자궁내막증 여성들의 체외수정 성공률을 라파마이신이 개선할 수 있을까요?

목차

• 배경/소개
• 연구 방법
• 주요 발견
• 임상적 함의
• 한계점
• 권고사항
• 자주 묻는 질문
• 출처 정보

배경/소개

자궁내막증은 생식 연령 여성의 약 15%에게 영향을 미치며, 보조생식술이 필요한 불임 사례의 절반을 차지합니다. 이 질환은 종종 체외수정 치료 중 낮은 임신율과 높은 유산 위험으로 이어집니다. 연구진은 자궁내막증 환자의 난자 질 저하가 골반 환경에서 해로운 활성산소 분자가 신체의 자연 방어력을 압도하는 불균형인 산화 스트레스와 관련이 있을 수 있다고 믿습니다.

산화 스트레스가 난소 세포를 손상시키면 세포 노화라는 상태가 유발될 수 있는데, 이는 세포가 분열을 멈추지만 대사적으로는 여전히 활성인 상태를 의미합니다. 최근 연구들은 이러한 세포 노화 과정이 자궁내막증 관련 불임에서 중요한 역할을 한다고 제안합니다. 라파마이신은 일반적으로 다른 질환에 사용되는 FDA 승인 약물로, 노화 과정과 관련된 mTOR라는 세포 경로를 억제합니다. 동물 연구에서는 라파마이신이 산화 스트레스와 세포 노화를 줄여 생식 결과를 개선할 수 있을 것으로 나타났습니다.

이 연구는 체외수정 전 단기 라파마이신 치료가 다음을 달성하는지 구체적으로 조사했습니다: 1) 난포액(발달 중인 난자를 둘러싸고 있는 액체) 내 산화 스트레스 지표를 감소시키며, 2) 세포 노화 지표를 감소시키고, 3) 이전에 실패한 체외수정 주기를 겪은 자궁내막증 환자의 체외수정 성공률을 개선합니다.

연구 방법

연구진은 2021년 2월부터 2022년 8월까지 중국 둥관 동화병원에서 자궁내막증 여성 168명의 후향적 분석을 수행했습니다. 모든 참가자는 두 번의 연속 체외수정 주기를 받았으며 엄격한 기준을 충족했습니다:

• 40세 미만
• 4cm 미만의 자궁내막 난종 진단
• 이전 체외수정 실패 경험 1회 (출생 없음)
• 정상적인 난소 예비력 (AMH >1.1 ng/ml, 동난포 6개 이상)
• 다른 자궁 이상 또는 건강 상태 없음

환자들은 두 그룹으로 나누어졌습니다:

• 치료 그룹 (여성 80명): 두 번째 IVF 주기 전에 매일 경구로 rapamycin 2mg을 3개월간 복용
• 비치료 그룹 (여성 88명): 주기 사이에 약물을 복용하지 않음

연구자들은 각 그룹의 두 번째 주기의 결과를 비교하고, 각 환자의 첫 번째와 두 번째 주기 결과를 비교했습니다. 그들은 난자 채취 시 수집된 난포액에서 주요 생체표지자를 측정했으며, 이는 60명의 환자(치료 그룹 28명, 비치료 그룹 32명)로부터 수집되었습니다:

1. 산화 스트레스 표지자: 손상도를 나타내는 8-OHdG 및 MDA
2. 항산화 표지자: 보호 효과를 나타내는 SOD 및 GSH-Px
3. 세포 노화 표지자: senescence를 나타내는 p16 및 p21 단백질

IVF 프로토콜은 모든 참가자에게 뇌하수체 하향 조절과 개인화된 호르몬 투여를 사용하여 표준화되었습니다. 임신 결과는 출산까지 추적되었으며, 성공 여부는 다음을 통해 측정되었습니다:

• 난소 반응 (채취된 난자 수, 자극 기간)
• 수정율
• 착상률 (이식된 배아당 태아 심박동 확인)
• 임상적 임신율 (초음파로 확인됨)
• 출생률

통계 분석은 SPSS 소프트웨어를 사용하여 t-검정과 카이제곱 검정을 수행했으며, p<0.05인 경우 결과를 유의미한 것으로 간주했습니다.

주요 발견 사항

이 연구는 여러 영역에서 유의미한 결과를 도출했습니다:

산화 스트레스 표지자

두 번째 IVF 주기에서의 난포액에서:

• 라파마이신 군은 비치료 군 대비 8-OHdG(손상 표지자)가 32% 낮았습니다(p<0.01)
• MDA(손상 표지자)가 29% 낮았습니다(비치료 군 대비, p<0.01)
• SOD(항산화제)가 41% 높았습니다(비치료 군 대비, p<0.001)
• GSH-Px(항산화제)가 37% 높았습니다(비치료 군 대비, p<0.001)

동일 환자의 주기 간 비교 시:

• 라파마이신 사용자는 주기 간 모든 산화 스트레스 표지자에서 유의미한 개선이 관찰되었습니다(p<0.01)
• 비치료 환자는 주기 간 유의미한 변화가 없었습니다

세포 노화 표지자

두 번째 IVF 주기의 난포액에서:

• 라파마이신 군은 비치료 군 대비 p16(노화 표지자)가 35% 낮았습니다(p<0.001)
• p21(노화 표지자)가 38% 낮았습니다(비치료 군 대비, p<0.001)

라파마이신 군 내에서는 이 표지자들이 첫 번째와 두 번째 주기 간에 유의미하게 감소했으며(p<0.001), 비치료 환자에서는 변화가 발생하지 않았습니다.

IVF 주기 결과

군 간 두 번째 주기 비교:

임신 결과

두 번째 IVF 주기에서:

• 출생률이 라파마이신 군에서 유의하게 높았습니다(p=0.003)
• 라파마이신 임신군에서는 초기 유산이 발생하지 않은 반면, 비치료군에서는 22.2%의 초기 유산이 발생했습니다
• 라파마이신 군에서 태어난 아기 36명(단태아 34명 + 쌍둥이 2쌍) 대 치료 받지 않은 군의 19명
• 어느 군의 아기에서도 구조적 기형은 관찰되지 않음

임상적 함의

체외수정(IVF)을 받는 자궁내막증 환자의 경우, 본 연구 결과는 다음과 같은 시사점을 제공합니다:

• 라파마이신 단기 치료는 난소 환경의 산화 스트레스와 세포 노화를 줄여 난자의 질을 개선할 수 있습니다
• 환자는 자극 약물 투여량(2461 IU 대 3119 IU)과 치료 주기 기간(10.3일 대 13일)을 더 적게 필요로 할 수 있습니다
• 임상적으로 의미 있는 임신율 증가가 가능합니다 - 임상적 임신율이 15.5% 절대적으로 증가한 것은 치료받은 환자 6~7명당 1명의 추가 임신을 의미할 수 있습니다
• 출생률의 현저한 개선은 이전 체외수정 실패 후 더 성공적인 결과를 얻을 가능성이 있음을 시사합니다

관찰된 생물학적 변화 - 산화 스트레스 표지자(8-OHdG, MDA)와 세포 노화 표지자(p16, p21) 감소 및 항산화 효소 활성(SOD, GSH-Px) 증가 - 은 라파마이신이 자궁내막증 환자의 난자 질을 개선할 수 있는 타당한 기전을 제공합니다.

한계점

기대되는 결과임에도 불구하고, 본 연구에는 중요한 제약 사항이 있었습니다:

• 무작위화되지 않음: 환자가 라파마이신 치료를 받을지 여부를 선택하여 선택 편향이 발생할 수 있습니다
• 다양성 부족: 모든 참가자는 한 병원의 중국인 여성이었습니다
• 난포액 분석: 35.7%(60/168)의 참가자에서만 가능했습니다
• 짧은 추적 관찰 기간: 라파마이신이 어린이에게 미치는 장기적 영향은 문서화되지 않았습니다
• 용량 변이 없음: 모든 치료 환자는 동일한 2mg 일일 용량을 투여받았습니다
• 특정 인구 집단: 40세 이상 여성, 난소 예비력이 낮은 환자, 기타 생식기 문제를 가진 여성은 제외되었습니다

가장 중요한 점은, 본 연구가 라파마이신과 개선된 결과 간에 연관성은 보여주지만 인과관계를 입증할 수는 없다는 것입니다. 3개월의 전치료 기간은 치료 받지 않은 환자군에서 통제되지 않은 자연 주기의 주기적 변동과 겹쳤습니다.

권장 사항

본 연구 결과를 바탕으로 체외수정을 고려하는 자궁내막증 환자는 다음과 같이 해야 합니다:

1. 난소 환경 검사 논의하기: 이전 IVF 실패 경험이 있다면 산화 스트레스 또는 세포 노화 표지자 검사와 관련하여 생식내분비학 전문의에게 문의하십시오.
2. rapamycin 연구 고려하기: 자궁내막증으로 인해 실패한 IVF 주기를 경험했다면, rapamycin 전처치를 조사하는 임상 시험에 대해 문의하십시오.
3. 개인 맞춤형 프로토콜 요청하기: 난소 자극 프로토콜을 산화 스트레스 수치에 따라 조정할 수 있는지 문의하십시오.
4. 새로운 증거 모니터링하기: 오프라벨 rapamycin 치료를 받기 전에 더 큰 무작위 시험의 업데이트를 따르십시오.
5. 생활습관 요인 다루기: 여기서 연구되지 않았지만, 식이요법, 금연 및 스트레스 관리를 통한 일반적인 산화 스트레스 감소가 유익할 수 있습니다.

연구자들은 전향적 무작위 연구에서 이러한 결과가 확인될 때까지 환자들이 임상 시험 외부에서 라파마이신 치료를 받지 않도록 특별히 권장합니다.

자주 묻는 질문

IVF용 rapamycin에 대한 이 연구의 한계점은 무엇입니까?

이 연구는 무작위화가 아니었으므로 환자들이 치료를 선택하여 선택 편향이 발생할 수 있습니다. 이 연구는 한 병원의 중국인 여성만 포함했으며, 참가자의 35.7%에 대해서만 난포액 분석을 수행했고, 자녀에 대한 장기 추적 관찰이 없었으며, 다양한 용량을 테스트하지 않았습니다.

다음 IVF 주기 전에 의사에게 rapamycin에 대해 문의해야 합니까?

연구자들은 이러한 소견이 더 큰 무작위 연구를 통해 확인될 때까지 환자들이 임상 시험 외부에서 rapamycin 치료를 추구하지 않도록 권장합니다. 이전 자궁내막증으로 인한 IVF 실패 경험이 있다면 난소 환경 검사와 rapamycin 전처치를 조사하는 임상 시험에 대해 문의할 수 있습니다.

이전 실패한 IVF 주기를 경험한 자궁내막증 여성은 언제 rapamycin 전처치에 대한 두 번째 의견을 구해야 합니까?

자궁내막증이 있고 이전 IVF 실패 경험이 있는 여성은 라파마이신 전처치가 적절할 수 있는지 논의하기 위해 제2의 의견을 구해야 합니다. 168명의 여성을 대상으로 한 연구에서, 두 번째 IVF 주기 전에 3개월 동안 매일 2mg의 라파마이신을 복용한 사람들은 미치료 환자군의 30.7% 대비 임상 임신률 46.2%와 더 높은 출생률을 보였습니다. 그러나 이 연구는 무작위화되지 않았으며 한 병원의 중국인 여성만 포함했습니다. 연구자들은 이러한 결과가 더 큰 무작위 연구를 통해 확인될 때까지 환자들이 임상 시험 외부에서 라파마이신을 구하지 않도록 권장합니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가 제2의 의견을 제공합니다.

출처 정보

Original Article Title: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Authors: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutions: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publication: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

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