폐 신경내분비 종양 이해하기: 환자를 위한 종합 가이드

목차

• 핵심 사항
• 폐 신경내분비 종양 소개
• 연구 방법
• 발생 빈도
• 폐 신경내분비 종양의 유형과 등급
• 전암병변
• 증상과 임상 특징
• 병기 분류
• 분자생물학적 특성
• 진단 접근법
• 치료 옵션
• 환자에게 주는 의미
• 연구의 한계
• 환자 권고사항
• 자주 묻는 질문
• 출처 정보

핵심 사항

• 폐 신경내분비 종양은 신경내분비 세포에서 기원한 희귀 암으로, 폐암의 1~2%를 차지합니다.
• 이들은 서서히 성장하는 전형적 카르시노이드부터 공격적인 소세포 폐암에 이르기까지 다양합니다.
• 발병률은 주로 카르시노이드 종양에 의해 주도되어 매년 최대 7%씩 증가했습니다.
• 진단에는 영상 검사, 생검 및 특정 표지자에 대한 면역조직화학 염색이 포함됩니다.
• 치료에는 수술, 소마토스타틴 유사체, 에베로리무스, PRRT, 화학요법 및 면역요법이 포함됩니다.

폐 신경내분비 종양 소개

폐 신경내분비 종양(LNETs)은 신경내분비 세포에서 발생하는 드문 암군입니다. 이 세포들은 신경 세포와 호르몬 생성 세포의 특성을 모두 지니며, 폐에서는 Kulchitsky 세포 또는 argentaffin 세포로 알려져 있습니다.

이 종양들은 1900년대 초 Siegfried Oberndorfer에 의해 처음 기술되었으며, 일반적인 암보다 성장 속도가 느린 경향이 있습니다. 폐는 위장관 다음으로 신경내분비 종양이 두 번째로 흔하게 발생하는 부위입니다. LNETs는 전체 신경내분비 종양의 약 25%, 전체 폐암의 약 1-2%를 차지하지만, 일부 전문가들은 폐암 사례의 최대 20%까지 이를 수 있다고 봅니다.

이 종양들을 특히 복잡하게 만드는 것은 그 다양성입니다. 매우 느리게 자라는 덜 공격적인 종양부터 빠르게 전이되는 매우 공격적인 암까지 다양한 스펙트럼을 보입니다. 이런 넓은 행동 범위는 적절한 치료 접근법을 결정하고 예후를 예측하는 데 정확한 진단과 분류가 필수적임을 의미합니다.

연구 방법

본 문서는 1981년부터 2020년 사이에 발표된 의학 문헌의 체계적 고찰을 바탕으로 작성되었습니다. 연구자들은 폐 신경내분비 종양과 관련된 특정 키워드를 사용해 의학 데이터베이스를 검색하는 것으로 시작했습니다.

처음에 103개의 잠재적 연구를 확인했으며, 영어로 작성되지 않았거나 전문을 이용할 수 없는 논문을 제외하는 엄격한 기준을 적용한 후, 최종적으로 78개의 고품질 연구를 심층 분석했습니다.

연구팀에는 흉부외과, 내과, 심장혈관외과, 마취통증의학과, 산부인과 등 다양한 분야의 전문가들이 포함되어, 이 복잡한 종양들에 대한 포괄적인 이해를 제공하기 위해 다양한 전문성을 모았습니다.

발생 빈도

폐 신경내분비 종양은 드문 암으로 간주됩니다. 발생률은 특정 종양 유형에 따라 다릅니다:

• 폐 류양종(carcinoid)은 미국과 유럽 연합 모두에서 인구 10만 명당 0.2-2건의 발생률을 보입니다
• 연구에 따르면 LNETs의 발생률이 연간 최대 6%까지 증가하는 추세를 보입니다
• 2004-2014년 사이의 한 미국 연구에서는 LNET 사례가 연간 7% 증가하는 것을 발견했습니다
• 다른 미국 연구에서는 발생률이 1990년 10만 명당 1.09건에서 2004년 10만 명당 5.25건으로 증가한 것으로 나타났습니다

이러한 증가는 주로 더 공격적인 유형보다는 류양종 사례의 증가에 기인하는 것으로 보입니다. 전체 폐 종양의 75-80%가 신경내분비 종양으로 구성되며, 세부적으로는 다음과 같습니다:

• 1-2%가 류양종(carcinoid tumor)
• 3%가 대세포 신경내분비 암종(LCNEC)
• 15-20%가 소세포 폐암(SCLC)

폐 류양종은 일반적으로 40-60대 사이에 나타나며, 중위 연령은 45세입니다. 흥미롭게도, 이는 어린이와 청소년에서 가장 흔한 원발성 폐 종양입니다. 다른 폐암과 달리, 흡연은 류양종의 중요한 위험 요인이 아니지만, SCLC와 LCNEC와는 강한 연관성이 있습니다.

전형적 류양종은 비전형적 류양종보다 약 10배 더 흔하지만, 비전형적 류양종은 50%의 사례에서 전이됩니다. LNETs 환자의 약 28%는 진단 시 동시성 전이(원발 종양과 동시에 발견된 암 전이)를 가지고 있습니다.

폐 신경내분비 종양의 유형과 등급

세계보건기구(WHO)는 특정 현미경적 특징을 기반으로 폐 신경내분비 종양을 네 가지 주요 범주로 분류하는 체계를 수립했습니다:

전형적 류양종(TC): 현미경 하에서 류양종 형태를 보이며, 2 mm² 영역(10개의 고배율 현미경 시야에 해당)당 2개 미만의 세포 분열(유사분열)을 보이고, 괴사(죽은 조직)가 없으며, 크기가 0.5 cm 이상인 종양입니다.

비전형적 류양종(AC): 류양종 형태를 보이지만 2 mm²당 2-10개의 유사분열을 보이거나 괴사(일반적으로 점상 패턴)가 존재합니다.

대세포 신경내분비 암종(LCNEC): 신경내분비 패턴(기관양 집단, 책상 모양 배열, 소주 모양 배열)을 보이며 2 mm²당 11개 이상의 높은 유사분열율(중앙값 70)을 보이고, 종종 큰 괴사 영역을 동반합니다. 세포는 크며 핵-세포질 비율이 낮습니다.

소세포 폐암(SCLC): 빈약한 세포질, 미세한 과립성 염색질, 인주 없음, 매우 높은 유사분열율(2 mm²당 중앙값 80)을 보이며 빈번히 큰 괴사 영역을 동반하는 작은 세포로 구성됩니다.

2018년 WHO와 국제암연구소의 전문가들은 다음과 같은 등급 체계를 수립했습니다:

• G1: 고분화 신경내분비 암종(전형적 류양종)
• G2: 중등도 분화 신경내분비 암종(비전형적 류양종)
• G3: 저분화 신경내분비 암종(LCNEC와 SCLC 포함)

일부 연구자들은 분자적 특성에 기반하여 고등급 신경내분비 종양을 세 가지 유형으로 추가 분류할 것을 제안했습니다: 공격성 원발성 고등급 NETs(SCLC의 70-75%), 이차성 고등급 NETs(LNETs의 20-25%), 그리고 비진행성 NETs(LNETs의 5%, 여성과 젊은 환자의 일부 류양종 포함).

전암병변

연구에 따르면 일부 LNETs는 전구병변이라고 불리는 기존 상태에서 발생할 수 있습니다. 가장 잘 알려진 것은 폐 신경내분비 세포 증식증으로, 기관지확장증, 폐쇄성 세기관지염, 간질성 폐질환과 같은 만성 폐질환 환자에서 흔히 발견됩니다.

류양종 사례의 약 25%에서 의사들은 종양 주위 폐 조직에서 신경내분비 증식증을 발견합니다. 이러한 세포 증식이 0.5 cm 미만의 결절을 형성할 때는 "종양소(tumorlet)"라고 부릅니다. 이들은 현미경 하에서 유사분열이나 괴사를 보이지 않으며 낮은 Ki67 지수(세포 증식 표지자)를 보입니다.

확산성 특발성 신경내분비 세포 증식증(DIPNECH)이라고 불리는 또 다른 상태는 섬유화와 신경내분비 세포의 작은 결절성 집합을 동반합니다. 이 상태는 여성과 폐쇄성 세기관지염 환자에서 더 흔하게 나타납니다. 전형적 및 비전형적 류양종 사례의 약 5%는 유전성 증후군인 다발성 내분비 신생물 1형(MEN-1)과 관련이 있습니다.

일부 종양은 "다방향 분화"를 보여, 점액 생성 세포나 편평 세포와 같은 다양한 유형의 세포가 신경내분비 성분과 함께 포함되어 있어, 때때로 발생하는 혼합형 LNETs를 설명합니다.

증상과 임상 특징

LNETs 환자가 경험하는 증상은 종양의 위치, 유형, 크기, 공격성에 따라 달라집니다. 류양종의 가장 흔한 임상적 증상은 다음과 같습니다:

• 기침
• 호흡곤란
• 재발성 호흡기 감염
• 혈담(hemoptysis)

말초 LNETs(폐의 더 바깥쪽에 위치한 종양)는 일반적으로 무증상이며 다른 이유로 영상 검사를 시행할 때 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 호르몬 활동에 따라 이러한 종양들은 두 범주로 나뉩니다:

기능성(분비성) 종양: 호르몬이나 호르몬 전구체를 생산합니다. LNETs의 90% 이상은 비기능성이지만, 호르몬을 분비할 때는 특정 증후군을 유발할 수 있습니다:

• 부신피질자극호르몬(ACTH) 분비로 인한 쿠싱증후군
• 항이뇨호르몬(ADH) 분비로 인한 부적절 항이뇨호르몬증후군(SIADH)
• 세로토닌 분비로 인한 류양종증후군

비기능성 종양: 중요한 호르몬을 생산하지 않습니다.

일부 파라네오플라스틱 증후군(암에 의해 발생하지만 직접적인 종양 침습에 의하지 않는 상태)은 LNETs와 관련이 있으며, Lambert-Eaton 중증근무력증후군과 변연계 뇌염을 동반한 소뇌증후군이 포함됩니다.

병기 분류

폐 신경내분비 종양의 병기 분류는 UICC/AJCC(국제암통제연합/미국암연합위원회)의 7판에서 권고하는 다른 폐암에 사용되는 동일한 TNM 체계를 따릅니다. 이 체계는 전형적 류양종, 비전형적 류양종, LCNEC, SCLC를 포함한 모든 유형의 LNETs에 적용됩니다.

TNM 체계는 세 가지 측면을 평가합니다:

• T(종양): 주 종양의 크기와 범위
• N(림프절): 암이 근처 림프절로 전이되었는지 여부
• M(전이): 암이 먼 장기로 전이되었는지 여부

이 병기 분류는 치료 옵션을 결정하고 예후를 예측하는 데 도움이 되므로 매우 중요합니다. 모든 유형의 LNETs는 림프절과 다른 장기로 전이될 수 있지만, 가능성은 종양 유형에 따라 크게 다릅니다.

분자생물학적 특성

LNETs의 분자적 특징을 이해하는 것은 진단과 치료에 점점 더 중요해지고 있습니다. 면역학적 표지자들은 의사들이 종양 유형을 구별하는 데 도움을 줍니다:

가장 흔히 사용되는 표지자로는 크로모그라닌 A, 시냅토피신, CD56, 뉴런특이적 에놀라제(NSE)가 있습니다. Ki-67 항원은 고분화와 저분화 NETs를 구별하는 데 특히 유용합니다. 연구자들은 Ki-67 수준을 유사분열 지수와 괴사 존재 여부와 함께 고려할 때 더 정확한 진단이 가능하다는 것을 발견했습니다.

일부 연구에서는 Ki-67이 20% 이상이지만 유사분열 지수가 mm²당 10 미만인 "고증식 류양종" 범주를 확인했습니다. 위치 특이적 표지자로는 폐 종양용 TTF1, 장 종양용 CDX2, 췌장 및 직장 종양용 ISL과 PAX8이 있습니다.

유전학적 연구는 중요한 패턴을 밝혀냈습니다:

• SCLC는 90% 이상의 사례에서 TTF1 양성을 보입니다
• TP53과 RB1 유전자 돌연변이는 LCNEC 아형을 구별하는 데 도움을 줍니다
• RB1 소실은 고등급 NETs의 80-100%에서 발생합니다
• LCNEC의 두 가지 분자 아형이 확인되었습니다: TP53과 STK11/KEAP1 돌연변이를 가진 I형(사례의 37%), 그리고 TP53과 RB1 비활성화를 가진 II형(사례의 42%)

암 세포가 면역 시스템을 회피하는 데 도움을 주는 단백질인 PD-L1은 LCNEC 사례의 10.4%, SCLC 사례의 5.8%에서 존재하지만, 기관지 류양종에서는 존재하지 않습니다. 이는 면역요법 치료에 중요한 의미를 가집니다.

현재 연구 중인 다른 유망한 표지자로는 비전형성 류양종을 위한 CXCL-12 사이토카인, 고등급 종양을 위한 스타스민-1, 류양종과 대세포 신경내분비암종(LCNEC)을 구분하기 위한 네스틴, 그리고 LCNEC와 소세포폐암(SCLC)에서의 DLL3 유전자 발현이 포함됩니다.

혈액 검사에서 세로토닌 분해 산물인 5-HIAA(5-하이드록시인돌아세트산) 수치가 낮고 크로모그라닌 A 수치가 높으면 예후가 더 나쁠 수 있음을 나타냅니다. 호중구-림프구 비율(NLR) 및 젖산 탈수소효소(LDH)와 같은 염증 표지자도 예후 정보를 제공할 수 있습니다.

진단 접근법

폐 신경내분비 종양(LNET)의 진단에는 다각적인 접근이 필요합니다. 사례의 40% 이상이 일반 흉부 X선 검사 중 우연히 발견됩니다. 표준 영상 기법은 조영증강 흉부 컴퓨터단층촬영(CT)입니다.

분화도가 좋은 NET의 더 나은 검출을 위해, 체내성장호르몬 억제호르몬 수용체를 표적으로 하는 99mTc-텍트로티드 추적자를 사용한 단일광자방출 CT가 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다. 저등급 NET의 경우, 68Ga-DOTANOC 양전자방출단층촬영(PET-CT)이 더 우수한 민감도를 보입니다.

18-플루오로데옥시글루코스 PET-CT는 저등급 및 중등도 NET 검출에 가장 유용하며, 민감도는 다른 PET 기법과 동등합니다. 체내성장호르몬 억제호르몬 수용체 PET은 전이성 질환 식별에 특히 가치가 있습니다.

기관지내시경은 모든 형태의 NET, 특히 기관지 관련 종양의 진단에 매우 유용합니다. 이는 안전한 시술이며, 확진을 위한 조직 샘플을 얻는 가장 일반적으로 사용되는 방법으로 남아 있습니다.

진단 과정은 일반적으로 다음을 포함합니다:

1. 종양 위치 파악을 위한 영상 검사
2. 조직 샘플 획득을 위한 생검
3. 병리학자에 의한 현미경 검사
4. 특정 표지자 식별을 위한 면역조직화학 염색
5. 치료 결정을 안내하기 위한 유전자 검사(경우에 따라)

치료 옵션

국소적 LNET의 치료 주요 목표는 가능한 경우 완전한 외과적 절제입니다. 구체적인 수술 접근법은 종양 크기, 위치, 유형 등의 요소에 따라 달라집니다.

수술로 완전히 제거할 수 없는 진행성 LNET의 경우, 치료 옵션은 다음과 같습니다:

• 호르몬 관련 증상 조절을 위한 체내성장호르몬 억제호르몬 유사체
• 진행성 종양을 위한 에베로리무스
• 체내성장호르몬 억제호르몬 수용체를 발현하는 종양을 위한 펩타이드 수용체 방사성핵종 치료(PRRT)
• 소세포폐암에 사용되는 것과 유사한 화학요법 요법
• PD-L1을 발현하는 종양을 위한 면역요법

치료 계획 수립에는 흉부외과의, 종양내과의, 방사선종양학의, 호흡기내과의, 그리고 병리학자를 포함한 다학제 팀이 필요하며, 종양 특성과 환자의 전반적인 건강 상태를 바탕으로 개별화된 치료 전략을 수립합니다.

환자에게 주는 의미

이 포괄적인 리뷰는 폐 신경내분비 종양으로 진단받은 환자들에게 몇 가지 중요한 점을 강조합니다:

첫째, LNET은 매우 다양한 행동과 결과를 보이는 다양한 종양군을 대표한다는 점을 이해하는 것이 중요합니다. 구체적인 종양 유형과 등급에 대한 정확한 진단을 받는 것이 가장 적절한 치료 접근법을 결정하는 데 필수적입니다.

둘째, 이러한 종양의 발생률 증가는 더 많은 연구 관심이 그들을 이해하고 더 나은 치료법을 개발하는 데 쏠리고 있음을 의미합니다. 이러한 종양의 분자적 특성 분석은 결과를 개선하고 부작용을 줄일 수 있는 표적 치료법으로 이어지고 있습니다.

셋째, 이러한 종양의 복잡한 성격은 신경내분비 종양 치료 경험이 있는 센터에서의 치료를 필요로 합니다. 여러 전문의를 포함하는 다학제 접근법은 질병의 모든 측면이 포괄적으로 다루어지도록 보장합니다.

마지막으로, 환자들은 연구가 이러한 종양에 대한 새로운 통찰력을 밝혀냄에 따라 치료 전략이 지속적으로 진화하고 있다는 점을 알아야 합니다. 적절할 때 임상 시험에 참여하는 것은 최첨단 치료에 접근하는 동시에 의학 지식에 기여할 수 있습니다.

연구의 한계

이 리뷰가 가치 있는 통찰력을 제공하지만, 그 한계를 인식하는 것이 중요합니다. 원본 연구가 아닌 문헌 리뷰로서, 이는 출판 편향—부정적인 결과를 낸 연구보다 긍정적인 결과를 낸 연구가 더 자주 출판되는 경향—의 영향을 받습니다.

포함된 연구들은 40년에 걸쳐 있으며, 이 기간 동안 진단 기준, 분류 체계, 그리고 치료 접근법이 상당히 발전했습니다. 이 이질성은 오래된 연구와 새로운 연구 간의 직접적인 비교를 어렵게 만듭니다.

또한, 이러한 종양의 희귀성은 대부분의 연구가 상대적으로 소수의 환자를 포함했음을 의미하며, 이는 발견의 통계적 검정력을 제한할 수 있습니다. 많은 연구들이 전향적(시간에 따라 환자를 추적)이기보다는 후향적(기존 데이터를 되돌아보는)이어서 잠재적인 편향을 초래합니다.

마지막으로, 분자 검사와 표적 치료의 급속한 발전은, 특히 치료 접근법과 관련된 정보 일부가 새로운 연구가 나타남에 따라 상대적으로 빠르게 쓸모없어질 수 있음을 의미합니다.

환자 권고사항

이 포괄적인 리뷰를 바탕으로, 환자들을 위한 중요한 권고사항은 다음과 같습니다:

1. 전문적인 치료를 받으십시오: LNET의 복잡성과 희귀성을 고려할 때, 신경내분비 종양에 전문성이 있는 센터에서의 치료를 강력히 권장합니다.
2. 포괄적인 검사를 확보하십시오: 진단 과정에 적절한 면역조직화학 염색과 잠재적으로 분자 검사를 포함하여 종양을 정확하게 분류하도록 하십시오.
3. 모든 치료 옵션을 논의하십시오: 특정 종양 유형과 병기를 바탕으로, 수술 옵션, 내과적 치료, 그리고 표적 치료 및 면역요법과 같은 새로운 치료법에 대해 논의하십시오.
4. 유전 상담을 고려하십시오: 류양종 사례의 약 5%가 MEN-1 증후군과 관련되어 있으므로, 특히 내분비 장애 가족력이 있다면 유전 상담이 적절할 수 있습니다.
5. 임상 시험에 대해 문의하십시오: 유망한 새로운 치료법에 접근할 수 있는 가능한 임상 시험에 대해 문의하십시오.
6. 지원을 찾으십시오: 신경내분비 종양에 초점을 맞춘 환자 지원 조직과 연결하여 추가 자원과 지역사회 지원을 받으십시오.
7. 추적 관리를 유지하십시오: 이러한 종양은 초기 치료 성공 후에도 일부는 수년 후에 재발할 수 있으므로 장기적인 모니터링이 필요합니다.

자주 묻는 질문

폐 신경내분비 종양의 증상은 무엇인가요?

증상은 종양의 위치, 유형, 크기 및 공격성에 따라 다릅니다. 일반적인 증상으로는 기침, 호흡 곤란, 재발성 호흡기 감염, 혈담이 있습니다. 말초 부위의 종양은 종종 무증상이며 우연히 발견됩니다. 호르몬을 분비하는 기능성 종양은 쿠싱 증후군, SIADH(항이뇨호르몬 과다분비 증후군), 카르시노이드 증후군을 유발할 수 있습니다.

폐 신경내분비 종양은 어떻게 진단되나요?

진단은 다각적인 접근 방식을 포함합니다. 사례의 40% 이상이 흉부 X-ray에서 우연히 발견됩니다. 조영제를 사용한 흉부 CT가 영상 검사에서 금표준입니다. 기관지경검사는 조직 샘플을 얻는 데 일반적으로 사용됩니다. 병리 전문의는 현미경으로 조직을 검사하고 크로모그라닌 A 및 시냅토피신과 같은 표지자를 위한 면역조직화학 염색을 사용합니다.

폐 신경내분비 종양에 사용할 수 있는 치료 옵션은 무엇인가요?

국소화된 종양의 경우 완전한 수술적 절제가 주요 목표입니다. 진행된 종양의 경우 호르몬 증상 완화를 위한 소마토스타틴 유사체, 진행성 종양을 위한 에베로리무스, 소마토스타틴 수용체를 가진 종양을 위한 펩타이드 수용체 방사핵종 치료, 화학요법, PD-L1 발현 종양을 위한 면역요법이 옵션으로 있습니다. 치료 계획은 다학제 팀의 협력을 통해 수립됩니다.

왜 폐 신경내분비 종양은 때로 치료 후 재발하나요?

이 기사는 이러한 종양의 행동 양식에 엄청난 변이가 있음을 설명합니다. 비정형 카르시노이드는 사례의 50%에서 전이하며, LCNEC 및 SCLC와 같은 고등급 종양은 공격적입니다. 치료 후에도 높은 세포분열률이나 TP53 돌연변성 및 RB1 소실과 같은 분자적 특성으로 인해 일부 종양은 재발할 수 있습니다.

폐 신경내분비 종양이 있는 환자는 언제 두 번째 의견을 구해야 하나요?

두 번째 의견은 특히 유용한데, 이는 폐 신경내분비 종양의 행동 양식이 느리게 자라는 전형적 카르시노이드부터 공격적인 소세포 폐암까지 광범위하게 다르기 때문입니다. 올바른 치료를 선택하려면 정확한 분류가 필수적입니다. 진단이 영상 검사, 생검, 면역조직화학 염색에 의존하므로 두 번째 의견을 통해 종양 유형과 등급을 확인할 수 있습니다. 수술이 권장되는 경우 두 번째 의견은 그 필요성을 확인하고 소마토스타틴 유사체, 에베로리무스, PRRT(펩타이드 수용체 방사핵종 치료), 화학요법 또는 면역요법과 같은 대안을 모색하는 데 도움이 됩니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가의 두 번째 의견을 제공합니다.

출처 정보

원문 제목: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

저자: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

게재지: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

접수: 2021년 6월 25일; 게재승인: 2021년 7월 27일

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

이 환자 친화적인 글은 동료 검토를 거친 연구를 바탕으로 하며, 폐 신경내분비 종양에 관한 복잡한 의학 정보를 환자가 이해하도록 돕기 위해 개발되었습니다. 특정 상황에 맞는 조언을 위해서는 항상 의료 팀과 상담하십시오.