이 포괄적인 리뷰는 우리 면역 체계가 감염과 싸우면서도 자가 공격을 피하는 균형, 즉 면역 관용을 유지하는 방법을 설명합니다. 이러한 균형에 대한 최근의 획기적 이해는 자가면역 질환, 알레르기, 장기 이식 분야에서 단기 치료로 장기적 이점을 제공할 수 있는 새로운 치료법으로 이어졌습니다. 본고는 체크포인트 억제제가 어떻게 암을 치료하면서도 자가면역 부작용을 유발할 수 있는지 상세히 다루며, 면역 건강에 필요한 미묘한 균형을 강조합니다.
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면역 관용 이해: 자가면역 질환과 장기 이식의 새로운 희망
목차
- 서론: 면역 균형의 도전
- 신체가 면역 관용을 유지하는 방식
- 흉선: 신체의 면역 훈련 센터
- 말초 관용: 백업 보안 시스템
- 조절 T 세포: 신체의 평화 유지 세포
- 새로운 관용 유도 치료법
- 임상 적용 및 의의
- 연구의 한계와 과제
- 환자 권고사항
- 출처 정보
서론: 면역 균형의 도전
수십 년간 과학자들은 우리 면역 체계가 외부 침입체와 자가 조직을 어떻게 구별하는지 이해하려 노력해 왔습니다. 이 과정을 면역 관용이라고 합니다. 이 체계가 실패하면 식품 알레르기, 자가면역 질환(신체가 자신을 공격하는 상태), 장기 이식 거부 반응과 같은 심각한 상태가 발생할 수 있습니다.
관용에 대한 초기 실험은 1950년대에 시작되었지만, 면역 체계 작용 방식에 대한 이해가 진전되었음에도 효과적인 치료법 개발은 여전히 어려운 과제로 남아 있었습니다. 그러나 최근의 획기적인 발전으로 장기 이식, 알레르기 질환, 자가면역 질환에 대한 새로운 치료법이 성공적으로 개발되었습니다.
새로운 펩타이드 약물, 특정 면역 세포를 표적으로 하는 항체, 세포 치료법은 이제 단기 치료로 장기적 이점을 제공할 가능성을 열어주었으며, 지속적인 약물 복용 필요성을 없앨 수도 있습니다. 이는 중대한 부작용과 함께 평생 면역 억제가 필요한 기존 접근법에서 큰 전환을 의미합니다.
신체가 면역 관용을 유지하는 방식
면역 체계는 관용을 유지하기 위해 여러 정교한 기전을 사용합니다. 면역 관용에서 "무반응성"이란 잠재적으로 유해한 면역 세포가 조절 세포, 세포 발달 변화, 또는 면역 장벽을 통해 비활성화, 제거, 또는 보호 세포로 전환되는 여러 보호 상태를 의미합니다.
관용 유도 약물 개발을 위한 현재 접근법은 평생 면역 억제 없이 알레르기 및 자가면역 질환을 치료하고 예방하면서 장기 및 조직 이식을 가능하게 하는 것을 목표로 합니다. 최근 가장 성공적인 일부 치료법은 실제로 관용성 신호 뒤에 숨어 있는 암을 치료하기 위해 관용을 깨뜨리지만, 이러한 치료법은 때때로 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다.
종양 치료를 위한 관용 파괴와 전반적인 면역 항상성 유지 사이의 미묘한 균형은 면역 조절의 복잡성을 강조합니다. 이 논문은 새로운 치료법의 유망한 표적으로서 T 세포와 그들이 면역 반응을 유발 및 억제하는 이중 역할에 특별히 초점을 맞춥니다.
흉선: 신체의 면역 훈련 센터
흉선은 면역 반응을 조정하는 중요한 백혈구인 T 세포의 탄생지이자 훈련장 역할을 합니다. 1960년대 초, 연구자들은 우리 적응 면역 체계의 기초를 형성하는 두 가지 뚜렷한 면역 세포인 T 세포와 B 세포를 확인했습니다.
T 세포는 몇 가지 중요한 기능을 수행합니다: B 세포가 항체를 생산하도록 돕고, 감염되었거나 이질적인 조직을 직접 죽이며, 면역 반응을 조절합니다. 각 T 세포는 특정 표적을 인식할 수 있는 고유한 수용체를 가지고 있습니다. 이 다양성은 면역 체계가 무수한 잠재적 위협에 대응할 수 있게 합니다.
T 세포 발달 과정은 흉선에서 두 가지 중요한 선택 단계를 포함합니다. 첫째, 양성 선택은 T 세포가 신체 자신의 MHC 분자(면역 세포에 단백질 조각을 제시하는 주요 조직적합성 복합체 분자)에 의해 제시된 외부 입자를 인식할 수 있도록 보장합니다.
둘째, 음성 선택은 자신의 조직에 대해 지나치게 강하게 반응하는 T 세포를 제거합니다. 수질 흉선 상피 세포(medullary thymic epithelial cells, mTECs)라고 불리는 특수화된 세포는 AIRE(자가면역 조절인자)라는 단백질을 발현하여 발달 중인 T 세포에 수천 개의 조직 특이적 단백질을 제시할 수 있게 하여, 자기 반응성 세포를 효과적으로 걸러냅니다.
이 과정의 중요성은 AIRE 유전자 돌연변이가 있는 사람들에게 발생하는 심각한 다기관 자가면역 질환인 제1형 자가면역 다선증(autoimmune polyglandular syndrome type 1, APS1)에서 입증됩니다. 이는 흉선 교육이 자가면역 질환 예방에 얼마나 중심적인지 보여줍니다.
말초 관용: 백업 보안 시스템
흉선의 효율성에도 불구하고, 일부 자기 반응성 T 세포는 말초로 탈출하여 추가적인 안전 기전이 필요합니다. 말초 관용은 흉선 외부에서 면역 반응을 제어하는 여러 세포 유형과 과정을 포함합니다.
T 세포 활성화에는 두 가지 신호가 필요합니다: 첫째는 T 세포 수용체가 표적을 인식함으로써, 둘째는 항원 제시 세포의 CD80/CD86와 상호작용하는 CD28과 같은 공동자극 분자를 통해서입니다. 이러한 공동자극 경로를 차단하면 자가면역 질환 및 이식 동물 모델에서 입증된 바와 같이 항원 특이적 관용을 유도할 수 있습니다.
면역 활성화를 종료하는 검문소(checkpoint) 경로도 동등하게 중요합니다. CTLA-4 및 PD-1(프로그램된 사멸 1)과 같은 분자는 면역 체계에 제동을 걸어줍니다. 이러한 검문소가 억제되면(암 면역 치료에서처럼) 자가면역이 악화될 수 있어, 이들이 관용 유지에 역할을 한다는 것을 보여줍니다.
검문소 억제제는 흑색종 및 비소세포폐암과 같은 상태에 대한 암 치료를 혁신했지만, 자가면역 부작용을 일으킬 수도 있어 효과적인 면역과 해로운 자가면역 사이의 미묘한 균형을 강조합니다.
조절 T 세포: 신체의 평화 유지 세포
조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs)라고 불리는 특수화된 세포는 면역 균형 유지에 근본적인 역할을 합니다. 이러한 세포는 FOXP3(forkhead box P3)라는 주 조절 단백질을 발현하는 자기 반응성 T 세포에서 발달하며, 이 단백질은 그들이 공격하기보다 억제하도록 프로그램합니다.
Tregs에는 두 가지 주요 유형이 있습니다: 음성 선택 동안 흉선에서 발달하는 흉선 유래 Tregs(thymus-derived Tregs, tTregs)와 억제 인자에 노출된 일반 T 세포에서 조직 내에서 발달하는 말초 유래 Tregs(peripherally derived Tregs, pTregs)입니다. 이러한 세포 유형의 조합과 다른 조절 세포들은 자가면역 반응에 대한 광범위한 보호를 제공합니다.
FOXP3 기능의 방해는 유전적 돌연변이(IPEX 증후군에서처럼) 또는 약리학적 간섭을 통해 발생하며, 조혈모세포 이식 없이는 유아기에 종종 치명적인 심각한 자가면역 질환으로 이어집니다. 이는 Tregs가 면역 항상성 유지에 얼마나 중요한지 보여줍니다.
Tregs는 여러 억제 기전을 사용합니다: 공동자극을 차단하는 높은 수준의 CTLA-4를 발현하고, 인터루킨-10 및 TGF-β(변형 성장 인자 베타)와 같은 항염증 사이토카인을 생산하며, ATP를 아데노신으로 전환하여 면역 반응을 억제할 수 있습니다. 그들은 또한 장 내 미생물군집에 영향을 미치며, 단순 지방산과 같은 미생물 생성물이 그들의 기능을 향상시킬 수 있습니다.
새로운 관용 유도 치료법
역사적으로, 자가면역 질환과 이식 거부 반응은 중대한 부작용을 동반하는 광범위한 면역억제제로 치료되었습니다. 새로운 접근법은 지속적인 치료 없이 더 표적화된 관용 유도를 목표로 합니다.
조혈모세포 이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은 자기 반응성 세포를 제거하고 회복 기간 동안 새로운 면역 세포가 관용을 발달시키도록 함으로써 면역 체계를 "재시동"할 수 있습니다. 자가 HSCT는 다발성 경화증의 진행을 멈추는 데 유망성을 보였으며, 자가 및 기증자 유래 HSCT를 결합하면 면역 기능을 유지하면서 기증자 조직에 대한 지속적인 관용을 생성할 수 있습니다.
알렘투주맙(anti-CD52), 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오비누투주맙(B 세포를 표적으로 함)과 같은 항체를 사용한 면역 세포 제거 접근법은 일부 자가면역 질환에서 질병 진행을 성공적으로 늦췄습니다. 이러한 치료법은 부분적으로 T 세포에 자기 항원을 효율적으로 제시하는 자기 반응성 B 세포를 제거함으로써 작용합니다.
추가 접근법으로는 단클론항체 및 검문소 수용체의 가용성 형태를 사용한 공동자극 차단, 자가면역 질환을 위한 검문소 작용제, 그리고 확장 또는 치료적 투여를 통한 조절 T 세포 조작이 포함됩니다.
임상 적용 및 의의
면역 관용 기전에 대한 새로운 이해는 자가면역 질환, 알레르기 환자 및 장기 이식이 필요한 환자들에게 중대한 의의를 가집니다. 관련 위험을 동반한 평생 면역 억제 대신, 단기 관용 유도 치료가 장기적 이점을 제공할 수 있습니다.
암 환자의 경우, 검문소 억제제는 치료 결과를 변화시켰지만 신중한 관리가 필요한 자가면역 부작용을 동반합니다. 종양을 공격하기 위해 관용을 깨뜨리는 것과 전반적인 면역 항상성을 유지하는 것 사이의 균형을 이해하는 것은 이러한 치료법을 최적화하는 데 중요합니다.
면역 체계와 장 내 미생물군집 사이의 연결은 새로운 치료 가능성을 엽니다. 단순 지방산과 같은 미생물 생성물은 조절 T 세포 기능을 향상시킬 수 있어, 식이 중재가 면역 장애에 대한 의학적 치료를 보완할 수 있음을 시사합니다.
관용 기전의 연령 관련 변화는 치료 접근법이 어린이와 성인 사이에 다를 필요가 있음을 시사하며, 흉선이 성인기에 퇴화함에 따라 말초 관용 경로가 더 중요해집니다.
연구의 한계와 과제
상당한 진전이 있었지만, 관용 연구를 임상 실천으로 전환하는 데는 여러 과제가 남아 있습니다. 동물 모델에서 성공적인 많은 접근법이 아직 인간 시험에서 유사한 효능을 입증하지 못했습니다.
면역 반응과 유전적 배경의 개인별 변이는 관용 유도 전략이 개인화되어야 할 수 있음을 의미합니다. 여러 중복 경로를 포함하는 면역 조절의 복잡성은 단일 구성 요소를 표적으로 하는 것을 어렵게 만듭니다.
새로운 관용 유도 접근법에 대한 장기 안전성 데이터는 여전히 제한적이며, 특히 장기간의 면역 조절로 인한 암 위험에 관해서는 더욱 그렇습니다. 효과적인 면역과 관용 사이의 미묘한 균형은 과도한 면역 억제 또는 자가면역을 피하기 위해 중재가 신중하게 조정되어야 함을 의미합니다.
또한, 현재 대부분의 접근법은 여전히 일종의 초기 면역 억제 또는 컨디셔닝이 필요하며, 이는 자체적인 위험과 부작용을 수반합니다. 덜 침습적인 관용 유도 방법 개발은 중요한 목표로 남아 있습니다.
환자 권고사항
자가면역 질환, 알레르기, 또는 장기 이식을 다루는 환자들에게, 면역 관용 이해의 이러한 진전은 더 적은 부작용으로 더 표적화되고 효과적인 치료법에 대한 희망을 제공합니다. 환자들이 알아야 할 사항은 다음과 같습니다:
- 새로운 치료 옵션 논의: 의료진과 상담하여 기존의 광범위 면역억제제 대신 최신 관용 유도 치료법의 적합 여부를 검토하십시오.
- 면역 활성화와 억제의 균형 이해: 암에 대한 면역을 강화하는 치료는 자가면역 질환 위험을 높일 수 있으며, 자가면역을 억제하는 치료는 암 감시 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.
- 장-면역 연결고리 고려: 최근 연구에 따르면 식이요법과 마이크로바이옴 건강이 면역 관용에 영향을 미칠 수 있으므로 영양 접근법을 치료팀과 상담하십시오.
- 임상시험 참여: 많은 새로운 관용 유도 치료법이 여전히 개발 중이며 진전을 위해 환자 자원자가 필요하므로 적절한 경우 임상시험에 참여하십시오.
- 부작용 주의 깊게 모니터링: 모든 면역 조절 치료에서 부작용을 세심히 관찰하고 새로운 증상이 나타나면 즉시 의료진에게 보고하십시오.
이러한 발전은 희망적이지만, 환자는 질병 중증도, 치료 이력, 전반적인 건강 상태 등을 고려하여 자신의 특정 진단에 가장 적합한 접근법을 결정하기 위해 의료팀과 긴밀히 협력해야 합니다.
출처 정보
원문 제목: Tolerance in the Age of Immunotherapy
저자: Jeffrey A. Bluestone, Ph.D., and Mark Anderson, M.D., Ph.D.
게재처: The New England Journal of Medicine, 2020년 9월 17일
DOI: 10.1056/NEJMra1911109
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