다발성 경화증 줄기세포 이식: 환자를 위한 종합 가이드

목차

• 서론: 다발성 경화증 이해와 치료의 발전
• 자가조혈모세포이식이란?
• 연구 개요
• 임상시험 결과: 골수억제 치료법
• 림프구억제 치료법 결과
• 혼합 치료법 연구
• 관찰 및 후향적 연구 결과
• 주요 발견과 성공 요인
• 이식 후 자가면역질환 위험
• 환자에게 주는 시사점
• 연구의 한계점
• 환자를 위한 권고사항
• 출처 정보

서론: 다발성 경화증 이해와 치료의 발전

다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS)은 유전적 소인과 환경 요인이 결합되어 발생하는 복잡한 신경학적 질환입니다. 이로 인해 면역체계에 기능 장애가 생기며, 신체의 면역 세포가 중추 신경계(뇌와 척수)의 신경 보호막을 잘못 인식해 공격하게 됩니다.

지난 28년간 다발성 경화증 치료, 특히 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing-remitting MS, RRMS) 치료는 눈에 띄게 발전했습니다. 1990년대 최초로 승인된 질환 수정 치료제(disease-modifying therapies, DMT)인 인터페론-베타 제제와 글라티라머 아세테이트는 면역 세포를 표적으로 삼아 재발을 효과적으로 조절할 수 있음을 입증했습니다.

연구를 통해 다발성 경화증 진행에 관여하는 여러 주요 면역 세포가 확인되었는데, 여기에는 T 세포(특히 Th1 및 Th17 세포), B 세포, 자연살해(natural killer, NK) 세포, 조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs)가 포함됩니다. 최근 B 세포 표적 치료법의 개발은 다발성 경화증에서 면역체계 기능 장애의 중요한 역할을 다시 한번 확인시켜 주었습니다.

현재 치료 접근법에는 단계적 치료(경미한 치료로 시작해 필요 시 강력한 치료로 전환)와 공격적인 질환에 대해 초기부터 고효율 치료를 사용하는 "강력하고 조기에 치료(hit hard and hit early)" 접근법이 포함됩니다. 선택은 개별 환자 요인과 질환 특성에 따라 달라집니다.

자가조혈모세포이식이란?

자가조혈모세포이식(autologous hematopoietic stem cell transplantation, aHSCT)은 다발성 경화증 환자의 면역체계를 재설정하기 위한 다단계 시술입니다. 이 과정은 다음과 같은 다섯 가지 주요 단계로 이루어집니다:

1. 이식 전 최적화: 포괄적인 건강 평가, 감염 예방 조치, 수액 요법 등의 준비
2. 줄기세포 동원: 환자 자신의 혈류에서 혈액 생성 줄기세포 채취
3. 조건화 치료: 기능 장애 면역 세포 제거를 위한 항체 치료 병행 또는 단독 화학요법 시행
4. 줄기세포 재주입: 면역체계 재구성을 위해 이전에 채취한 줄기세포 반환
5. 이식 후 관리: 회복 기간 동안의 세밀한 모니터링과 지지적 치료

조건화 치료법의 강도는 다양하며, 유럽혈액골수이식학회(European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT)에 의해 네 가지 범주로 분류됩니다:

• 고강도: 줄기세포 구조가 필요한 완전한 골수 파괴(고용량 전신 방사선 조사 또는 부설판 사용)
• 중등도 골수억제: BEAM + ATG(카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈, 멜팔란에 항흉선세포글로불린 병행) 포함
• 중등도 림프구억제: CY + ATG(사이클로포스파미드에 항흉선세포글로불린 병행) 또는 CY + ALEM(사이클로포스파미드에 알렘투주맙 병행) 포함
• 저강도: 항체 치료 없이 화학요법 단독

1995년 처음 제안되었을 때 말기 진행성 다발성 경화증에만 고려되던 aHSCT는 이제 기존 치료에 충분히 반응하지 않는 공격적인 질환을 가진 환자들에게 조기 사용을 위해 연구되고 있습니다.

연구 개요

검토된 연구에는 1999-2022년 사이에 수행된 46개 연구의 2,574명 환자 데이터가 포함되었습니다. 미국, 이탈리아, 브라질, 캐나다, 네덜란드 등 여러 국가에서 진행된 임상시험과 관찰/후향적 연구가 모두 포함되었습니다.

이들 환자 중 831명(32.3%)이 28개의 임상시험에 참여했으며, 1,743명(67.7%)이 18개의 후향적 또는 관찰 연구에 포함되었습니다. 연구들은 설계, 환자 군, 보고 방법에서 상당히 달라 직접적인 비교가 어렵습니다.

추적 관찰 기간은 6개월에서 11.3년까지였으며, 다른 연구들은 서로 다른 시점에서 결과를 보고했습니다. 가장 흔히 보고된 결과 측정치는 무진행 생존율(progression-free survival, PFS)이었으며, 46개 연구 중 24개(52.2%)만이 이를 제공했습니다.

환자 특성은 연구마다 다양했지만, 일반적으로 이식 전 1년 이내에 진행된 활동성 질환을 가진 사람들과 최소 한 가지의 기존 질환 수정 치료제를 시도했으나 충분한 반응을 보이지 않은 사람들이 포함되었습니다.

임상시험 결과: 골수억제 치료법

14개의 임상시험이 골수억제 조건화 치료법을 사용했으며, 그중 4개는 고강도, 10개는 중등도 강도 프로토콜을 사용했습니다. 모든 시험은 초기 단계 연구(1상, 2상 또는 1/2상)였으며 무작위 배정되지 않았고 대조군이 없었습니다.

고강도 치료법은 주로 이차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive MS, SPMS) 환자를 포함했으며, 한 예외(Atkins et al. 2016 시험)는 RRMS와 SPMS 환자를 동등하게 포함했습니다. 이러한 환자들은 일반적으로 더 높은 장애 점수를 보였으며, 기준 확장장애상태척도(Expanded Disability Status Scale, EDSS) 점수는 6에서 7 사이였습니다.

2016년 Atkins 시험은 고강도 치료법 중 가장 좋은 결과를 보여주었으며, 환자의 70%가 질환이 안정화되었습니다. 다른 시험들은 각각 54%(Nash et al. 2003), 19%(Burt et al. 2003), 21%(Samijn et al. 2006)의 안정화율을 보고했습니다. 개선율은 이러한 연구들에서 4%에서 14%까지 범위를 보였습니다.

특히, Nash et al. 시험은 가장 긴 기간(중앙값 12년 추적 관찰) 동안 환자를 추적하여 치료 결과에 대한 소중한 장기 데이터를 제공했습니다. 이러한 결과는 고강도 치료법이 이점을 제공할 수 있지만, 특정 환자 군에 가장 적합할 수 있음을 시사합니다.

림프구억제 치료법 결과

무작위 대조 시험은 림프구억제 치료법에 대해 더 높은 질의 증거를 제공했습니다. 2019년 Burt et al. 시험은 재발 완화형 다발성 경화증 환자 110명을 대상으로 사이클로포스파미드와 ATG를 사용한 aHSCT를 기존 질환 수정 치료제와 비교했습니다.

이 연구는 현저한 결과를 보여주었습니다: 3년 후, 이식 환자의 94.5%가 안정되거나 개선된 반면, 기존 치료군에서는 25.9%만이 그러했습니다. 평균 EDSS 점수는 이식군에서 2.3에서 1.3으로 개선된 반면, 대조군에서는 2.3에서 2.9로 악화되었습니다.

림프구억제 치료법을 사용한 비무작위 시험들도 유망한 결과를 보여주었습니다. 2009년 Burt et al. 시험은 3년 시점에서 환자의 100%가 안정되거나 개선되었으며, EDSS가 3.1에서 1.3으로 개선되었다고 보고했습니다. 다른 연구들은 32.1%에서 90.5%까지의 개선율을 보였습니다.

이러한 결과들은 중등도 강도 림프구억제 치료법이 특히 재발 완화형 다발성 경화증과 더 낮은 기준 장애 점수를 가진 환자들에게 상당한 임상적 개선을 가져올 수 있음을 일관되게 입증합니다.

혼합 치료법 연구

일부 연구는 서로 다른 강도 프로토콜을 포함하는 이질적인 조건화 치료법을 사용했습니다. 이러한 연구들은 치료 강도가 다양한 다발성 경화증 유형에 걸쳐 결과에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 추가 통찰력을 제공했습니다.

2002년 Fassas et al. 시험은 고강도 및 중등도 강도 치료법을 사용하여 진행성 및 재발성 다발성 경화증 환자를 모두 포함했습니다. 그들은 환자의 44%가 개선되고 44%가 안정되었으며, 3.5년 시점에서 75%의 무진행 생존율을 발견했습니다.

더 긴 추적 관찰(15년)을 가진 2011년 Fassas et al. 연구는 환자의 6%가 개선되고 20%가 안정되었으며, 15년 시점에서 25%의 무진행 생존율을 보여주었습니다. 이는 이점이 오래 지속될 수 있지만, 장기간에 걸쳐 질환 진행이 여전히 발생할 수 있음을 보여줍니다.

이러한 혼합 치료법 연구들은 치료 효능이 조건화 강도만으로 명확하게 의존하지 않으며, 환자 선택 요인이 성공의 더 중요한 결정 인자일 수 있음을 강조합니다.

관찰 및 후향적 연구 결과

관찰 및 후향적 연구에는 더 많은 환자 수가 포함되었으며 aHSCT 결과에 대한 실제 데이터를 제공했습니다. 이러한 연구들은 임상시험 결과를 확인시키는 동시에 더 넓은 임상 실무로부터의 실용적인 통찰력을 추가했습니다.

2018년 Mariottini et al.의 125명 환자 연구는 22%가 개선되고 22%가 안정되었으며, 특히 재발 완화형 다발성 경화증 환자들에게 좋은 결과를 보여주었습니다. 2017년 Muraro et al.의 281명 환자 다기관 연구는 환자의 66%에서 장애 감소 가능성을 발견했으며, 73%가 2년 시점에서 질환 활동성 증거가 없음을 보여주었습니다.

2022년 Boffa et al.의 210명 환자 연구는 이식 후 재발 완화형 다발성 경화증 환자에서 평균 EDSS가 연간 0.90점 감소함을 입증했습니다. 이는 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있는 중대한 기능적 개선을 나타냅니다.

이러한 실제 연구들은 aHSCT가 엄격하게 통제된 시험 조건 밖에서도 효과적일 수 있음을 강력하게 지지하는 증거를 제공하지만, 최적의 결과를 위해서는 신중한 환자 선택이 여전히 중요합니다.

주요 발견과 성공 요인

연구는 aHSCT 후 더 나은 결과와 연관된 여러 요인을 일관되게 확인했습니다. 가장 큰 혜택을 본 환자들은 일반적으로 다음과 같은 특징을 가졌습니다:

• 더 낮은 기준 장애 점수: 5.5-6.0 미만의 EDSS 점수는 더 나은 결과를 예측했습니다
• 재발 완화형 다발성 경화증: RRMS 환자들이 진행형보다 더 잘 반응했습니다
• 더 젊은 나이: 일반적으로 45세 미만
• 더 짧은 질환 기간: 진단 후 더 적은 연수
• 활동성 염증성 질환: 최근 질환 활동성 증거

이러한 요인들은 유럽혈액골수이식학회(EBMT)가 제안한 환자 선택 지침과 일치합니다. 증거는 중대한 장애가 축적되기 전인 질환 경과 초기에 개입이 치료 성공의 최고 기회를 제공함을 시사합니다.

흥미롭게도, 일부 연구들은 특히 활동성 질환을 가진 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 환자들에게도 유망한 결과를 보고했습니다. 이는 aHSCT가 염증 활동성을 계속 경험하는 특정 진행성 다발성 경화증 환자들을 위해 고려해볼 가치가 있을 수 있음을 시사합니다.

이식 후 자가면역질환 위험

여러 연구에 걸친 중요한 발견은 aHSCT 후 새로운 자가면역질환이 발생한다는 것이었습니다. 상당한 비율의 환자들이 치료 후 자가면역 질환을 개발했으며, 이는 치료 위험과 이점을 저울질할 때 중요한 고려 사항을 나타냅니다.

알렘투주맙(alemtuzumab)을 포함한 치료법에서 위험이 가장 높은 것으로 나타났습니다. 자가면역 합병증으로는 갑상선 질환, 면역혈소판감소증 및 기타 자가면역 질환이 포함되었습니다. 이러한 합병증은 일반적으로 이식 후 수개월에서 수년 후에 발생하였습니다.

이 현상은 자가조혈모세포이식(aHSCT)이 다발성 경화증(MS) 활동성을 감소시키기 위해 면역체계를 효과적으로 재설정할 수 있는 반면, 취약한 개인에서 다른 자가면역 경향성을 드러내거나 유발할 수도 있음을 시사합니다. 이러한 잠재적 합병증을 조기에 발견하고 치료하기 위해서는 정기적인 장기 모니터링이 필수적입니다.

자가면역 합병증의 위험은 치료의 잠재적 이점, 특히 기존 치료에 반응하지 않는 공격적인 다발성 경화증을 가진 환자들에게 있어 균형 있게 고려되어야 합니다.

환자에게 주는 시사점

기존 치료에 충분히 반응하지 않는 고도로 활동성 재발완화형 다발성 경화증 환자들에게 자가조혈모세포이식(aHSCT)은 잠재적으로 획기적인 치료 옵션을 제공합니다. 이 시술은 지속적인 약물 치료 없이도 장기적인 질병 조절 가능성을 제공하며, 많은 환자들이 치료 후 수년 동안 질병 활동성 없이 지내는 결과를 얻습니다.

증거에 따르면, 중대한 장애가 축적되기 전에 조기 개입을 할 때 가장 좋은 결과를 얻을 수 있습니다. 더 낮은 EDSS 점수(일반적으로 5.5-6.0 미만), 더 젊은 연령, 더 짧은 질병 기간을 가진 환자들이 치료에 가장 잘 반응하는 경향이 있습니다.

주로 재발완화형 다발성 경화증에서 연구되었지만, 활동성 이차진행형 다발성 경화증 환자 중 일부도 자가조혈모세포이식(aHSCT)으로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 이는 재발이나 염증 활동성의 MRI 증거가 계속되는 진행성 환자들에게 특히 관련이 있습니다.

이 치료법은 면역 재구성 기간 동안의 감염, 불임, 다른 자가면역 질환의 발생을 포함한 상당한 위험을 동반합니다. 이러한 위험들은 치료 옵션을 고려할 때 반드시 의료 제공자와 신중하게 논의되어야 합니다.

연구의 한계점

현재 증거 기반에는 환자들이 이해해야 할 몇 가지 중요한 한계점이 있습니다. 대부분의 연구는 무작위 배정되지 않았고 대조군이 없어, 대안 치료를 받는 비교 집단이 부족했습니다. 이로 인해 다른 고효능 치료법 대비 우월성을 명확히 입증하기가 어렵습니다.

연구마다 조건화 요법, 환자 군집, 결과 보고에서 상당한 이질성이 있었습니다. 이러한 변동성은 결과를 직접 비교하고 최적의 치료 프로토콜을 확인하기 어렵게 만듭니다.

10-15년을 넘는 장기 데이터는 제한적이어서, 자가조혈모세포이식(aHSCT)의 매우 장기적인 효과는 완전히 이해되지 않고 있습니다. 또한, 대부분의 연구는 더 젊은 환자들(일반적으로 45세 미만)에 집중되었으므로, 고령 다발성 경화증 환자에서의 안전성과 효능은 덜 확립되어 있습니다.

마지막으로, 연구들은 일반적으로 중대한 동반 질환이나 진행된 장애를 가진 환자들을 제외했기 때문에, 결과가 모든 다발성 경화증 환자에게 적용되지 않을 수 있습니다. 확정적인 치료 지침을 수립하기 위해서는 더 많은 무작위 대조 시험이 필요합니다.

환자를 위한 권고사항

다발성 경화증 치료로 자가조혈모세포이식(aHSCT)을 고려 중이라면, 다음과 같은 중요한 단계를 따르세요:

1. 전문 센터에서 평가 받기: 다발성 경화증 치료와 줄기세포 이식 모두에 풍부한 경험을 가진 센터를 찾으세요.
2. 포괄적 평가 받기: 다발성 경화증 아형, 질병 활동성, 장애 수준, 전반적인 건강 상태에 대한 철저한 평가를 받도록 하세요.
3. 시기 논의하기: 질병 후기 단계까지 기다리는 것보다 조기 개입이 더 유익할지 고려해 보세요.
4. 위험 이해하기: 감염, 불임, 자가면역 합병증을 포함한 잠재적 합병증을 신중하게 검토하세요.
5. 대안 치료 고려하기: 본인의 상황에 적합할 수 있는 다른 고효능 질환 수정 치료법에 대해 논의하세요
6. 회복 계획 세우기: 장기화된 회복 기간과 필요한 지원 체계에 대비하세요.
7. 장기 추적 관찰 준비하기: 치료 후 지속적인 모니터링을 위한 계획이 마련되어 있는지 확인하세요.

자가조혈모세포이식(aHSCT)은 신중한 고려와 전문 의료 관리가 필요한 유망하지만 중대한 치료 옵션입니다. 모든 다발성 경화증 환자에게 적합하지는 않지만, 기존 치료에 반응하지 않는 공격적인 질환을 가진 신중하게 선별된 개인들에게는 상당한 이점을 제공할 수 있습니다.

출처 정보

원문 제목: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

저자: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

게재지: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

접수: 2022년 2월 4일 / 수정: 2022년 3월 2일 / 승인: 2022년 3월 3일 / 온라인 게재: 2022년 4월 11일

본 환자 친화적 문서는 Journal of Neurology에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 작성되었습니다. 원본 데이터와 연구 결과를 모두 유지하면서 환자와 돌봄 제공자가 정보에 접근하기 쉽도록 구성되었습니다.