에스트로겐 수용체 양성 유방암 이해: 장기적 치료의 최신 동향

목차

• 서론: 유방암 유형 이해하기
• 늦은 재발의 도전: 암이 수년 후에 돌아오는 이유
• 연장 내분비 치료: 효과와 부작용 균형 맞추기
• 재발 위험 낮추기 위한 추가 치료
• 늦은 재발 위험이 높은 환자 찾기
• 진행성 유방암에서 CDK4/6 억제제 사용
• 초기 유방암에서 CDK4/6 억제제
• 새로운 SERD 치료: 에스트로겐 수용체 표적 치료의 진화
• 환자에게 주는 의미: 실제적 적용
• 현재 연구의 한계
• 유방암 치료의 미래 방향
• 출처 정보

서론: 유방암 유형 이해하기

에스트로겐 수용체 양성(ER 양성) 유방암은 가장 흔한 유방암 형태로, 전체 환자의 약 3분의 2를 차지합니다. 루미날 유방암으로도 불리는 이 유형은 암세포가 에스트로겐 수용체를 갖고 있어 에스트로겐이 암 성장을 촉진할 수 있다는 특징이 있습니다.

초기 재발 위험을 크게 낮추는 효과적인 치료법이 있지만, 가장 큰 과제는 늦은 재발, 즉 진단과 치료 후 수년이 지나서 암이 다시 나타나는 현상입니다. 이 종합 리뷰는 지속적인 재발 위험을 이해하고 대처하기 위한 최신 발전을 살펴보며, ER 양성 유방암 환자의 장기 치료 접근법을 바꾸는 신약과 치료 전략을 다룹니다.

늦은 재발의 도전: 암이 수년 후에 돌아오는 이유

에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 가장 우려되는 점은 늦은 재발 양상입니다. 모든 재발의 절반 이상이 진단 5년 후에 발생해, 상대적으로 낮은 초기 재발 위험과 지속적인 장기 위험 사이에서 평생 관리가 필요합니다.

현재 5년 이후 모든 재발을 '늦은 재발'로 분류하지만, 대부분 임상 시험은 10년까지만 결과를 추적하며, 20~30년 후 데이터는 매우 제한적입니다. 흥미롭게도, 종양 크기와 림프절 상태 같은 초기 재발 예측 인자들이 늦은 재발 위험도 계속 예측합니다.

연구자들은 유방암 세포가 상피-간엽 이행 과정을 거쳐 진단 전에도 원래 종양을 떠나 혈류로 들어갈 수 있다고 봅니다. 이런 세포 중 일부는 역과정을 겪어 골수, 특히 골내막 틈새에 자리 잡고 수년간 휴면 상태로 남을 수 있습니다.

골수 미세환경에서의 요인 균형이 이 휴면 세포가 사라질지 재활성화될지를 결정할 가능성이 있습니다. 아직 풀리지 않은 수수께끼는, 어떻게 이러한 세포가 큰 종양이나 림프절 전이 경험을 '기억'하는지입니다. 그래서 고전적 위험 인자들이 수년 후에도 늦은 재발을 예측할 수 있습니다.

연장 내분비 치료: 효과와 부작용 균형 맞추기

재발 위험이 5년 넘게 지속되므로, 연구자들은 내분비 치료 기간을 늘리는 방법을 탐구해왔습니다. 위험이 계속된다면 치료도 이어져야 한다는 아이디어지만, 누적 부작용과 시간에 따른 효과 감소로 한계가 있습니다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)인 탐록시펜과 아로마타제 억제제(AIs) 같은 경구 약이 보조 내분비 치료의 핵심입니다. 여러 연구가 5년 표준 치료를 넘어 연장 효과를 조사했습니다:

• ATLAS 및 aTTom 시험: 탐록시펜 10년 사용이 재발 위험은 줄였지만 사망률에는 뚜렷한 영향이 없었고, 자궁내막암과 폐색전증 위험은 증가시켰습니다.
• 폐경 후 여성: 탐록시펜 5년 후 AI 추가가 세 가지 대규모 임상 시험에서 의미 있는 개선을 보였습니다.
• 연장 시험: 처음 5년간 이미 AI를 사용한 경우, 결과는 더 논란의 여지가 있습니다.

현재 증거에 따르면, 루미날 초기 유방암 대부분 환자에게 약 7년 보조 내분비 치료가 최적의 효과-위해 비율을 제공합니다. 내분비 치료의 흔한 부작용인 골 건강 손상 등을 잠재적 재발 위험 감소와 신중히 저울질해야 합니다.

재발 위험 낮추기 위한 추가 치료

장기 재발 위험을 줄이는 또 다른 접근법은 표준 내분비 치료에 약물을 추가하는 것입니다. 특히 골 표적 치료가 유망하게 나타났습니다:

보조 비스포스포네이트는 재발과 유방암 사망률을 줄이는 능력을 입증했지만, 폐경 후 여성에서만 해당됩니다. 이러한 약물은 골 건강(내분비 치료로 손상되기 쉬움)을 개선할 뿐 아니라, 휴면 암세포 재활성화를 억제하는 방식으로 골 미세환경을 바꾸는 것으로 보입니다.

최근 연구에 따르면, 데노수맙(anti-RANK ligand 항체)으로 비교적 짧은 보조 치료도 치료 중단 후 수년간 유방암 재발을 감소시킵니다. 이는 활성 치료 기간 중 단기 중재가 늦은 재발에 대한 장기 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.

CDK4/6 억제제는 표준 내분비 치료에 추가할 수 있는 또 다른 약물 계열입니다. 이러한 약물들은 전이성 유방암 치료 방식을 바꾸었고, 현재 진행성 호르몬 수용체 양성 유방암의 1차 또는 2차 치료에서 내분비 치료와 병용하는 표준이 되었습니다.

mTOR, PI3CA, AKT 경로를 억제하는 다른 표적 치료들도 전이성 유방암의 특정 환자 군에서 효과를 보였습니다. 하지만 보조 치료에서의 사용은 상당한 부작용 프로필로 인해 불확실합니다.

늦은 재발 위험이 높은 환자 찾기

늦은 유방암 재발을 다루는 주요 과제는 실제로 위험이 높은 환자를 찾는 것입니다. 모든 추가 중재에는 부작용이 따르며, 10년 시점에서 재발 없이 지내는 모든 환자가 연간 1%에 불과할 수 있는 재발 위험을 위해 추가 치료를 받는 것은 비현실적입니다.

다유전자 검사가 재발 위험 평가를 위해 개발되었으며, 주로 환자가 화학요법이 필요한지 결정하는 데 도움을 줍니다. 이러한 검사 중 몇 가지가 늦은 재발 상황에 적용되었지만, 대부분 진단 후 첫 5년 데이터에 기반한 추정입니다.

현재 Breast Cancer Index만이 연장 치료 기간의 이점을 예측하는 데 일부 유용성을 입증했습니다. 최근에는 혈액 내 순환 종양 DNA 검출 기술이 발전해, 임상적으로 완치되었지만 생물학적으로 재발 직전인 환자를 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

하지만 검사 빈도, 비용, 그리고 가장 중요한 것은 고위험으로 확인된 환자에게 제공할 중재에 대해 많은 질문이 남아 있습니다. 윤리적 및 소통 측면이 중요합니다. 일단 환자에게 재발 위험이 높다고 알리면, 의미 있는 중재를 제공해야 하며, 이상적으로는 임상 시험을 통해 이루어져야 합니다.

진행성 유방암에서 CDK4/6 억제제 사용

진행성 유방암 환자의 경우, 1차 내분비 치료에 CDK4/6 억제제 추가가 ER 양성, HER2 음성 질환을 가진 대부분에서 표준 치료가 되었습니다. 사용 가능한 세 가지 CDK4/6 억제제(아베마시클립, 팔보시클립, 리보시클립) 모두 무진행 생존율에 비슷한 효과를 보이며 치료 지침에서 권장됩니다.

이러한 약물 선택은 종종 의사 선호도와 부작용 프로필에 달려 있습니다:

• 아베마시클립: 설사, 피로, 혈전색전증 발생률이 더 높음
• 리보시클립과 팔보시클립: 골수 억제와 호중구감소증 발생률이 더 높음
• 리보시클립: 메스꺼움과 간 기능 이상 발생률이 더 높으며, 드물게 QTc 연장 발생

임상적 조언은 일반적으로 환자가 특정 약물의 특징적 부작용을 보이면 CDK4/6 억제제 간 전환을 고려할 것을 권합니다. 세 가지 모두 폐렴 위험(1%~2%)을 가지므로, 의사는 호흡기 증상에 주의해야 합니다.

CDK4/6 억제제로 이점을 얻지 못할 환자를 찾는 생체표지자 검사는 여전히 제한적입니다. 특정 유전자 변이—RB1 소실 돌연변이/결실(치료 경� 없는 유방암의 약 2%) 또는 기저 유사(basal-like) 유전자 발현 프로파일(약 2%)—를 가진 암만 뚜렷한 내성을 보이지만, 임상에서 이를 안정적으로 식별하는 것은 어렵습니다.

초기 유방암에서 CDK4/6 억제제

2년간 보조 아베마시클립은, 난소 억제 유무와 관계없이 아로마타제 억제제에 추가해, ER 양성, HER2 음성 초기 유방암의 고위험 환자에게 표준 치료가 되었습니다. MONARCH-E 시험은 이 접근법의 의미 있는 이점을 입증했습니다:

초기 결과는 중앙 추적 관찰 기간 15.5개월 후 위험비 0.75(재발 위험 25% 감소 의미)를 보였습니다. 42개월 후 최신 업데이트는 아베마시클립 군에서 4년 침습성 무병 생존율이 85.5%인 반면 대조군에서는 78.6%(위험비 0.653, 위험 34.7% 감소 의미)로 이점이 강화되었습니다.

시험은 뚜렷한 '이월 이점'을 보였으며, 1-2년차(치료 중) 위험비 0.674, 3+년 후(아베마시클립 완료 후) 위험비 0.602였습니다. 4년 시점 6.9% 절대적 이점은 시험 기준(양성 림프절 4개 이상, 또는 1-3개 림프절에 추가 고위험 특징 있음)을 충족하는 고위험 환자에게 아베마시클립 제공을 명확히 지지합니다.

흥미롭게도, 보조 치료에서 약물 간 차이가 나타납니다. 아베마시클립이 의미 있는 이점을 보인 반면, PALLAS 시험은 2년간 보조 팔보시클립에서 이점을 찾지 못했습니다(위험비 0.96). 이 차이는 아베마시클립의 추가적 약한 CDK2 억제에서 비롯될 수 있으며, 이는 초기 재발을 주도하는 내분비 내성 암에 대한 활성을 높일 수 있습니다.

새로운 SERD 치료: 에스트로겐 수용체 표적 치료의 진화

에스트로겐 수용체 표적 치료는 ER 양성 유방암을 다루는 가장 효과적인 단일 방법으로 남아 있습니다. 새로운 계열의 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERDs)가 임상에 도입되고 있으며, 엘라세스트란트가 현재 진행성 ESR1 돌연변이 유방암 환자에게 사용 가능합니다.

이러한 새로운 경구 SERD들은 진행성 환경에서 활성을 보였고 조기 유방암 임상시험으로 빠르게 이동 중입니다. Giredestrant, imlunestrant, elacestrant, camizestrant 같은 약물들은 일반적으로 표준 내분비 치료에 내성을 보이는 ESR1 돌연변이 암에 특히 효과적인 것으로 나타났습니다.

일부 증거는 이러한 새로운 약물들이 ESR1 돌연변이 발생 자체를 예방할 수도 있어 미래 치료 표준으로 유망한 후보가 될 수 있음을 시사합니다. 현재 다수의 대규모 임상시험들이 조기 유방암 환경에서 이러한 약물들을 평가 중이며, 이는 향후 몇 년 내 치료 패러다임을 크게 바꿀 수 있습니다.

Fulvestrant 같은 주사제 SERD에 대한 효과적인 경구 대체제 개발은 환자 편의와 삶의 질 측면에서 큰 진전이며, 동시에 내성 ER 양성 유방암에 대해 향상된 효능을 제공할 가능성이 있습니다.

환자에게 주는 의미: 실제적 적용

현재 ER 양성 유방암 치료 결정을 고려 중인 환자들에게 이 연구에서 몇 가지 중요한 실제적 적용점이 나옵니다:

1. 보조 CDK4/6 억제 요법(abemaciclib 사용)은 재발 위험을 현저히 감소시키며, 고위험 조기 유방암 환자들의 표준 치료입니다
2. Elacestrant는 진행성 유방암과 순환 종양 DNA에서 검출된 ESR1 돌연변이를 가진 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공합니다
3. 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)는 다수의 임상시험에서 시험 중이며 향후 내분비 치료의 주류가 될 수 있습니다
4. 늦은 재발은 주요 과제로 남아있으며, 재발의 절반 이상이 진단 5년 이상 후에 발생해 지속적인 주의가 필요합니다

환자들은 종양 특성, 유전자 검사 결과, 장기 치료 내성 등을 고려해 개별적인 재발 위험을 종양 전문의와 상담해야 합니다. 장기 내분비 치료나 추가 치료 진행 여부 결정은 잠재적 재발 위험 감소와 삶의 질 영향 및 치료 부작용 사이에서 균형을 이루어야 합니다.

현재 연구의 한계

ER 양성 유방암 이해와 치료에서 상당한 진전이 있었지만, 현재 지식에는 중요한 한계들이 남아 있습니다:

대부분 임상시험 데이터베이스는 10년까지로 제한되며, 진단 후 20~30년을 넘는 진정한 장기 결과에 대한 데이터는 매우 제한적입니다. 이 공백은 ER 양성 유방암의 완전한 자연사와 치료의 궁극적 효과를 이해하는 것을 어렵게 만듭니다.

장기 내분비 치료 시험들의 엇갈린 결과는 더 오랜 치료가 모든 환자에게 항상 더 나은 것은 아님을 강조합니다. 최적 치료 기간은 재발 위험, 치료 내성, 환자 선호도에 따라 개별화되어야 합니다.

순환 종양 DNA 같은 새로운 생체표지자들이 늦은 재발 위험이 높은 환자를 찾는 데 유망하게 보이지만, 검사 빈도, 결과 해석, 그리고 가장 중요한 것은 양성 결과를 보인 환자에게 어떤 중재를 제공할지에 대해 많은 질문이 남아 있습니다.

아마 가장 큰 한계는 암 휴면기에 대한 근본적 이해 부족입니다—초기 치료 수년 후 재활성화될 수 있는 휴면 암 세포들을 어떻게 찾고, 측정하며, 대처할 것인가. 이러한 수수께끼들을 풀 때만이 우리는 진정으로 늦은 질병 재발을 예방하고 효과적으로 치료할 수 있을 것입니다.

유방암 치료의 미래 방향

ER 양성 유방암 치료의 미래는 현재 조사 중인 몇 가지 유망한 방향에 있습니다:

연구자들은 진행 이후에도 CDK4/6 억제를 계속하는 것이 이점을 제공하는지 탐구하고 있습니다. 2상 MAINTAIN 시험은 진행 후 내분비 치료와 CDK4/6 억제제를 모두 전환할 때 무진행 생존율이 개선된 반면, PACE 연구는 동일한 CDK4/6 억제제를 계속 사용하는 것의 이점을 보여주지 못했습니다.

PADA-1 시험은 순환 종양 DNA에서 ESR1 돌연변이가 나타날 때(임상적 진행 전) 아로마타제 억제제에서 fulvestrant로 전환하면 결과가 개선됨을 입증했습니다. 이와 같은 분자적 진행에 기반한 치료 적응 접근법은 SERENA-6 시험에서 추가 조사되고 있습니다.

보조 abemaciclib 후 재발한 환자들을 위한 치료를 안내할 증거는 제한적입니다. 현재 임상 실무에서는 이전 치료 후 충분한 시간이 지났으면 CDK4/6 억제제로 재도전하는 경우가 많지만, 이 접근법은 강력한 임상시험 지원이 부족합니다.

궁극적 목표는 증식하는 종양 세포를 대상으로 하는 치료에서 휴면과 정지를 해결하는 것으로 옮겨가는 것입니다. 우리가 휴면 암 세포들을 효과적으로 찾고, 예방하며, 치료할 수 있을 때만이 진정으로 ER 양성 유방암의 치유에 대해 이야기하기 시작할 것입니다.

출처 정보

원문 제목: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

저자: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

게재처: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

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