목차
- 주요 내용
- 서론: 유방암의 유형 이해하기
- 후기 재발의 도전: 암이 수년 후에 다시 나타나는 이유
- 확장 내분비 요법: 이득과 부작용의 균형
- 재발 위험 감소를 위한 추가 치료법
- 후기 재발 위험이 있는 환자 파악하기
- 전유 유방암에서 CDK4/6 억제제 사용
- 초기 단계 유방암에서의 CDK4/6 억제제
- 새로운 SERD 치료법: 에스트로겐 수용체 표적화의 발전
- 환자에게 주는 의미: 실제적 함의
- 현재 연구의 한계 이해하기
- 유방암 치료의 미래 방향
- 자주 묻는 질문
- 출처 정보
주요 내용
- ER 양성 유방암 재발의 절반 이상이 진단 후 5년 후에 발생합니다.
- 약 7년에 걸친 확장 내분비 요법이 이득과 해악의 비율에 있어 최적의 효과를 제공할 수 있습니다.
- 보조 아베마시클립은 고위험 초기 단계 유방암에서 재발 위험을 줄입니다.
- 엘라세스트란트와 같은 경구 SERDs는 ESR1 돌연변이 전이성 유방암에 새로운 치료 옵션을 제공합니다.
- 비스포스포네이트와 denosumab과 같은 표적 골 치료제는 후기 재발 위험을 줄일 수 있습니다.
소개: 유방암의 유형 이해하기
에스트로겐 수용체 양성(ER양성) 유방암은 이 질환으로 진단되는 모든 환자의 약 3분의 2에게 영향을 미치는 가장 흔한 형태의 유방암입니다. 루미널 유방암으로도 알려진 이 유형의 암은 에스트로겐 수용체를 가지고 있는 암 세포를 특징으로 하며, 이는 에스트로겐이 암 세포의 성장을 촉진할 수 있음을 의미합니다.
초기 재발 위험을 현저히 줄이는 효과적인 치료법이 존재하지만, 이 질환을 관리하는 데 있어 가장 큰 과제는 초기 진단 및 치료로부터 수년 후에 다시 발생하는 후기 재발입니다. 이 종합적인 리뷰는 ER양성 유방암 환자의 장기적 관리 접근 방식을 변화시키고 있는 새로운 약물과 치료 전략을 포함하여 이러한 지속적인 위험에 대한 이해와 관리의 최신 진전을 검토합니다.
후기 재발의 과제: 왜 암이 수년 후에 다시 발생할 수 있는가
에스트로겐 수용체 양성 유방암의 가장 우려되는 측면은 후기 재발 패턴입니다. 전체 질환 재발의 절반 이상이 초기 진단 후 5년 이후에 발생하며, 이는 상대적으로 제한적인 초기 재발 위험과 지속적인 장기적 위험 사이의 평생 균형을 요구합니다.
현재 5년 후에 발생하는 모든 재발은 '후기'로 분류되지만, 대부분의 임상 시험은 진단 후 10년까지의 결과만 추적하며, 진단 후 20~30년이 지난 시점의 데이터는 매우 제한적입니다. 흥미롭게도 초기 재발을 예측하는 동일한 요인(종양 크기와 림프절 상태)이 치료 수년 후에도 후기 재발 위험을 예측합니다.
연구자들은 유방암 세포가 상피-간엽 전이라고 불리는 과정을 거쳐 진단 이전부터 원래 종양을 벗어나 혈류로 들어갈 수 있다고 믿습니다. 이러한 세포 중 일부는 역과정(간엽-상피 전이)을 거쳐 골수, 특히 내골막 틈새(endosteal niche)에 정착하여 수년간 휴면 상태로 남아 있을 수 있습니다.
이 골수 미세환경의 인자들 사이의 미묘한 균형은 이러한 휴면 세포가 결국 사멸할지 아니면 재활성화되어 재발성 암을 유발할지를 결정합니다. 아직 완전히 해결되지 않은 미스터리는 이러한 세포들이 큰 종양이나 림프절 양성 종양에서 유래했다는 것을 어떻게 '기억'하는지이며, 이러한 고전적인 위험 인자들이 수년 후에도 후기 재발 위험을 예측하기 때문입니다.
확장된 내분비 요법: 이점과 부작용의 균형
재발 위험이 5년을 넘어 지속되므로, 연구자들은 내분비 요법의 기간을 연장하는 것을 탐구해 왔습니다. 위험이 지속된다면 치료도 그에 따라 지속되어야 한다는 설득력 있는 아이디어가 있지만, 이 접근법은 이점을 상쇄할 수 있는 누적 부작용과 시간이 지남에 따른 치료 효과의 상실로 인해 상당한 한계가 있습니다.
타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)와 아로마타제 억제제(AIs)로 불리는 경구 약물은 보조 내분비 요법의 주된 구성 요소입니다. 여러 연구가 표준 5년을 넘어 치료를 연장하는 것을 검토해 왔습니다:
- ATLAS 및 aTTom 시험: 10년간의 타목시펜은 재발 위험을 감소시켰지만 전체 사망률에 명확한 영향을 미치지 않았으며, 자궁내막암과 폐색전증의 위험을 증가시켰습니다.
- 사후갱년기 여성: 타목시펜 5년 추가 후 AIs를 추가하는 것은 3개의 대규모 임상 시험에서 유의미한 개선을 보여주었습니다.
- 연장 시험: 첫 5년 동안 이미 AIs가 사용된 경우 결과는 더 논쟁적입니다.
현재 증거에 따르면, 루미널 조기 유방암 환자의 대부분에게 약 7년간의 보조 내분비 치료가 최적의 편익-해악 비율을 제공하는 것으로 보입니다. 내분비 요법과 일반적으로 관련되는 골 건강 손상 등을 포함한 누적 부작용은 잠재적인 재발 위험 감소를 신중하게 고려하여 균형을 맞춰야 합니다.
재발 위험을 줄이기 위한 추가 치료
장기적 재발 위험을 줄이는 또 다른 접근법은 표준 내분비 요법에 추가 약물을 추가하는 것입니다. 표적 골 치료제는 이 분야에서 특히 유망한 결과를 보였습니다:
보조 비스포스포네이트는 재발과 유방암 사망률을 줄일 수 있는 능력을 입증했지만, 이는 사후갱년기 여성에서만 해당됩니다. 이러한 약물은 종종 내분비 요법으로 인해 손상되는 골 건강을 개선할 뿐만 아니라, 휴면 암 세포의 재활성화에 불리한 방식으로 골 미세환경을 변화시키는 것으로 보입니다.
최근 연구에 따르면 데노수맙(RANK 리간드 항체)과 같은 비교적 단기 보조 치료도 치료를 중단한 수년 후 유방암 재발을 줄이는 것으로 나타났습니다. 이는 활성 치료 기간 중 짧은 개입이 후기 재발에 대한 장기적인 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.
CDK4/6 억제제는 표준 내분비 요법에 추가할 수 있는 또 다른 약물 군입니다. 이러한 약물은 전이성 유방암에서 치료 패러다임을 바꾼 것으로 평가되며, 현재 진행성 호르몬 수용체 양성 유방암의 1차 또는 2차 치료에서 내분비 요법과 병용 시 표준 치료로 간주됩니다.
mTOR, PI3CA 및 AKT 경로를 억제하는 다른 표적 요법들은 전이성 유방암을 가진 특정 환자 하위 집단에서 효과를 보였습니다. 그러나 상당한 부작용 프로필로 인해 보조 설정에서의 사용은 여전히 불확실합니다.
후기 재발 위험이 있는 환자 식별
유방암 재발의 주요 과제는 실제로 위험에 처한 환자를 식별하는 것입니다. 추가적인 개입은 모두 부작용을 동반하며, 10년 동안 재발이 없는 환자들 중 일부는 그 시점에서 연간 약 1%의 재발 위험만을 위해 추가 치료를 받을 가능성은 낮습니다.
다유전자 검사는 주로 환자가 화학요법이 필요한지 여부를 결정하는 데 도움을 주기 위해 재발 위험을 평가하기 위해 개발되었습니다. 이러한 검사 중 여러 가지가 후기 재발 설정에 적용되었으나, 대부분의 경우 이는 진단 후 처음 5년에 초점을 맞춘 데이터로부터의 외삽입니다.
현재까지 Breast Cancer Index만이 연장된 치료 기간으로부터의 이점을 예측하는 데 일부 유용함이 입증되었습니다. 최근에는 혈액에서 순환 종양 DNA를 감지하는 기술이 발전하여 임상적으로 완치되었지만 생물학적으로는 질병 재발 직전에 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
그러나 검사 빈도, 비용 효율성 및 가장 중요한 것으로 식별된 고위험 환자에게 제공할 개입에 관한 많은 질문들이 여전히 답을 기다리고 있습니다. 윤리적 및 의사소통 측면이 중요합니다. 한 번 환자에게 재발 위험이 증가했음을 알린다면, 임상 시험을 통해 이상적으로 의미 있는 개입을 제공할 수 있어야 합니다.
진행성 유방암에서의 CDK4/6 억제제 사용
진행성 유방암 환자에게 있어 1차 내분비 요법에 CDK4/6 억제를 추가하는 것은 ER 양성, HER2 음성 질환을 가진 대부분의 환자에서 표준 치료가 되었습니다. 사용 가능한 세 가지 CDK4/6 억제제(abemaciclib, palbociclib 및 ribociclib) 모두 무진행 생존기간에 유사한 효과를 보이며 치료 지침에서 권장됩니다.
이들 약물 간 선택은 종종 의사의 선택과 부작용 프로필에 달려 있습니다:
- Abemaciclib: 설사, 피로 및 혈전색전증의 더 높은 발생률
- Ribociclib 및 palbociclib: 골수 억제 및 호중구감소증의 더 높은 발생률
- Ribociclib: 메스꺼움 및 간 기능 이상, 드물게 QTc 연장의 더 높은 발생률
임상적 조언은 일반적으로 환자가 특정 약물의 특징적인 부작용을 개발할 경우 CDK4/6 억제제 간 전환을 고려하도록 제안합니다. 세 약물 모두 호흡기 증상에 대한 의사의 경계를 필요로 하는 작은(1%-2%) 폐렴증 위험을 가지고 있습니다.
CDK4/6 억제제로부터 이점을 얻지 못할 환자를 식별하기 위한 바이오마커 테스트는 여전히 제한적입니다. 특정 유전적 변이(RB1 손실 돌연변이/결실(치료 전 유방암의 약 2%) 또는 기저형 유전자 발현 프로필(약 2%))를 가진 암만 명확한 내성을 보이지만, 임상 현장에서 이를 신뢰할 수 있게 식별하는 것은 어려운 것으로 입증되었습니다.
초기 단계 유방암에서의 CDK4/6 억제제
에스트로겐 수용체 양성, HER2 음성 초기 유방암의 고위험 환자에게 아로마타제 억제제와 난소 억제 여부와 관계없이 보조 abemaciclib 2년 치료가 표준 치료로 자리 잡았습니다. MONARCH-E 시험은 이 접근법으로부터의 유의한 이점을 입증했습니다:
초기 결과는 중앙 추적 관찰 15.5개월 후 재발 위험이 25% 감소했음을 의미하는 위험비 0.75를 보였습니다. 최근 42개월 후 업데이트는 abemaciclib 군에서 대조군(위험비 0.653, 즉 위험 감소 34.7%)의 78.6% 대비 침습성 무병 생존율 85.5%로 강화된 이점을 보여주었습니다.
시험은 치료 기간(1-2년차) 동안 위험비 0.674 및 abemaciclib 완료 후(3년 이상 경과) 0.602의 명확한 '잔류 효과'를 보였습니다. 4년 차의 6.9% 절대적 이점은 시험 기준(양성 림프절 4개 이상, 또는 추가 고위험 특징이 있는 양성 림프절 1-3개)을 충족하는 고위험 환자에게 abemaciclib 제공을 명확히 지지합니다.
흥미롭게도 보조 치료 환경에서는 약물 간 차이가 드러납니다. 아베마시클립은 유의한 이점을 보인 반면, PALLAS 연구에서는 2년간의 보조 팔보시클립 사용이 이점을 보이지 않았습니다(위험비 0.96). 이러한 차이는 초기 재발을 지배하는 내분비 저항성 암에 대한 활성을 강화할 수 있는 아베마시클립의 추가적인 CDK2 약한 억제 기전에서 비롯된 것일 수 있습니다.
새로운 SERD 치료제: 에스트로겐 수용체 표적화에서의 진전
에스트로겐 수용체를 표적화하는 것은 ER 양성 유방암을 치료하는 가장 효과적인 단일 방법입니다. 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)라는 새로운 클래스의 약물들이 임상 현장에 도입되고 있으며, elacestrant는 이제 진행성 ESR1 돌연변이 유방암 환자에게 사용 가능합니다.
이러한 새로운 경구 SERD들은 진행성 환경에서 활성을 입증했으며 빠르게 초기 유방암 임상 시험으로 이동하고 있습니다. giredestrant, imlunestrant, elacestrant 및 camizestrant와 같은 약물들은 표준 내분비 요법에 일반적으로 저항하는 ESR1 돌연변이가 있는 암에 대해 특히 효과적인 것으로 보입니다.
일부 증거는 이러한 새로운 치료제들이 ESR1 돌연변이의 발생을 예방할 수도 있음을 시사하며, 이는 향후 치료 표준이 될 유망한 후보군입니다. 여러 대규모 임상 시험들이 현재 초기 유방암 환경에서 이러한 약물들을 평가 중이며, 이는 향후 몇 년 동안 치료 패러다임을 크게 변화시킬 수 있습니다.
fulvestrant와 같은 주사형 SERD에 대한 효과적인 경구 대체제의 개발은 환자 편의성과 삶의 질을 향상시키는 동시에, 저항성 ER 양성 유방암에 대해 개선된 효능을 제공할 잠재력을 지닌 주요 진전입니다.
환자에게 이것이 의미하는 바: 실제적 함의
현재 ER 양성 유방암 치료 결정을 내리고 있는 환자들에게 있어서, 이 연구로부터 몇 가지 주요한 실제적 적용 사항이 도출됩니다:
- 아베마시클립을 이용한 보조 CDK4/6 억제는 재발 위험을 상당히 감소시키며 고위험 초기 유방암 환자의 표준 치료입니다.
- elacestrant는 순환 종양 DNA에서 ESR1 돌연변이가 검출된 진행성 유방암 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공합니다.
- 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제들은 여러 임상 시험에서 평가 중이며 향후 내분비 요법의 주축이 될 수 있습니다.
- 후기 재발은 여전히 주요한 과제로, 재발의 절반 이상이 진단 후 5년 이상 경과한 후에 발생하여 지속적인 주의가 필요합니다.
환자들은 종양 특성, 유전자 검사 결과 및 장기 치료에 대한 내성을 고려하여 종양 전문의와 개별 재발 위험에 대해 논의해야 합니다. 추가적인 내분비 요법 또는 추가 치료를 추구할지 여부는 잠재적인 재발 위험 감소와 삶의 질 영향 및 치료 부작용 사이의 균형을 맞추어 결정해야 합니다.
현재 연구의 한계 이해하기
ER 양성 유방암의 이해와 치료에서 상당한 진전이 있었지만, 현재의 지식에는 중요한 한계가 남아 있습니다:
대부분의 임상 시험 데이터베이스는 10년까지만 확장되며, 진단 후 20-30년 이후의 진정한 장기 결과에 대한 데이터는 매우 제한적입니다. 이 격차는 ER 양성 유방암의 완전한 자연 병력과 치료의 궁극적인 효능을 이해하는 것을 어렵게 만듭니다.
확장된 내분비 요법 시험들의 혼합된 결과는 더 긴 치료가 모든 환자에게 항상 더 나은 것은 아님을 보여줍니다. 최적의 치료 기간은 재발 위험, 치료 내성 및 환자 선호도에 따라 개별화되어야 합니다.
순환 종양 DNA와 같은 새로운 바이오마커는 후기 재발 위험이 있는 환자를 식별하는 데 유망함을 보여주지만, 검사 빈도, 해석 및 가장 중요한 것은 양성 검사를 받은 환자에게 어떤 중재 조치를 제공할 것인지에 대해 여전히 많은 질문들이 남아 있습니다.
아마도 가장 큰 한계는 암 휴면 상태에 대한 근본적인 이해 부족입니다. 초기 치료 수년 후 다시 활성화될 수 있는 휴면 암 세포를 어떻게 식별하고, 측정하며, 대응할지에 대한 이해가 부족합니다. 이러한 미스터리를 풀어낼 때만 우리는 후기 질병 재발을 진정으로 예방하고 효과적으로 치료할 수 있을 것입니다.
유방암 치료의 미래 방향
ER 양성 유방암 치료의 미래는 현재 조사 중인 여러 유망한 방향에 달려 있습니다:
연구자들은 진행성 이후에도 CDK4/6 억제제를 지속하는 것이 이점을 제공하는지 여부를 탐구하고 있습니다. Phase II MAINTAIN 시험은 진행성 후 내분비 요법과 CDK4/6 억제제 모두를 전환할 때 무진행 생존기간이 개선되었음을 보여주었으나, PACE 연구는 동일한 CDK4/6 억제제의 지속 사용에서 이점을 보이지 않았습니다.
PADA-1 시험은 순환 종양 DNA(임상적 진행 전)에서 ESR1 돌연변이가 나타날 때 아로마타제 억제제에서 풀베스트란트로 전환하는 것이 결과를 개선했음을 입증했습니다. 분자적 진행이 아닌 임상적 진행에 기반한 치료 적응 접근법은 SERENA-6 시험에서 추가로 조사되고 있습니다.
보조 abemaciclib 후 재발한 환자의 경우, 치료를 안내할 제한된 증거만 존재합니다. 현재 임상 관행에서는 이전 치료로부터 충분한 시간이 경과했다면 CDK4/6 억제로 재도전을 고려하지만, 이 접근법은 강력한 임상 시험 지원을 받지 못합니다.
궁극적인 목표는 증식하는 종양 세포를 대상으로 하는 치료 표적을 수면 상태와 휴면 상태를 해결하는 것으로 변경하는 것입니다. 우리가 수면 상태의 암 세포를 효과적으로 식별, 예방 및 치료할 때만 ER 양성 유방암을 치료한다고 진정으로 이야기하기 시작할 것입니다.
자주 묻는 질문
ER 양성 유방암은 치료 후 수년 후에 왜 재발합니까?
ER 양성 유방암 세포는 상피-간엽 전이를 겪어 진단 이전부터 원래 종양을 벗어나 혈류로 들어갈 수 있습니다. 일부 세포는 골수에 정착하여 수년간 휴면 상태로 남아 있습니다. 골수 미세환경은 이러한 세포가 재활성화될지 여부를 결정하며, 종양 크기와 림프절 상태와 같은 요인은 후기 재발 위험을 계속 예측합니다.
확장된 내분비 요법의 이점과 부작용은 무엇입니까?
5년 이후의 확장된 내분비 요법은 재발 위험을 줄일 수 있지만, 이점은 골 건강 손상과 같은 누적 부작용과 비교하여 고려해야 합니다. 연구에 따르면 약 7년의 보조 내분비 치료가 최적의 균형을 제공할 수 있습니다. 타목시펜은 자궁내막암 및 폐색전증의 위험을 증가시키는 반면, 아로마타제 억제제는 골 밀도에 영향을 미칩니다.
CDK4/6 억제제는 초기 유방암에 얼마나 효과적입니까?
아로마타제 억제제에 추가된 2년 간의 보조 abemaciclib는 고위험 ER 양성, HER2 음성 초기 유방암의 표준 치료입니다. MONARCH-E 시험은 재발 위험이 34.7% 감소하고 4년 시점에서 절대적 이점이 6.9%임을 보여주었습니다. 그러나 PALLAS 시험에서 palbociclib는 CDK2 억제 차이에 기인할 수 있는 이점을 보이지 않았습니다.
진행성 ER 양성 유방암을 위한 새로운 치료법은 무엇입니까?
elacestrant와 같은 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERDs)는 이제 진행성 ESR1 돌연변이 유방암 환자를 위해 사용 가능합니다. 이러한 약물은 표준 내분비 요법에 저항하는 암에 대해 효과적입니다. 다른 옵션에는 내분비 요법과 결합된 CDK4/6 억제제(abemaciclib, palbociclib, ribociclib)와 mTOR, PI3CA 및 AKT와 같은 특정 경로를 표적으로 하는 표적 치료가 포함됩니다.
누가 초기 유방암을 위한 보조 abemaciclib를 받아야 합니까?
보조 abemaciclib는 시험 기준을 충족하는 ER 양성, HER2 음성 초기 유방암의 고위험 환자에게 권장됩니다: 4개 이상의 양성 림프절 또는 추가적인 고위험 특징이 있는 1~3개의 림프절. 이는 난소 억제 여부와 관계없이 아로마타제 억제제와 함께 2년 동안 투여됩니다.
CDK4/6 억제제의 부작용은 무엇입니까?
부작용은 약물마다 다릅니다. Abemaciclib는 일반적으로 설사, 피로 및 혈전색전증을 유발합니다. Ribociclib와 palbociclib는 골수 억제 및 호중구감소증을 더 자주 유발합니다. Ribociclib는 또한 메스꺼움, 간 기능 이상 및 드물게 QTc 연장을 유발할 수 있습니다. 세 약물 모두 폐렴증의 작은 위험(1-2%)을 공유합니다.
순환 종양 DNA는 ER 양성 유방암 관리에서 어떤 역할을 합니까?
순환 종양 DNA 검사는 후기 재발 위험이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있지만, 검사 빈도, 비용 효율성 및 양성일 경우 제공할 중재에 대한 많은 질문이 남아 있습니다. 진행성 질환에서는 혈액에서 ESR1 돌연변이를 감지하여 풀베스트란트로 전환하거나 elacestrant를 사용하는 등 치료를 안내할 수 있습니다.
ER 양성 유방암에 대해 장기 내분비 요법이나 CDK4/6 억제제를 시작하기 전에 제2의 의견을 구해야 하나요?
제2의 의견은 고위험 초기 단계 질환을 앓고 있는 경우, 특히 장기 내분비 요법 또는 보조 아베마시클립의 이득과 해악을 고려하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 결정은 재발 위험 감소와 골 손실이나 설사와 같은 부작용 사이의 균형을 맞추는 것을 포함합니다. 독립적인 전문가는 종양 특성, 림프절 상태 및 유전자 검사 결과를 검토하여 이러한 치료의 기준을 충족하는지 확인할 수 있습니다. 또한 표적 골 치료제나 임상 시험과 같은 대안에 대해서도 논의할 수 있습니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가의 제2의 의견을 제공합니다.
출처 정보
Original Article Title: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer
Authors: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD
Publication: 2023 ASCO Educational Book
DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922
이 환자 친화적 기사는 동료 검토를 거친 연구를 바탕으로 하며, 복잡한 과학 정보를 교육된 환자가 이해하기 쉬운 내용으로 번역하는 것을 목표로 합니다. 특정 상황에 맞는 개인 맞춤형 의학적 조언을 위해 항상 의료진과 상담하십시오.
