소아 저등급 신경교종 이해: 세포 기전부터 환자 치료까지

목차

• 서론: 소아 저등급 신경교종이란 무엇인가?
• 역학 및 분류
• 현재 치료 접근법
• 종양 진행 양상 이해
• 종양 발생의 분자 기전
• 환자와 가족을 위한 임상적 함의
• 연구의 한계와 향후 연구 방향
• 환자 권고 및 치료 전략
• 출처 정보

서론: 소아 저등급 신경교종이란 무엇인가?

소아 저등급 신경교종(PLGGs)은 소아 및 청소년에서 신경교세포와 신경교신경세포에서 발생하는 다양한 뇌종양 군을 의미합니다. 이러한 종양은 세계보건기구(WHO) 중추신경계 등급 1 및 2 종양으로 분류되며, 일반적으로 성장 속도가 느린 특성을 보입니다. 서구 인구에서 약 10만 명당 2-3명의 소아에게 영향을 미치는 가장 흔한 뇌종양이지만, 만성적 특성과 장기적 합병증 가능성으로 인해 독특한 도전 과제를 제기합니다.

발병률은 5세에서 9세 사이의 소아에서 가장 높지만, 이러한 종양은 영유아기부터 청소년기까지 어떤 시점에서도 발생할 수 있습니다. PLGGs의 특히 어려운 점은 생존율이 높더라도 장기적인 질병 관련 및 치료 관련 건강 문제를 일으키는 경향이 있다는 것입니다. 최근 분자적 이해의 발전으로 대부분의 PLGGs가 공통적인 유전적 경로를 공유하며 발생과 성장을 주도한다는 사실이 밝혀졌습니다.

역학 및 분류

2021년 WHO 분류 체계에 따르면, 소아 저등급 신경교종은 "신경교종, 신경교신경종 및 신경원종"이라는 포괄적 용어 아래 6개 범주로 나뉩니다. 가장 흔한 조직학적 유형은 다음과 같습니다:

• 모상세포성 성상세포종 - 가장 흔한 유형으로, 종종 경계가 분명함
• 다형성 황색성상세포종 - 일반적으로 천막상 영역에서 발견됨
• MAPK 경로 변이 확산성 저등급 신경교종 - 분자적 특징에 기반한 새로운 분류
• MYB-/MYBL1 변이 확산성 성상세포종 - 특정 유전자 표지자로 확인됨
• 신경절교종 - 신경원 및 신경교 성분을 모두 포함함
• 배아발생성 신경상피종(DNETs) - 종종 간질 장애와 연관됨

이러한 종양은 중추신경계 어디에서나 발생할 수 있지만, 가장 흔히 소뇌와 천막상 중선 구조에서 나타납니다. 분포는 특정 종양 유형에 따라 다양하며, 각 개체는 특정 뇌 영역에 선호도를 보입니다.

PLGGs의 중요한 특징은 종양 소인 증후군과의 연관성입니다. 신경섬유종증 1형(NF1) 환자의 약 20%가 생후 10년 이내에 시신경로 신경교종(주로 모상세포성 성상세포종)을 발생시킵니다. 반대로, 시신경로 신경교종 환자의 약 40%가 NF1을 가지고 있습니다. 결절성 경화증 복합체(TSC)도 이러한 종양 발생 위험을 증가시킵니다.

현재 치료 접근법

수술은 여전히 PLGG 치료의 핵심이며, 수술적 절제 범위가 무진행 생존을 예측하는 가장 중요한 인자입니다. 연구에 따르면 완전 절제는 우수한 결과를 가져오며, 5년 무진행 생존율은 약 94%, 10년 생존율은 약 85%입니다.

안타깝게도 완전 절제가 항상 가능한 것은 아닙니다. 최근 인구 연구에 따르면, 종양이 중요한 뇌 영역 근처에 위치하기 때문에 65-73%의 환자가 불완전 절제를 받습니다. 종양을 완전히 제거할 수 없을 때, 잔여 종양 부피는 미래의 진행 위험에 상당한 영향을 미칩니다. 연구에 따르면 2.0 cm³ 이상의 잔여 종양 부피는 방사선학적으로 감지 가능한 진행 위험 증가와 연관됩니다.

수술이 불가능하거나 수술 후 질환이 진행될 때, 화학요법이 주요 치료 옵션이 됩니다. 현재 요법에는 다음이 포함됩니다:

1. 카보플라틴과 빈크리스틴 병합 요법
2. 빈블라스틴 단독 요법
3. 티오구아닌, 프로카바진, CCNU, 빈크리스틴 병합(TPCV 프로토콜)
4. 이리노테칸과 베바시주맙을 포함한 2차 치료 옵션

이러한 치료에도 불구하고, 1차 화학요법 프로토콜의 5년 무진행 생존율은 약 50%에 머물며, 반응율은 후속 치료 라인에서 현저히 감소하여 상당한 장기적 이환율을 초래합니다.

방사선 치료는 역사적으로 구제 치료로 사용되었지만, 인지 기능 저하, 내분비 장애, 이차 악성종양 등 심각한 장기적 부작용으로 인해 현재는 비-NF1 고령 환자에게만 제한적으로 사용됩니다. 양성자선 치료 및 정위적 방사선 치료와 같은 새로운 방사선 기술은 부작용을 줄이면서 국소 조절력을 향상시키는 것을 목표로 합니다.

PLGG 치료에서 가장 흥미로운 발전은 RAS/MAPK 및 mTOR 경로를 표적으로 하는 분자 표적 치료법입니다. 여러 표적 치료제가 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다:

• MEK 억제제: 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙
• BRAF 억제제: 베무라페닙, 다브라페닙
• mTOR 억제제: 에버로리무스
• FGFR 억제제: 에르다피티닙
• 범-RAF 억제제: 토보라페닙

특히, 트라메티닙과 다브라페닙의 병합 요법은 BRAF V600E 돌연변이 환자에서 카보플라틴과 빈크리스틴에 비해 현저히 높은 반응율을 보여, 이 하위 군에 대한 잠재적 1차 치료법이 될 수 있습니다. 그러나 최적 치료 기간에 대한 중요한 질문은 아직 해결되지 않았으며, 중단 후 빠른 재성장이 상당수의 환자에서 관찰되었습니다.

종양 진행 양상 이해

소아 저등급 신경교종의 임상 경과는 일반적으로 느린 성장 양상을 특징으로 합니다. 거의 절반의 환자가 진단 전 6개월 이상 증상을 경험하며, 이러한 종양의 비진행적 특성을 강조합니다. 불완전 절제 후, 성장 감속과 세포 노화가 빈번히 발생하며, 장기 무진행 생존율은 약 50%입니다.

PLGGs는 자발적 퇴행, 초기 진단 후 12년까지 지속되는 노화 종양의 재성장, 그리고 고등급 병소로의 악성 전환을 포함한 다양한 진행 양상을 보입니다. 연구에 따르면 미래의 진행성은 진단 후 처음 2년 동안의 종양 성장 행동으로 예측할 수 있습니다.

다중 연구가 진행 양상을 결정하는 주요 위험 인자를 확인했습니다:

수술적 절제 범위

수술 중 제거된 종양의 양은 결과에 극적으로 영향을 미칩니다. 10년 무진행 생존율은 절제 완전성에 따라 현저한 차이를 보입니다:

• 근완전 절제 후 48%
• 부분 절제 후 18%
• 생검만 시행 후 16%

연구에 따르면 제거된 종양 비율과 수술 후 종양 성장 속도 사이에 명확한 선형 관계가 있으며, 더 완전한 절제가 더 느린 재성장으로 이어집니다.

종양 위치

종양이 발생하는 위치는 그 진행 행동에 상당한 영향을 미칩니다. 다중 종양 부위 또는 진단 시 광범위한 종양 확산은 더 높은 진행 위험을 수반합니다. 천막상 중선 위치는 진행성 질환 및 질환 관련 이환율과 가장 강하게 연관됩니다. 다른 고위험 위치는 다음과 같습니다:

• 뇌간 종양
• 척수 종양
• 간뇌 종양

시상하부/시신경교차 종양은 가장 지속적인 진행 경향을 보입니다. 그러나 위치와 결과 사이의 관계는 기능적 영역의 종양이 완전히 절제하기 더 어렵다는 사실로 인해 복잡합니다.

진단 시 연령

더 어린 환자는 재발성 치료 진행, 열악한 치료 결과, 치료 관련 합병증 및 종양 관련 사망의 더 높은 위험에 직면합니다. 가장 높은 진행 위험은 1세 미만 환자에서 발생합니다. 이 연령 의존성은 아동 발달 단계에 걸친 종양 미세환경과 신경교세포 성숙의 차이를 반영할 가능성이 있습니다.

조직학적 유형

비-모상세포성 및 확산성 PLGGs는 진행성 질환의 더 높은 위험과 연관됩니다. 여러 연구는 다음에서 현저히 높은 진행율을 나타냅니다:

• 비-모상세포성 종양
• 확산성 섬유성 조직학
• WHO 등급 2 종양(등급 1과 비교)

종양 위치가 어떤 조직학적 유형이 어디에서 발생하는지 영향을 미치지만, 확산성 섬유성 조직학은 여러 대규모 연구에서 더 나쁜 무진행 생존의 독립적 위험 인자로 확인되었습니다.

종양 발생의 분자 기전

지난 20년간의 연구는 RAS/MAPK(RAS-미토겐 활성화 단백질 키나제) 경로의 비정상적 활성화가 소아 저등급 신경교종의 거의 보편적 특징으로 작용한다는 것을 밝혔습니다. 이로 인해 PLGGs는 "단일 경로 질환"으로 기술되기도 합니다.

RAS/MAPK 경로는 세포 주기 조절, 세포 이동, 혈관생성 등 필수적인 세포 과정을 규제하며, 이 모두는 종양 발생과 진행에서 중요한 기전입니다. 이 경로의 중요성 발견은 신경섬유종증 1형(NF1) 환자 관찰에서 시작되었으며, 여기서 NF1 종양 억제 유전자의 생식선 돌연변이는 신경섬유민 기능 상실을 초래하여 통제되지 않은 RAS 활성화로 이어집니다.

비-NF1 환자에서는 몇 가지 특정 유전적 변화가 RAS/MAPK 활성화를 주도합니다:

• KIAA1549-BRAF 융합: 약 70%의 모상세포성 성상세포종과 30%의 장미꽃형성 신경교신경종에서 발견됨
• BRAF V600E 돌연변이: 약 80%의 다형성 황색성상세포종, 45%의 신경절교종, 40%의 소아형 확산성 저등급 신경교종에 존재함
• FGFR1/2 변화: 경로를 활성화하는 덜 빈번한 돌연변이
• ALK 융합 및 KRAS 돌연변이: RAS/MAPK 활성화로 수렴하는 추가 유전적 변화

덜 흔한 PLGG 유형은 NTRK 유전자, MYB family 전사 인자, RAF1 융합의 변화를 포함합니다. 중요한 것은, 성인 신경교종에서 흔한 IDH1/2 돌연변이는 소아病例에서 드물며 주로 청소년 환자에서 집중됩니다.

종양 형성을 주도하는 것 이상으로, RAS/MAPK 활성화는 또한 암유전자 유도 노화(OIS)를 촉발하며, 이는 보호적 세포 기전으로 이러한 종양의 특징적인 느린 성장 양상을 설명할 수 있습니다. 경로 활성화의 이중 역할—성장을 주도하면서도 노화를 통해 제한함—은 PLGGs의 독특한 생물학적 행동을 생성합니다.

환자와 가족을 위한 임상적 함의

소아 저등급 신경교종의 만성적 특성은 환자와 가족이 종종 수년간의 치료와 모니터링에 직면한다는 것을 의미합니다. 많은 경우에서 다중 치료 라인의 필요성은 장기적 계획과 치료 전략의 중요성을 강조합니다.

가족들에게 있어, 자녀의 종양 특정 분자 특성을 이해하는 것은 치료 결정을 안내하는 데 도움이 됩니다. 특히 BRAF V600E 돌연변이와 같은 특정 유전자 표지자의 존재는 표적 치료가 기존 화학요법보다 선호되는 1차 치료 옵션이 될 수 있게 합니다.

종양의 위치는 치료 옵션과 삶의 질 모두에 큰 영향을 미칩니다. 천막상 중앙 구조물에 위치한 종양은 완전 절제가 어려운 경우가 많지만, 표적 치료에 더 잘 반응할 수 있습니다. 진행 양상이 예측 불가능하며 초기 치료 수년 후 재성장이 발생할 수 있으므로 MRI를 통한 정기적 모니터링이 필수적입니다.

진단 시 연령은 치료 계획 수립에 중요한 역할을 합니다. 특히 1세 미만의 어린 영유아는 종양 조절과 발달 중인 뇌 및 신체에 대한 장기적 치료 효과 최소화 사이의 균형을 맞춘 특수화된 접근법이 필요합니다.

연구의 한계 및 향후 연구 방향

본 종설은 소아 저등급 신경교종에 대한 현재 이해를 종합하였으나, 여전히 인식의 여러 한계가 존재합니다. 연령에 따른 진행 양상을 뒷받침하는 분자 기전은 이들 종양의 대표적인 전임상 모델을 구축하는 데 어려움을 겪으며 제대로 이해되지 못하고 있습니다.

새로운 표적 치료제에 대해 다음과 같은 중요한 질문들은 아직 답변되지 않았습니다:

• 최적의 치료 기간이 확립되지 않았음
• 약물 중단 후 발생하는 급격한 재성장 현상에 대한 추가 연구가 필요함
• 특히 소아 환자를 대상으로 한 장기적 독성 데이터가 부족함
• 치료 실패 또는 재성장에 대한 위험 인자가 확인되지 않았음

또한, 종양 미세환경이 소아 저등급 신경교종(PLGG)의 형성과 성장에 미치는 영향은 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있는 신흥 연구 분야입니다. 표적 치료에 대한 반응과 특정 유전자 변이 사이의 관계를 더 정확하게 규명하여 치료 선택을 최적화해야 합니다.

환자 권고 및 치료 전략

현재 증거에 기반하여, 소아 저등급 신경교종 환자와 가족은 다음과 같은 접근법을 고려해야 합니다:

1. 포괄적인 분자 검사를 시행하여 치료 선택을 안내할 수 있는 특정 유전자 변이를 확인하십시오.
2. 가능한 경우 최대한 안전한 절제를 최우선으로 하십시오. 이는 양호한 결과를 예측하는 가장 강력한 지표로 남아 있습니다.
3. 의료진과 표적 치료 옵션에 대해 논의하십시오, 특히 BRAF V600E 돌연변이가 있는 종양의 경우에 해당합니다.
4. 초기 치료 성공 여부와 관계없이 장기적 추적 관찰을 유지하십시오, 진행이 수년 후에 발생할 수 있기 때문입니다.
5. 새로운 치료 접근법과 병용 요법을 연구하는 임상시험에의 참여를 고려하십시오.
6. 치료 전 과정에 걸쳐 인지기능, 내분비, 심리사회적 지원을 포함한 삶의 질 문제를 다루십시오.

신경섬유종증 type 1 환자의 경우, 이차 악성종양 발생 위험 증가로 인해 가능하면 방사선 치료를 피하는 특별한 고려가 필요합니다. 이러한 환자들은 표적 치료의 조기 도입으로 이점을 얻을 수 있습니다.

가족들은 신경종양 전문의, 신경외과 의사, 방사선종양학자, 지원 치료 전문가를 포함한 다학제적 팀과 협력하여 종양 조절과 장기적 건강 보존 모두를 다루는 포괄적인 치료 계획을 수립해야 합니다.

출처 정보

원문 제목: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

저자: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

게재지: Cells 2024, 13(14), 1215

참고: 본 환자 친화적 글은 동료 검토를 거친 연구를 바탕으로 하며, 원연구의 모든 필수 의학 정보, 데이터 및 결과를 보존하면서 복잡한 과학 정보를 환자와 가족이 접근하기 쉽게 전달하는 것을 목표로 합니다.