루미날 B 유방암 이해: 분자적 특성, 치료 접근법 및 미래 방향

목차

• 서론: 유방암 유형에 대한 새로운 이해
• 루미날 B 유방암의 분자적 특성
• 임상 현장에서의 루미날 B 정의
• 임상적 행태 및 예후
• 항암화학요법에 대한 반응
• 내분비요법에 대한 반응
• 환자에게 주는 임상적 함의
• 현재 지식의 한계
• 향후 연구 방향
• 출처 정보

서론: 유방암 유형에 대한 새로운 이해

2000년대 초, 획기적인 연구가 유방암에 대한 기존 인식을 바꾸었습니다. 과학자들은 단일 질환으로 여겨지던 유방암이 실제로는 최소 네 가지의 뚜렷한 분자 아형으로 구성되며, 각각 특성, 임상 양상 및 치료 반응이 다르다는 사실을 발견했습니다. 이러한 본질적 분자 아형은 기저 유형(basal-like), HER2-풍부(human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-enriched), 그리고 루미날 A와 B로 구분됩니다.

추가 연구를 통해 루미날 유방암은 두 가지 중요한 하위 유형으로 세분화되었습니다. 루미날 A 종양은 에스트로겐 관련 유전자의 높은 발현과 증식 관련 유전자의 낮은 발현을 특징으로 합니다. 반면, 루미날 B 암은 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PgR) 유전자의 발현이 낮고, 증식 표지자 및 세포 주기 관련 유전자의 발현이 높습니다.

루미날 B 종양의 약 20%는 mRNA 수준과 면역조직화학적(IHC) 검사 모두에서 HER2 양성을 보입니다. 이러한 분자적 차이는 환자의 치료 선택과 예후에 중요한 영향을 미칩니다.

루미날 B 유방암의 분자적 특성

루미날 B 유방암은 다른 아형과 구별되는 독특한 유전적 특징을 보입니다. 연구자들은 이 공격적인 유방암에서 특정 유전자 복제 수 변이(CNAs), DNA 메틸화 변화 및 체성 점 돌연변이 패턴을 확인했습니다.

고수준의 DNA 증폭과 염색체 이상은 루미날 B 암에서 다른 아형보다 더 빈번하게 나타납니다. 반복적으로 관찰되는 게놈 CNA는 이 아형의 행태를 주도하는 특정 암유전자 규명으로 이어졌습니다. 예를 들어, ZNF703 암유전자는 에스트로겐 자극 없이도 세포 증식을 유도하며, 불량한 임상 결과와 연관됩니다. 이 유전자는 유방 종양 시작 세포(TICs)의 자기 재생을 조절하는 WNT 및 NOTCH 신호 전달 경로 관련 유전자를 활성화합니다.

2,000개의 유방 종양에 대한 게놈 및 전사체 프로파일링을 통합한 METABRIC(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) 연구는 서로 다른 임상 양상을 보이는 10개의 분자 아형을 확인했습니다. 루미날 B 유방암은 여러 통합 클러스터(IntClusts 1, 6, 9)에 분포하며, 각각 특정 유전적 이상을 특징으로 합니다.

차세대 염기서열 분석 연구는 루미날 B의 분자적 독특성을 추가로 규명했습니다:

• 돌연변이 패턴: 루미날 B 암은 루미날 A 암에 비해 PIK3CA 돌연변이 빈도가 낮고(29% 대 45%) TP53 돌연변이 빈도가 높습니다(29% 대 12%)
• GATA3 돌연변이: 약 15%의 루미날 B 암에서 발생하며, 루미날 A 종양과는 다른 돌연변이 유형을 보입니다
• RUNX1 돌연변이: 이 유전자의 기능 상실 돌연변이는 저분화 유방암 및 내분비 저항성과 연관됩니다

이러한 분자적 차이는 루미날 A와 B 유방암이 단순히 증식 정도가 다른 변이가 아니라, 특정 발암 기전을 가진 별개의 질환임을 시사합니다.

임상 현장에서의 루미날 B 정의

일상적인 임상 현장에서 의사들은 루미날 B 유방암을 확인하기 위해 여러 방법을 사용합니다. 가장 정확한 접근법은 증식, ER 신호 전달, HER2 상태 및 기저 특성과 관련된 50개 유전자를 분석하는 PAM50 시그니처와 같은 유전자 발현 분류자를 이용하는 것입니다. 이 시그니처는 표준 조직 샘플에서 수행 가능한 Prosigna라는 임상 검사로 구현되었습니다.

그러나 분자 검사는 상대적으로 비용이 높고 기술적으로 복잡하기 때문에, 대부분의 임상의는 면역조직화학적(IHC) 검사를 이용한 대체 표지자에 의존합니다. 연구자들은 주로 증식 표지자에 초점을 맞춰 루미날 B 유방암 분류를 위한 여러 IHC 기반 정의를 제안했습니다:

루미날 B 분류를 위한 제안된 IHC 표지자:

• Cheang 등: ER 양성, HER2 음성, Ki67 ≥ 14%
• Prat 등: ER 양성, PgR < 20%, HER2 음성, Ki67 ≥ 14%
• Goldhirsch 등: ER 양성, HER2 음성, Ki67 ≥ 14%
• Harbeck 등: ER 양성, HER2 음성, Ki67 ≥ 20-25%

Ki67를 표지자로 사용할 때의 어려움은 증식이 이분법적이기보다 연속적인 스펙트럼을 보인다는 점입니다. 여러 연구에서 13.25%에서 25%까지 다양한 절단값을 제안했으며, 병리학자 간 Ki67 염색 평가와 해석에 상당한 차이가 있습니다. 한 연구에서는 세 명의 병리학자 간 등급 분류 일치율이 43%에 불과했습니다.

프로게스테론 수용체(PgR) 상태도 루미날 B 암 정의에 사용되었습니다. Ki67 ≥ 14% 및 PgR < 20%인 ER 양성, HER2 음성 종양을 가진 환자는 PgR ≥ 20%인 환자보다 예후가 불량했습니다. 재발 위험비(HR)는 1.96으로, 거의 두 배의 위험을 의미합니다.

임상적 행태 및 예후

루미날 B 유방암은 HER2-풍부 및 기저 유사 아형과 유사한 공격적인 임상 양상을 보이며, 루미날 A 유방암보다 예후가 불량합니다. 이러한 차이는 재발 및 전이 패턴에서도 뚜렷이 나타납니다.

루미날 B 암 환자는 진단 후 첫 5년 동안 재발률이 높습니다. 831명의 치료받지 않은 림프절 음성 환자를 대상으로 한 연구에서, 조기 전이(5년 이내)에 대한 위험비는 루미날 A 암 대비 2.86이었습니다. 이는 루미날 B 환자의 조기 전이 위험이 약 세 배 높음을 의미합니다.

전이 확산 패턴도 아형 간에 차이를 보입니다. 루미날 B 암은 뼈 전이를 선호하는 경향이 있으며, 폐 전이도 적지만 관찰됩니다. 루미날 A 암 역시 뼈로 자주 전이되지만, 다른 부위로의 전이 빈도는 낮습니다.

유전자 발현 프로파일링 시그니처는 표준 임상병리학적 지표보다 더 정확한 예후 정보를 제공합니다. 대부분의 루미날 A 종양은 낮은 게놈 위험으로 분류되는 반면, 루미날 B 암은 종종 높은 게놈 위험으로 분류됩니다. 여러 연구에서 구성 유전자 간 중복이 거의 없음에도 불구하고, 이러한 예후 시그니처가 주로 증식 패턴을 측정하기 때문에 성능에서 상당한 유사성을 보인다는 점이 입증되었습니다.

항암화학요법에 대한 반응

대부분의 루미날 B 암은 Oncotype DX 검사에서 높은 재발 점수를 보입니다. NSABP B-20 연구에 따르면, 높은 재발 점수(≥31)를 가진 환자들은 타목시펜에 항암화학요법을 추가했을 때 상당한 이점을 얻었으며, 재발 위험비는 0.26, 원격 재발률의 절대적 감소는 27.6%를 기록했습니다.

선행(neoadjuvant) 연구에서 루미날 종양은 일반적으로 HER2-풍부 및 삼중 음성 유방암보다 낮은 병리학적 완전 관해(pCR)율을 보입니다. 여러 연구에서 루미날 B 암의 pCR율은 1.4%에서 15% 사이였으며, 이는 HER2 양성 종양의 22-55%, 기저 유사 암의 27-67%와 대조됩니다.

상대적으로 낮은 pCR율에도 불구하고, 선행 항암화학요법은 루미날 B 암에서 종양 부피를 줄이는 데 효과적인 것으로 보입니다. 여러 유전자 발현 프로파일링 분류자에 따른 높은 예후 점수를 가진 종양은 더 높은 pCR 확률과 연관됩니다.

St. Gallen 합의 패널은 루미날 B 유방암의 항암화학요법에 안트라사이클린과 택세인을 모두 포함할 것을 권고했습니다. MINDACT, TAILORx, RxPONDER라는 세 가지 주요 전향적 무작위 대조 시험은 현재 ER 양성 유방암에서 보조 항암화학요법의 이점 예측을 위한 유전자 시그니처의 유용성을 평가 중이며, 결과는 2015년에서 2017년 사이에 발표될 예정입니다.

내분비요법에 대한 반응

루미날 B 아형에서 내분비요법의 상대적으로 낮은 효과를 지지하는 증거는 몇 가지 주요 연구에서 비롯됩니다. EBCTCG 메타분석은 낮은 ER 수치를 가진 환자에서 타목시펜의 이점이 제한적임을 보였습니다. BIG 1-98 시험에서 낮은 ER 수치를 가진 환자는 높은 ER 수치를 가진 환자보다 무병 생존율이 낮았습니다.

내분비요법 중 Ki67 발현의 동적 변화는 루미날 유방암의 예후를 예측할 수 있습니다. IMPACT 시험에서 2주간의 내분비요법 후 Ki67 발현이 높은 환자는 예후가 불량했으며, 이는 특히 루미날 B 유사 종양에서 두드러졌습니다.

POETIC 시험은 현재 2주간의 방향화효소 억제제 치료 후 Ki67 수준이 기준 Ki67보다 장기 결과를 더 잘 예측하는지 평가 중입니다. 예비 결과는 치료 중 Ki67이 무재발 생존의 더 강력한 예측 인자임을 시사합니다.

서로 다른 내분비제를 비교한 연구는 루미날 B 환자에서 혼합된 결과를 보입니다:

• ATAC 시험에서 ER 양성/PgR 음성 환자는 타목시펜보다 아나스트로졸에서 더 큰 상대적 이점을 얻었습니다(HR 0.42)
• BIG 1-98에서 높은 Ki67는 타목시펜보다 레트로졸의 더 큰 효능을 예측했습니다(HR 0.53)
• 그러나 대체 루미날 B 정의를 사용할 때 타목시펜과 레트로졸 간 차이는 관찰되지 않았습니다

HER2 양성 과발현은 호르몬 치료 유형과 무관하게 질병 재발 위험을 증가시키며(상대 위험 1.42), 이 하위 군에서 방향화효소 억제제가 타목시펜보다 추가 이점이 없음을 시사합니다.

환자에게 주는 임상적 함의

루미날 B 유방암 진단을 받은 환자들에게 이 연구는 몇 가지 중요한 시사점을 제공합니다. 첫째, 정확한 아형 분류는 적절한 치료 전략 수립에 필수적입니다. 환자는 종양 전문의와 ER, PgR, HER2, Ki67 상태를 포함한 포괄적인 생체표지자 검사에 대해 논의하고, 필요시 유전자 발현 프로파일링을 고려해야 합니다.

치료 결정은 루미날 B 질환의 공격적 성격을 반영해야 합니다. 대부분의 환자, 특히 높은 재발 점수나 높은 증식 지수를 가진 환자들은 내분비요법 외에 항암화학요법으로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 안트라사이클린과 택세인의 병용이 종종 권장됩니다.

내분비요법은 여전히 근간이 되지만, 환자들은 루미날 B 암이 단독 호르몬 치료에 상대적 저항성을 보일 수 있음을 이해해야 합니다. 단기 내분비요법 후 Ki67 변화를 통한 반응 모니터링은 장기 결과 예측 및 치료 조정에 도움이 될 수 있습니다.

HER2 양성 루미날 B 질환을 가진 환자들은 호르몬 및 HER2 경로의 이중 표적 치료로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 이러한 환자들을 위한 최적의 병용 전략을 규명하기 위한 임상 시험이 진행 중입니다.

현재 지식의 한계

루미날 B 유방암에 대한 현재 이해에는 몇 가지 중요한 한계가 있습니다. 이 아형을 정의하는 표준화된 기준의 부재는 연구와 임상 현장 모두에서 혼란을 야기합니다. 다양한 연구에서 서로 다른 Ki67 기준치(14%에서 25%까지)를 사용하며, Ki67 평가에서 병리학자 간 상당한 차이가 존재합니다.

대부분의 증거는 후향적 분석이나 루미날 B 암을 특별히 연구하기 위해 설계되지 않은 대규모 시험의 하위군 분석에서 비롯됩니다. 이는 최적의 치료 전략에 관한 결론의 신뢰성을 제한합니다.

증식, HER2 상태, 호르몬 수용체 발현이 루미날 B 표현형에 기여하는 상대적 중요도는 완전히 규명되지 않았습니다. 이러한 요소들은 치료 반응과 예후에 대해 서로 다른 의미를 가질 수 있으나, 현재 분류 체계는 종종 이를 통합합니다.

루미날 B 환자를 특별히 대상으로 한 치료 결과에 대한 장기 데이터는 제한적이며, 특히 새로운 표적 치료제와 병용 요법에 관한 정보가 부족합니다.

향후 연구 방향

현재의 한계를 해결하고 루미날 B 유방암 환자의 결과를 개선하기 위해 여러 연구가 진행 중입니다. MINDACT, TAILORx, RxPONDER라는 세 가지 주요 시험의 결과는 ER 양성 질환에서 화학요법 결정을 안내하기 위한 유전자 서명 활용에 중요한 정보를 제공할 것입니다.

분자 표적 치료제에 대한 연구는 루미날 B 환자에게 특히 유망합니다. 이 아형에서 조절 이상이 발생하는 특정 경로를 표적으로 하는 치료제 연구가 진행 중이며, 여기에는 다음이 포함됩니다:

• PI3K/AKT/mTOR 경로 억제제
• CDK4/6 억제제
• FGFR 억제제
• HDAC 억제제

여러 경로를 동시에 표적으로 하는 병용 전략은 루미날 B 암에서 관찰되는 상대적인 내분비 내성을 극복할 수 있습니다. 여러 시험에서 초기 및 진행성 상황 모두에서 내분비 요법과 표적 치료제의 병용을 평가하고 있습니다.

통합 유전체 데이터를 활용한 분류 체계의 정교화는 보다 정밀한 환자 계층화로 이어질 수 있습니다. 증식 평가를 위한 표준화되고 재현 가능한 검사법 개발은 연구와 임상 현장 모두에서 여전히 우선 과제입니다.

출처 정보

원문 제목: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives

저자: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, Martine Piccart

게재지: Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Number 25, September 1, 2014

참고: 본 환자 친화적 문서는 Journal of Clinical Oncology에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 작성되었습니다. 과학적 출판물의 모든 주요 발견, 데이터 및 결론을 보존하면서 교육받은 환자들이 정보에 접근할 수 있도록 구성되었습니다.