혈구탐식성 림프조직구증(HLH) 이해: 생명을 위협하는 염증성 질환

목차

• HLH란 무엇이며 왜 중요한가
• HLH의 유형: 유전성 대 후천성 형태
• HLH의 유병률
• 증상 및 임상 특징
• 근본 원인과 기전
• HLH의 진단 방법
• 치료 접근법
• 환자가 알아야 할 주요 사항
• 출처 정보

HLH란 무엇이며 왜 중요한가

혈구탐식성 림프조직구증(HLH)은 과도한 염증 반응으로 특징지어지는 중증, 생명을 위협하는 증후군으로, 적절하고 신속한 치료가 이루어지지 않으면 다발성 장기 부전과 사망으로 이어질 수 있습니다. 이 질환은 면역 체계의 조절 기전이 심각하게 손상되어 염증 반응이 정상적으로 종료되지 못하고 지속되는 상태를 의미합니다.

생물학적 관점에서 HLH는 연구자들에게 면역 체계의 기능과 조절 실패가 초래할 수 있는 위험한 결과에 대한 중요한 통찰을 제공해 왔습니다. 임상적으로 HLH는 치료가 가능한 경우가 많지만, 전 세계적으로 진단율이 현저히 낮아 조기 발견과 개입으로 예방할 수 있는 많은 사망 사례가 발생하고 있습니다.

이 질환은 혈액종양학, 종양학, 감염질환, 소아과, 류마티스학, 중환자 의학, 신경학, 위장관학, 유전학, 면역학 등 다양한 의학 분야의 환자에게 영향을 미칩니다. 이러한 광범위한 영향은 관련 분야 의료진들의 인식 제고가 시기적절한 진단과 치료에 필수적임을 시사합니다.

HLH의 유형: 유전성 대 후천성 형태

HLH는 뚜렷한 특징과 전형적인 환자 군을 가진 두 가지 주요 범주로 분류됩니다:

• 1차 HLH(유전성/멘델형): 이 유전형은 주로 영아를 포함한 소아에게 발생하며, 면역 조절을 저해하는 특정 유전적 결함에 의해 유발됩니다. 가장 흔한 형태는 상염색체 열성 유전 패턴을 따르는 가족성 HLH입니다.
• 2차 HLH(후천성/비멘델형): 이 후천성 형태는 성인에서 훨씬 더 흔하며, 유전적 결함 없이 발생합니다. 가장 흔한 유발 요인으로는 감염(52%), 암(28%), 자가면역 질환(12%)이 있습니다. 자가면역 요인과 연관될 경우 대식세포 활성화 증후군(MAS-HLH)이라고도 합니다.

HLH의 분류 체계에는 의학 문헌에 상세히 기술된 다양한 특정 상태와 유발 인자가 포함됩니다. 1차 HLH도 감염성 유발 인자를 동반할 수 있는 반면, 2차 HLH는 거의 항상 감염, 암 또는 자가면역 질환과 같은 유발 인자와 연관되어 있습니다.

HLH의 유병률

HLH의 유병률은 국가와 인구 집단에 따라 크게 다릅니다. 스웨덴 소아에서 1차 HLH의 발생률은 출생아 50,000명당 약 1건으로 추정됩니다. 이는 중증 복합 면역결핍증의 발생률(출생아 38,500명당 1건)과 유사한 수준으로, 두 질환이 인간에서 가장 흔한 유전성, 급속히 진행되는 면역결핍증에 속함을 보여줍니다.

가족성 HLH는 근친혼이 흔한 지역에서 가장 빈번하게 발생합니다. 유전형의 중앙 발병 연령은 일반적으로 3~6개월로, 이 질환이 주로 영아와 어린 소아에게 영향을 미치는 이유를 설명합니다.

2차 HLH의 유병률은 덜 잘 알려져 있습니다. 모든 형태의 HLH의 전체 발생률은 2018년 영국에서 인구 100만 명당 4.2건으로 추정되었습니다. 2012년부터 2018년까지 스웨덴에서 암 관련 HLH의 연간 발생률은 성인 인구 100만 명당 최소 6.2건으로 보고되었으며, 지역적 차이는 이 질환에 대한 인식 차이에서 비롯될 가능성이 있습니다.

이러한 통계에도 불구하고, 2차 HLH는 전 세계적으로 진단율이 낮아 실제 발생 건수는 보고된 수치보다 높을 것으로 추정됩니다.

증상 및 임상 특징

HLH의 증상은 다양하게 나타날 수 있지만, 진단에 활용되는 특징적인 증상 군과 검사 소견이 있습니다.

가족성 HLH 발현

가족성 HLH의 전형적인 발현은 발열성 질환을 동반한 영아나 소아에서 패혈증 유사 상태로, 혈구 감소증과 간비장비대가 흔히 관찰됩니다. 주요 소견으로는 다음이 포함됩니다:

• 혈소판감소증(낮은 혈소판 수치), 빈혈(낮은 적혈구 수치), 그리고 호중구감소증(낮은 호중구 수치)
• 간비장비대와 간효소(아미노전이효소) 수치 상승이 거의 항상 동반됨
• 극도로 높은 페리틴 수치(철 저장 단백질)
• 고빌리루빈혈(주로 접합형 빌리루빈 상승) 및 γ-글루타밀 전이효소와 젖산 탈수소효소 수치 상승
• 파종성 혈관내 응고, 중증 급성 출혈, 및 낮은 피브리노겐 수치

약 3분의 1의 환자에서 진단 시점에 경련, 의식 저하, 뇌막염 징후를 포함한 중증 신경학적 이상이 관찰됩니다. 운동실조와 정신운동 지연이 발생할 수 있으며, 신경학적 증상은 특히 나이든 소아와 청소년에서 가족성 HLH의 첫 번째 증상일 수 있습니다.

영향을 받은 소아의 약 절반에서 뇌척수액 내 림프구 수 또는 단백질 함량이 중등도로 증가합니다. MRI에서는 미만성, 다초점 백질 병변과 소뇌 침범이 흔히 관찰됩니다.

2차 HLH 발현

모든 형태의 HLH의 징후와 증상은 일반적으로 매우 유사하여, 발현만으로 1차와 2차 형태를 구분하기 어렵습니다. 2차 HLH는 종종 표준 패혈증 치료에 반응하지 않는 패혈증 유사 증상을 동반한 중증 질환으로 나타납니다.

HLH를 가진 661명의 중증 성인을 대상으로 한 연구에서 가장 흔한 유발 인자는 감염(50%), 암(28%), 자가면역 질환(12%)이었습니다. 가장 흔한 감염성 유발 인자는 엡스타인-바 바이러스(EBV)(25%), 세균(20%), 거대세포바이러스(7%)였습니다.

암 유발 인자 중에서는 림프종이 76%로 가장 흔했으며, 백혈병(8%)이 그 뒤를 이었습니다. 자가면역 유발 인자 중에서는 전신성 홍반성 루푸스(39%)와 성인형 스틸병(21%)이 가장 흔했습니다.

신경학적 증상은 2차 HLH 환자에서 가족성 HLH 환자보다 덜 빈번하게 발생하며, 대규모 연구에서 2차 HLH 환자의 10-25%에게서 관찰됩니다. 이러한 환자의 절반에서 MRI상 이상 소견이 확인됩니다.

근본 원인과 기전

HLH의 근본적인 문제는 면역 체계가 염증 반응을 적절히 조절하고 종료하지 못해 과염증의 위험한 연쇄 반응이 발생하는 것입니다.

1차 HLH의 유전적 결함

가족성 HLH는 PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 등 네 가지 특정 유전자의 양쪽 대립유전자 모두에 돌연변이가 발생하여 유발됩니다. 이러한 유전자들은 각각 퍼포린, Munc13-4, 신택신-11, 신택신 결합 단백질 2(Munc18-2)를 암호화하며, 이로 인해 가족성 HLH 유형 2부터 5가 발생합니다.

밀접하게 관련된 그리셀리 증후군 유형 2(GS2)는 작은 GTPase Rab27a를 암호화하는 RAB27A 유전자의 변이에 의해 발생합니다. 이러한 단백질들은 모두 자연살해(NK) 세포와 세포독성 T 세포의 정상적인 기능에 필수적이며, 가족성 HLH의 근본 원인이 림프구의 세포독성 결함임을 확인시켜 줍니다.

1차 HLH를 유발하는 유전자 변이의 빈도는 인종 집단에 따라 다르지만, PRF1, UNC13D, STXBP2의 변이가 가장 흔합니다. 대부분의 변이는 중증 질환과 조기 발병과 연관되지만, 일부는 더 늦은 발병과 가벼운 증상을 유발할 수 있습니다.

HLH에서 면역 체계가 실패하는 방식

정상적인 면역 반응에서 세포독성 세포(NK 세포와 세포독성 T 세포)는 퍼포린-그란자임 경로를 통해 프로그램된 세포 사멸을 유도하여 바이러스에 감염된 세포나 암 세포와 같은 표적을 제거합니다. HLH에서는 퍼포린 생산 부족이나 세포독성 세포에서의 분비 감소로 이 과정이 결핍됩니다.

이러한 림프구 세포독성 결함은 CD8+ T 세포가 항원 제시 세포를 제거하지 못하고 면역 반응의 하향 조절이 손상되어 지속적인 항원 특이적 효과기 T 세포의 비정상적인 확장으로 이어집니다. 활성화된 림프구는 높은 수준의 인터페론-γ를 분비하여 대식세포를 추가로 활성화시키고, 이는 다시 T 세포를 활성화시키는 악순환을 생성합니다.

이는 명백한 감염성 자극 없이도 발전할 수 있는 면역 활성화의 순환 고리를 만듭니다. 결과적인 과도한 면역 반응은 사이토카인 방출을 매개하는 전염증성 세포 사멸로 이어져, 다발성 장기 부전과 사망의 높은 위험을 동반한 여러 장기의 조직 파괴를 초래합니다.

2차 HLH의 기전

2차 HLH의 원인은 다인자성이며, 유전적 결함, 배경 염증, 기저 면역억제, 감염성 유발 인자 등 다양한 요인이 결합되어 결국 염증이 통제되지 않고 폭발적인 HLH가 발생하는 역치에 도달합니다.

2차 HLH를 가진 사람들은 면역 반응을 종료하는 능력이 손상되었지만 완전히 상실되지 않은 유전적 변이를 보유할 수 있습니다. 성인의 중증 HLH는 HLH 관련 유전자 변이와 연관될 수 있습니다. 2차 HLH에서는 순환 NK 세포와 세포독성 T 세포의 수가 종종 감소하며, 림프구 세포독성의 질적 결함도 보고되고 있습니다.

HLH의 진단 방법

HLH의 진단은 다른 염증성 질환과 구별하는 데 도움이 되는 특정 임상 및 검사 기준에 의존합니다.

HLH-2004 진단 기준은 2024년 Histiocyte Society에 의해 개정되었습니다. 원래 HLH-2004 기준은 8개 기준 중 최소 5개를 충족해야 진단이 가능했으나, 개정된 기준에서는 자연살해 세포 활성을 제외하고 나머지 7개 기준 중 5개를 충족해야 합니다.

주요 진단 특징은 다음과 같습니다:

• 38.5°C 이상의 발열: 상승된 발열물질에 의해 발생
• 늑골 하연에서 2cm 이상의 비장비대: 림프구와 조직구의 침윤으로 인함
• 2개 이상의 세포 계열에 영향을 미치는 세포감소증: 사이토카인 억제, 페리틴 효과, 혈구탐식작용 등 여러 요인에 기인
  • 헤모글로빈 <90 g/liter (신생아에서는 <100 g/liter)
  • 혈소판 <100 × 10⁹/liter
  • 호중구 <10⁹/liter
• 저피브리노겐혈증 또는 고중성지방혈증: 피브리노겐 ≤1.5 g/liter 또는 중성지방 ≥3.0 mmol/liter
• 500 μg/liter 이상의 고페리틴혈증: 대식세포 활성화의 결과
• 혈구탐식작용: 골수 또는 다른 조직에서 관찰
• 2400 U/ml 이상의 상승된 가용성 CD25: T 세포 활성화를 나타냄

진단을 지원하는 추가 특징으로는 감소되거나 결여된 자연살해 세포 활성, 간비대, 상승된 간효소, 상승된 빌리루빈, 상승된 젖산 탈수소효소(세포 사멸 표지자), 상승된 d-이량체(고섬유소용해증 표지자), 상승된 뇌척수액 세포 또는 단백질, 및 알려진 기저 면역억제 상태가 포함됩니다.

치료 접근법

HLH(혈구탐식성 림프조직구증)의 치료는 과도한 염증과 확인된 기저 원인 모두를 대상으로 합니다. 접근법은 원발성과 이차성 형태에 따라 다릅니다.

HLH 증후군이 있는 모든 환자에서 기저 원인을 규명하고 치료하는 것이 중요합니다. 성인에서 원인을 찾기 어려운 경우, 종종 특정 종양학적 치료가 필요한 암이 원인일 수 있습니다.

가족성 HLH는 현대 의학의 성공 사례입니다. 한때 알려지지 않은 치명적 질환이었으나, 현재는 분자 수준에서 이해되며 조혈모세포이식(HSCT)을 통해 결함 있는 면역체계를 건강한 것으로 대체하여 치료가 가능합니다.

치료 프로토콜은 일반적으로 위험한 염증을 통제하기 위한 면역억제 치료를 포함하며, 이후 기저 원인을 다루는 확정적 치료가 뒤따릅니다. 유전성 형태의 경우 조혈모세포이식이 필요하며, 이차성 형태의 경우 원인 제거(감염 치료, 암 치료, 또는 자가면역질환 관리)에 초점을 맞춥니다.

생명을 위협할 수 있지만, HLH는 조기에 인식되면 치료 가능합니다. 그러나 여전히 진단율이 낮은 상태이며, 의료 제공자와 환자 모두에서 이 질환에 대한 인식 제고를 통해 많은 생명을 구할 수 있습니다.

환자가 알아야 할 주요 사항

HLH를 겪거나 우려하는 환자와 가족을 위해 몇 가지 중요한 사항을 강조합니다:

1. HLH는 장기 부전과 사망을 예방하기 위해 신속한 인식과 치료가 필요한 의학적 응급 상황입니다
2. 이 질환은 유전성 형태(주로 영아에게 영향)와 후천성 형태(감염, 암, 또는 자가면역질환에 의해 유발되는 성인에서 더 흔함) 모두 존재합니다
3. 진단에는 지속적 발열, 비장 비대, 혈구 감소 및 특징적인 혈액 검사 이상을 포함한 특정 기준이 필요합니다
4. HLH가 있는 소아에서 유전성 형태를 확인하기 위한 유전자 검사는 조혈모세포이식이 필요할 수 있어 중요합니다
5. HLH가 있는 성인에서는 기저 원인(특히 숨겨진 암)을 규명하고 치료하는 것이 필수적입니다
6. 한때 치명적이었던 가족성 HLH는 의학적 치료와 조혈모세포이식의 발전으로 이제 치료 가능합니다
7. 진단 지연을 줄이고 불필요한 사망을 예방하기 위해 의료 제공자와 대중 모두의 인식 제고가 필요합니다

적절한 경험적 치료에 반응하지 않는 패혈증 유사 중증 질환이 있는 환자는 HLH 평가를 받아야 하며, 이 상태에서 일반적으로 극도로 상승하는 페리틴 수치를 확인해야 합니다.

출처 정보

원문 제목: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
저자: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
출판: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
소속 기관: Karolinska Institute, Stockholm, Sweden

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