소아 저등급 뇌종양 표적 치료의 진화

목차

• 서론: 소아 저등급 신경교종 이해
• 소아 저등급 신경교종 치료 접근법의 진화
• 분자학적 돌파구: MAPK 경로 발견
• 소아 저등급 신경교종 표적 치료: BRAF 및 MEK 억제제
• 임상시험 결과 및 효과성 자료
• 표적 치료의 현재 과제와 한계
• 부작용 및 독성 관리
• 향후 방향 및 진행 중인 연구
• 환자와 가족에게 주는 의미
• 출처 정보

서론: 소아 저등급 신경교종 이해

소아 저등급 신경교종(pLGG)은 소아에서 가장 흔한 뇌종양입니다. 일반적으로 공격성이 낮지만, 초기 치료 후 재발이 잦고 많은 환자가 여러 차례 치료를 반복해야 하므로 상당한 도전과제로 남아 있습니다.

소아 저등급 신경교종 환아의 장기 생존율은 90%를 넘어서 가족들에게 희소식이지만, 중요한 주의점이 있습니다. 바로 여러 치료로 인한 누적 독성으로 인해 심각한 장기 건강 문제와 삶의 질 저하를 겪을 수 있다는 점입니다.

가능한 경우 수술적 제거가 주요 치료법으로, 약 60%의 사례에서 완치를 기대할 수 있습니다. 그러나 완전히 제거할 수 없거나 재발한 종양의 경우 추가 치료가 필요하며, 바로 이 분야에서 최근 몇 년간 놀라운 발전이 이루어졌습니다.

소아 저등급 신경교종 치료 접근법의 진화

소아 저등급 신경교종 치료법은 지난 수십 년간 크게 진화했습니다. 1970~80년대에는 방사선 치료가 수술로 완전히 제거되지 않거나 재발한 종양의 표준 치료법이었습니다. 그러나 연구 결과, 방사선이 질병 자체보다 더 심각한 장기적 손상을 초래할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

1973년부터 2008년 사이 치료받은 4,040건의 사례를 분석한 대규모 연구에 따르면, 방사선 치료는 20년 전체 생존을 다변량 분석했을 때 가장 큰 사망 위험 요인으로 나타났습니다(위험비 3.9). 이는 방사선 치료를 받은 아이들이 그렇지 않은 아이들보다 20년 내 사망할 가능성이 거의 4배 높았음을 의미합니다.

이에 따라 화학요법이 방사선 치료보다 선호되는 치료법으로 자리 잡았습니다. 중요한 3상 임상시험에서 화학요법은 5년 무사건 생존율 45 ± 3.2%, 전체 생존율 86 ± 2.2%를 보였습니다. 이는 진전을 의미하지만, 거의 절반의 환자가 5년 이내에 종양이 진행되어 추가 치료가 필요했습니다.

분자학적 돌파구: MAPK 경로 발견

2000년대 초반, 연구자들이 소아 저등급 신경교종의 분자 기전을 규명하면서 치료 환경이 크게 바뀌기 시작했습니다. 전장 유전체 분석을 통해 이 종양의 대부분이 MAPK 경로에 유전적 변이를 가지고 있음이 확인되었습니다.

구체적으로, 소아 저등급 신경교종의 84%가 MAPK 경로에 유전적 변이를 보유하며, 이 경로가 거의 보편적으로 과활성화된다는 사실이 발견되었습니다. 가장 흔한 유전적 이상은 다음과 같습니다:

• KIAA1549-BRAF 융합 (많은 모양세포성 성상세포종에서 발생)
• BRAF-V600 돌연변이 (약 19%의 소아 저등급 신경교종에서 발생)

이 발견은 획기적이었습니다. 암세포와 건강한 세포를 모두 공격하는 기존 화학요법 대신, 이제 의사들은 종양 성장을 유발하는 비정상적 신호를 선택적으로 차단하는 표적 치료제를 사용할 수 있게 되었기 때문입니다.

소아 저등급 신경교종 표적 치료: BRAF 및 MEK 억제제

MAPK 경로 변이의 발견은 이러한 비정상적 신호를 차단하도록 설계된 표적 치료법 개발로 이어졌습니다. 주요 표적 약물은 다음과 같습니다:

BRAF-V600E 억제제

다브라페닙과 같은 약물은 BRAF-V600 돌연변이를 특이적으로 표적합니다. 임상시험에서 다브라페닙은 전체 반응율 44%, 1년 무진행 생존율 85%를 보였습니다. 중요한 것은, 이러한 억제제는 BRAF-V600 돌연변이가 있는 종양에만 효과적이며, BRAF 융합이 있는 종양에서는 오히려 성장을 촉진할 수 있다는 점입니다.

MEK 억제제

MEK은 MAPK 경로의 하위 구성 요소이므로, 셀루메티닙과 같은 MEK 억제제는 다양한 MAPK 변이를 표적할 수 있습니다. 임상시험에서 인상적인 결과가 나타났습니다:

• 셀루메티닙: 2년 무진행 생존율 69 ± 9.8%
• BRAF 변이 종양 환자의 36%에서 지속적 부분 반응
• 신경섬유종증 type 1 관련 소아 저등급 신경교종 환자의 40%에서 지속적 부분 반응

병용 요법

성인 암 연구를 바탕으로, BRAF와 MEK 억제제를 병용하면 단일 약제보다 더 좋은 결과를 얻을 수 있습니다. 소아 임상시험에서 다브라페닙과 트라메티닙 병용은 다음과 같은 결과를 보였습니다:

• 전체 반응율 47% (화학요법 대비 11%)
• 환자의 86%에서 임상적 이점 (화학요법 대비 46%)
• 3등급 이상 이상사항 발생률 47% (화학요법 대비 94%)

임상시험 결과 및 효과성 자료

소아 저등급 신경교종에 대한 다양한 치료법의 효과성은 임상시험을 통해 광범위하게 연구되었습니다. 자료는 표적 치료가 기존 접근법보다 뚜렷한 이점이 있음을 보여줍니다:

기존 화학요법 결과:

• 빈크리스틴/카보플라틴: 5년 무진행 생존율 39 ± 4%
• TPCV 요법: 5년 무진행 생존율 52 ± 5%
• 빈블라스틴: 5년 무진행 생존율 53.2%
• 다중 약제 병용: 5년 무진행 생존율 34%
• 아바스틴/이리노테칸: 2년 무진행 생존율 47.8 ± 9.27%

표적 치료 결과:

• 다브라페닙: 1년 무진행 생존율 85%
• 셀루메티닙: 2년 무진행 생존율 70%
• 트라메티닙: 1년 무진행 생존율 83.1%
• 다브라페닙 + 트라메티닙: 1년 무진행 생존율 67% (화학요법 대비 26%)

이러한 결과가 매우 설득력 있어 2023년 3월 FDA는 BRAF-V600E 돌연변이가 있는 소아 저등급 신경교종 치료를 위해 다브라페닙과 트라메티닙 병용을 승인하여, 이 특정 군에서 화학요법을 효과적으로 대체했습니다.

표적 치료의 현재 과제와 한계

놀라운 진전에도 불구하고, 소아 저등급 신경교종 표적 치료는 여전히 해결해야 할 몇 가지 중요한 과제에 직면해 있습니다:

치료 내성

일부 종양은 다양한 기전을 통해 표적 치료에 내성을 발달시킵니다. 연구를 통해 여러 내성 경로가 확인되었습니다:

• MEK/ERK 의존적 내성 (병용 요법으로 일부 극복 가능)
• MEK/ERK 비의존적 내성 (EGFR 매개 내성 포함)
• 자가포식 (종양이 치료에서 생존하도록 돕는 세포 재활용 과정)

연구자들은 하이드록시클로로퀸(자가포식 억제제)을 MAPK 억제제에 추가하는 등 병용 접근법을 시험하며 이러한 내성 기전을 극복하려 하고 있습니다.

치료 중단 후 재성장

특히 우려되는 것은 표적 치료 중단 후 빠른 종양 재성장입니다. BRAF-V600E 돌연변이 소아 저등급 신경교종 56례를 대상으로 한 연구에서 76.5%가 BRAF 억제제 중단 후 빠르게 진행되었으며, 중앙값 2.3개월 후 재성장이 발생했습니다.

다행히 이러한 환자의 90%는 BRAF 억제제로 재치료 시 다시 반응했습니다. 그러나 이는 아이들이 이러한 약물을 얼마나 오래—아마도 무기한으로—복용해야 하는지에 대한 어려운 질문을 제기합니다.

부작용 및 독성 관리

표적 치료는 일반적으로 화학요법보다 심각한 부작용이 적지만, 여전히 신중한 관리가 필요한 특정 독성을 유발합니다:

피부 독성

피부 문제는 MAPK 억제제를 복용하는 많은 환자에게 가장 흔한 부작용입니다. 다음과 같은 증상이 포함됩니다:

• 구진성 발진 (피부의 붉고 돌출된 범프)
• 모낭 발진 (모낭 염증)
• 홍반 (피부 발적)
• 모공각화증 유사 변화 (거칠고 울퉁불퉁한 피부)
• 광과민성 (햇빛에 대한 민감도 증가)

다행히 의사들은 자외선 차단제, 보습제, 국소 스테로이드, 때로는 경구 항생제나 스테로이드를 포함한 효과적인 예방 및 관리 전략을 개발했습니다.

기타 중요한 부작용

표적 치료는 다음과 같은 문제를 일으킬 수도 있습니다:

• 심장 문제: 성인 환자의 약 10%에서 심장 기능 저하
• QTc 연장: 환자의 3%에서 관찰되는 심장 리듬 이상
• 안과 문제: 다양한 눈 염증 및 시력 변화
• 발열 및 위장관 증상

또한, 이러한 약물들은 간 효소에 의해 대사되므로 다른 많은 약물과 상호작용할 수 있어 신중한 모니터링이 필요합니다.

향후 방향 및 진행 중인 연구

소아 저등급 신경교종 치료 분야는 여러 유망한 발전과 함께 빠르게 진화하고 있습니다:

2세대 억제제

토보라페닙과 같은 새로운 약물은 역설적 활성화를 유발하지 않으면서 BRAF 융합과 BRAF-V600 돌연변이 모두를 치료할 가능성을 보여줍니다. 초기 연구 결과는 다음과 같습니다:

• BRAF 변이 종양에 대한 전체 반응율 67%
• 주간 투여 계획 (매일 복용보다 소아에 적합)
• 주요 부작용이 모발 색소 변화와 근육 효소 상승인 허용 가능한 안전성 프로필

이 데이터를 바탕으로, 토보라페닙은 2024년 4월 BRAF 변이를 보유한 재발성 저등급 신경교종이 있는 6개월 이상의 소아에게 FDA 승인을 받았습니다.

진행 중인 임상시험

다수의 3상 시험이 현재 표적 치료와 표준 화학요법을 비교하고 있습니다:

• 1차 화학요법 대 셀루메티닙 단일 요법 비교 COG 연구 (NCT04166409, NCT03871257)
• 재발성 소아 저등급 신경교종에 대한 셀루메티닙 단독 대 셀루메티닙+빈블라스틴 비교 연구 (NCT04576117)
• 재발성 신경교종에 대한 트라메티닙과 에버로리무스 병용 시험 (NCT04485559)

환자와 가족에게 주는 의미

소아 저등급 신경교종 진단을 받은 가족들에게 이러한 발전은 진정으로 변혁적인 의미를 가집니다. 화학요법에서 표적 치료로의 전환은 다음과 같은 이점을 제공합니다:

더 높은 반응율과 더 긴 무진행 생존을 통한 향상된 치료 결과. 심각한 부작용 감소—3등급 이상 이상사항 발생률이 화학요법의 94%에서 표적 병용 요법의 47%로 감소. 각 아이의 종양에 있는 특정 유전적 변이를 기반으로 한 더 개인화된 치료.

그러나 가족들이 의료팀과 논의해야 할 중요한 질문들이 남아 있습니다:

1. 치료는 얼마나 지속됩니까? 표적 치료의 최적 기간은 아직 알려지지 않았으며, 반동성 성장(rebound growth)은 실제 우려 사항입니다.
2. 장기적 영향은 무엇입니까? 이들 약물은 비교적 새롭기 때문에 수십 년에 걸친 성장, 발달, 생식 능력 및 이차 암 위험에 미치는 영향이 완전히 이해되지 않았습니다.
3. 부작용은 어떻게 관리됩니까? 일반적으로 화학요법보다 내약성이 좋지만, 표적 치료도 특정 독성에 대한 세심한 모니터링과 치료가 필요합니다.
4. 비용과 접근성은 어떻습니까? 이러한 새로운 치료법은 비용이 많이 들며, 보험과 지역에 따라 접근성에 차이가 있을 수 있습니다.

소아 저등급 신경교종에 대한 표적 치료의 시대가 본격적으로 도래하여, 이러한 종양을 가진 어린이들에게 새로운 희망을 제공하는 동시에 연구자들이 계속 해결해 나갈 새로운 과제를 제시하고 있습니다.

출처 정보

원문 제목: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

저자: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

게재지: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

본 환자 친화적 글은 동료 검토 연구를 바탕으로 하며, 원본 출판물의 모든 중요한 과학적 발견과 데이터 포인트를 보존하면서 복잡한 의학 정보를 환자와 가족이 접근하기 쉽게 전달하는 것을 목표로 합니다.