다발성 경화증 줄기세포 이식: 영국 20년 연구로 본 안전성과 효과

목차

• 서론: 다발성 경화증과 줄기세포 치료 이해
• 연구 방법
• 연구 참여자 특성
• 줄기세포 이식 시술 과정
• 주요 결과 및 성과
• 안전성 정보와 합병증
• 시간에 따른 치료 효과
• 환자에게 주는 시사점
• 연구의 제한점
• 환자를 위한 권고사항
• 출처 정보

서론: 다발성 경화증과 줄기세포 치료 이해

다발성 경화증(MS)은 중추신경계 만성 질환으로, 근로 연령 성인의 장애 주요 원인입니다. 영국에서는 15만 명 이상이 이 질환을 앓고 있으며, 매년 인구 10만 명당 약 3.6건의 신규 환자가 발생합니다. 이 자가면역 질환은 일반 인구에 비해 평균 수명을 7년 단축시키고 사망 위험을 3배 높입니다.

약 85%의 환자는 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS)으로, 주로 30대에 발병하며 여성이 남성보다 2.3배 더 많이 영향을 받습니다. 나머지 15%는 원발 진행형 다발성 경화증(PPMS)으로, 보통 40대에 시작됩니다. 시간이 지나면 많은 재발 완화형 환자가 이차 진행형 다발성 경화증(SPMS)으로 진행하며, 이는 뚜렷한 재발 없이 지속적으로 장애가 악화되는 특징이 있습니다.

자가 조혈모세포 이식(AHSCT)은 1995년부터 다발성 경화증의 일회성 치료법으로 개발되었습니다. 이 시술은 병원성 면역세포를 제거한 후 자가 면역체계를 재구성하는 방식으로 작동합니다. 영국은 유럽에서 다발성 경화증 자가 조혈모세포 이식을 가장 활발히 시행하는 국가 중 하나이며, 2013년부터 중증 환자에게 NHS를 통해 이 치료가 제공되고 있습니다.

연구 방법

이 연구는 2002년부터 2023년까지 영국 전역의 자가 조혈모세포 이식 현황과 결과를 20년간 종합적으로 분석했습니다. 연구진은 14개 이식 센터에서 데이터를 수집했으며, 줄기세포 이식을 받은 364명의 다발성 경화증 환자에 대한 완전히 익명화된 정보를 포함합니다.

환자는 신경과 및 혈액종양내과 전문의로 구성된 다학제 팀이 개별 사례별로 선정했습니다. 적격 기준에는 기존 치료에도 불구하고 활동성 질환이 지속되거나(재발 또는 MRI에서 새로운 병변 확인) 특히 공격적인 질환을 가진 경우가 포함되었습니다.

연구팀은 다음과 같은 주요 결과를 분석했습니다:

• 이식 관련 사망률(치료 후 100일 이내 사망)
• 치료 합병증 및 이상반응
• 2년 및 5년 시점 무진행 생존율(장애 수준 유지)
• Epstein-Barr 바이러스(EBV) 및 거대세포바이러스(CMV) 재활성화
• 새로운 자가면역 질환 및 암 발생을 포함한 장기적 영향

통계 분석은 전문 소프트웨어로 수행되었으며, 생존 결과는 Kaplan-Meier 방법으로, 군간 비교는 Cox 회귀 분석으로 계산했습니다.

연구 참여자 특성

이 연구에는 2002년부터 2023년 사이 줄기세포 이식을 받은 364명의 다발성 경화증 환자가 포함되었습니다. 참여자 집단의 특성은 다음과 같습니다:

기본 인구통계: 여성 환자가 210명(58%)이었으며, 이식 시 중위 연령은 40세(범위: 18-66세)였습니다. 이는 여성이 더 많이 영향을 받는 다발성 경화증의 일반적 특성을 반영합니다.

다발성 경화증 유형: 연구에는 다양한 유형의 환자가 포함되었습니다: - 209명(58%)이 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS) - 130명(36%)이 진행형 다발성 경화증(원발 진행형 47명, 이차 진행형 83명) - 25명(6%)은 기록되지 않은 아형

질환 중증도: 환자들은 이식 시점에 중위 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수 6.0(범위: 0-9)으로 상당한 장애를 보였습니다. EDSS 6.0점은 일반적으로 보행 보조기가 필요한 상태를 의미합니다.

질환 기간: 이식 전 중위 10년(범위: 4-34년) 동안 다발성 경화증을 앓았으며, 대부분 여러 치료를 먼저 시도한 후 이식을 고려했습니다.

지리적 분포: 치료는 런던과 셰필드에 집중되었으며, 많은 환자가 치료를 위해 먼 거리를 이동했습니다. 특히 아일랜드 공화국에서 15명의 환자가 참여했습니다. 분석 결과 영국 내 치료 접근성에 지리적 격차가 있음이 확인되었습니다.

줄기세포 이식 시술 과정

줄기세포 이식 과정은 모두 국제적으로 인증된 14개 센터에서 확립된 프로토콜에 따라 진행되었습니다.

줄기세포 채집: 대부분의 환자(98%)는 사이클로포스파미드(2-4 g/m²)로 동원된 후 G-CSF를 7-10일간 투여받아 줄기세포를 채집했습니다. 소수는 G-CSF 단독으로 동원을 받았습니다.

조건화 요법: 대다수 환자(352/361, 98%)는 사이클로포스파미드와 rabbit anti-thymocyte globulin (r-ATG)으로 구성된 조건화 요법을 받았습니다: - 이상 체중 기준 사이클로포스파미드 200 mg/kg - rabbit ATG 6.0 mg/kg 또는 7.5 mg/kg - 61%의 환자(219/360)가 7.5 mg/kg 이상의 높은 r-ATG 용량 투여

소수(9/361, 2%)는 BEAM-ATG라는 다른 조건화 요법을 받았습니다.

줄기세포 재주입: 환자들은 조건화 후 최소 2.0 × 10⁶/kg CD34+ 세포를 받았습니다. 모든 환자에서 성공적으로 착상되었으며, 호중구 회복까지의 중위 시간은 11일(범위: 10-13일)이었습니다.

지지 치료: 모든 센터는 혈소판 및 적혈구 수혈, 항균 예방요법, 발열 관리, 영양 지원, 물리치료 등을 포함한 포괄적인 지지 치료를 제공했습니다.

주요 결과 및 성과

이 연구는 영국에서 20년간 다발성 경화증 줄기세포 이식의 안전성과 효과에 관한 포괄적인 데이터를 제공합니다.

시간에 따른 치료 활동: 2016년 이후 인식 제고와 의뢰 지침 개선으로 자가 조혈모세포 이식 건수가 현저히 증가했습니다. COVID-19 팬데믹 기간인 2021-2022년에는 일시적으로 감소했습니다.

지리적 접근 격차: 영국 내 지역별 치료 접근성에 상당한 차이가 있었습니다. 일부 지역은 런던과 셰필드 주변에 비해 현저히 낮은 이식률을 보였습니다.

국제 환자: 아일랜드 공화국에서 15명의 환자가 영국으로 치료를 받으러 와 이 시술에 대한 국제적 수요를 확인했습니다.

안전성 정보와 합병증

이 연구는 치료를 고려하는 환자에게 중요한 안전성 데이터를 제공합니다.

초기 합병증: 데이터가 있는 환자(253/261명) 중 97%가 일부 초기 합병증을 경험했으나, 대부분 표준 치료로 조절 가능했습니다: - 체액 과부하(체중 2% 이상 증가)는 거의 모든 환자(218/221, 99%)에서 발생 - 임상적으로 의미 있는 체액 저류/체중 증가는 161/307명(52%)에서 발생 - 조건화 동안 고등급 발열은 86%의 환자(225/261)에서 발생

치료 관련 사망률: 줄기세포 이식 후 100일 이내에 5명이 사망하여 사망률 1.4%를 기록했습니다. 모든 사망은 기저 장애가 진행된 환자(중위 EDSS: 6.5)에서 발생했으며, 원인은 주로 조건화 요법의 독성에 의한 심폐 기능 부전이었습니다.

이 5명 중 두 명은 원발 진행형, 세 명은 재발 완화형 다발성 경화증이었으나, 재발 완화형 환자들은 중위 9년의 질환 기간으로 이차 진행형으로 전환 중이었을 가능성이 있습니다.

후기 사망: 이식 1년 이후 세 건의 추가 사망이 발생했습니다: - 다발성 경화증 진행 1건 - COVID-19 1건 - 원인 불명 1건 이들 모두 이식 시 상당히 진행된 질환(EDSS 6, 6.5, 7.5)을 가지고 있었습니다.

후기 효과: 장기적 합병증 추적 결과: - 5/315명(1.6%)에서 새로운 악성종양 발생: 피부암(2명), T세포 급성 림프구성 백혈병(1명), 전립선암(1명), 유방암(1명) - 24/305명(7.9%)에서 이차 자가면역 질환 발생: 주로 갑상선 질환(21명), 면역성 혈소판감소증(2명), 섬유증(1명)

바이러스 재활성화: 바이러스 모니터링 결과: - CMV 재활성화는 66/307건(21%)에서 발생, 임상적으로 의미 있는 재활성화는 47/66건(15%) - CMV 재활성화는 높은 r-ATG 용량(>6.0 mg/kg)에서 더 흔했음(29% vs. 8%) - 모니터링 환자의 76%(235/311)에서 EBV 재활성화 발생 - 15명(EBV 재활성화 환자의 6%)이 rituximab 치료 필요 - 2019년 예방적 rituximab 도입 이후 임상적으로 의미 있는 EBV 질환 발생 없음

시간에 따른 치료 효과

이 연구는 줄기세포 이식이 다발성 경화증 진행을 장기적으로 억제하는 효과가 있음을 보여줍니다.

전체 무진행 생존율: 분석 결과: - 83.5%의 환자가 이식 후 2년까지 장애 진행 없이 유지 - 62.4%가 이식 후 5년까지 무진행 상태 유지

다발성 경화증 유형별 결과: 결과는 MS 유형에 따라 현저히 달랐습니다: - 재발 완화형 환자가 원발 진행형(위험비 2.07) 및 이차 진행형(위험비 1.69)보다 무진행 생존율이 우수 - 일반적으로 치료 반응이 낮은 원발 진행형 군에서도 46%가 이식 5년 후 장애 진행 없음

r-ATG 용량의 영향: 낮은 용량의 r-ATG(≤6.0 mg/kg)를 투여받은 환자가 높은 용량군보다 무진행 생존율이 우수했습니다(위험비 = 2.52). 이 효과는 재발 완화형 환자에서 가장 두드러졌습니다.

바이러스 재활성화의 영향: 중증 EBV 또는 CMV 재활성화가 있는 환자에서는 무진행 생존율이 낮았으며, 바이러스 합병증이 장기적 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

시기별 분석: 2013년 이전과 이후 이식 환자에서 유사한 결과가 관찰되어 20년간 일관된 성과를 확인했습니다.

환자에게 주는 시사점

이 대규모 영국 연구는 적절한 다발성 경화증 환자에서 줄기세포 이식의 안전성과 효과를 뒷받침하는 강력한 증거를 제공합니다.

치료 저항성 다발성 경화증 환자의 경우: 기존 치료에 반응하지 않은 환자에게 자가조혈모세포이식(AHSCT)이 장기적인 질환 조절을 제공할 수 있습니다. 많은 환자가 진행성 질환을 가지고 다른 치료에 실패했음을 고려할 때 5년 무진행 생존율 62.4%는 특히 주목할 만합니다.

치료 시기: 재발 완화기 동안 조기 개입이 더 우수한 결과를 가져올 수 있습니다. 그러나 진행형 환자에서도 거의 절반이 5년 후 장애 진행이 없어 의미 있는 혜택을 보였습니다.

안전성 고려사항: 시술에는 위험이 따르지만(사망률 1.4%), 이는 통제되지 않은 다발성 경화증 진행의 위험과 균형을 이루어야 합니다. 환자 선택과 치료 프로토콜 개선으로 사망률이 역사적 7.3%에서 현저히 개선되었습니다.

의료기관 경험의 중요성: 런던과 셰필드의 경험 많은 센터 집중이 유리한 안전성 프로필에 기여했을 가능성이 있습니다. 환자는 다발성 경화증 줄기세포 이식에 상당한 경험이 있는 센터에서 치료를 받아야 합니다.

장기적 모니터링: 이차 자가면역 질환 및 악성종양을 포함한 후기 효과에 대한 장기적 모니터링이 중요하나, 이들은 비교적 낮은 비율로 발생했습니다(각각 7.9% 및 1.6%).

연구의 제한점

이 연구는 가치 있는 실제 데이터를 제공하지만 몇 가지 한계가 있습니다:

후향적 설계: 20년간의 후향적 분석으로 무작위 대조 시험의 통제된 조건이 부족합니다. 치료 프로토콜은 시간에 따라 변화했으며 환자 선택 기준은 센터마다 다를 수 있습니다.

결측 데이터: 일부 환자에서 특정 데이터가 결측되었으며 특히 장기 추적에서 그러했습니다. 예를 들어 53건(14.5%)에서 EBV 모니터링이 수행되지 않았고 일부 후기 효과 데이터가 불완전했습니다.

선택 편향: 이식을 위해 선택된 환자는 특정 하위 군을 대표할 가능성이 있어 모든 다발성 경화증 환자에게 일반화하기가 제한됩니다.

대조군 부재: 이식을 받지 않은 유사한 환자 대조군이 없어 시술 자체의 효과를 정확히 평가하기 어렵습니다.

지리적 집중: 특정 센터에 시술이 집중되어 결과가 해당 팀의 전문성을 반영할 수 있습니다.

환자를 위한 권고사항

이 포괄적 연구 결과를 바탕으로, 줄기세포 이식을 고려하는 다발성 경화증 환자는 다음과 같이 해야 합니다:

1. 경험 많은 센터에서 평가를 받으십시오 - 다발성 경화증 줄기세포 이식에 익숙한 다학제 팀이 있는 곳에서
2. 시기를 신중히 고려하십시오 - 재발 완화기 동안 조기 개입이 더 나은 결과를 가져올 수 있습니다
3. 의료 팀과 특정 조건화 프로토콜을 논의하십시오, 특히 ATG 용량(낮은 용량이 더 나은 결과와 연관)
4. 포괄적인 바이러스 모니터링이 치료 계획에 포함되는지 확인하십시오, 특히 EBV 및 CMV에 대해
5. 잠재적 후기 효과 모니터링을 위한 장기 추적 관찰을 계획하십시오 - 이차 자가면역 질환 및 악성종양 포함
6. 현재의 지역적 불균형 해소를 위해 모든 영국 지역에서 치료 접근성 개선을 주장하십시오
7. 치료 증거 기반 구축을 위해 STAR-MS 연구 등 진행 중인 연구에 참여하십시오

환자는 결과에 대해 현실적인 기대를 가져야 합니다 - 많은 이가 장기적인 질환 안정화를 경험하지만 개별 결과는 다발성 경화증 유형, 질환 기간, 장애 수준 등에 따라 다릅니다.

출처 정보

원문 제목: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

저자: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

게재지: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

참고: 이 글은 의학 학술지에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 원본 과학적 내용 이해를 돕기 위한 것이며 전문 의학적 조언을 대체하지 않습니다. 치료 결정은 항상 의료 팀과 상담하십시오.