이 포괄적인 종설은 원형 탈모증을 단일 질환으로 보는 기존 관점에 의문을 제기하며, 대신 예후가 서로 다른 생물학적 하위 유형으로 구성된다고 주장합니다. 자가면역성 원형 탈모증(AAA)이 비자가면역성 형태와 어떻게 차별화되는지 분석하고, 아토피 환자에서 예후가 불량한 원인을 검토하며, 모든 AA(원형 탈모증) 사례에서 모낭 면역 특권 붕괴가 핵심적 역할을 함을 강조합니다. 이 연구는 신뢰할 수 있는 생체 표지자 개발 이후, 향후 치료가 특정 AA 하위 유형에 맞춰져야 함을 시사합니다.
More from All
More from Diagnostic Detectives Network
원형 탈모증 재고찰: 다양한 생물학적 유형과 치료적 함의
목차
- 서론: 전통적 관점에 대한 도전
- 원형 탈모증, 단일 질환인가 다중 질환인가?
- 자가면역성 대 비-자가면역성 원형 탈모증
- 더 나은 바이오마커의 절실한 필요성
- 환자 간 예후가 크게 다른 이유
- CD8+ T 세포 너머: 다른 면역 세포들의 역할
- 모낭 면역 특권의 중심적 역할
- 향후 치료에 대한 함의
- 출처 정보
서론: 전통적 관점에 대한 도전
본 관점 논문은 2018년 전미 원형 탈모증 재단 정상 회의 논의를 바탕으로, 원형 탈모증(AA)의 원인에 대한 근본적 질문들을 재검토합니다. 저자는 AA를 단일 질환으로 보는 전통적 관점이 연구를 통해 밝혀진 다양한 임상 양상 및 결과와 더 이상 맞지 않는다고 주장합니다.
연구자들은 이제 특징적인 AA 탈모 패턴이 나타나기 위해서는 네 가지 조건이 필요하다고 봅니다. 첫째, 인터페론-감마(IFN-γ)를 분비하는 모낭 주위 염증 세포 침윤. 둘째, 모낭의 자연적 면역 특권 붕괴. 셋째, 탈모를 유발하는 주요 모낭 이영양증 발생. 넷째, 일반적으로 모낭의 조기 퇴행.
특히 주목할 점은 연구에 따르면 이 AA 탈모 패턴이 때로는 모낭 항원에 대한 특정 자가면역 반응 없이도 발생할 수 있다는 것입니다. 이는 AA가 항상 별개의 질환이 아니라, 네 가지 조건이 충족될 때 건강한 모낭에서도 나타날 수 있는 고정된 반응 패턴일 수 있음을 시사합니다.
원형 탈모증, 단일 질환인가 다중 질환인가?
서로 다른 AA 유형의 매우 다양한 임상 양상과 예후는 오랫동안 단일 질환이 아닐 수 있음을 시사해 왔습니다. 이 분야에서는 탈모의 범위와 분포(국소적, 다발성, 전두성, 전신성, 미만성)에 따라 AA를 구분하고 있지만, 이러한 임상적 분류가 근본적인 생물학적 차이를 반영하지는 못할 수 있습니다.
연구에 따르면 만성화가 진행되면서 AA 표현형은 역동적으로 변화합니다. 급성, 빠르게 진행하는 AA는 성장기 탈모(anagen effluvium)를 보이는 반면, 만성 AA는 휴지기 탈모(telogen effluvium)와 조기 이탈(exogen)을 나타냅니다.
CD8+ T 세포만으로도 AA 유사 탈모 병변을 유발할 수 있는 반면, 모낭 항원에 대한 자가항체는 그렇지 못합니다. 그러나 특정 자연살해(NK) 세포 아집단도 특정 유전적 소인이나 자가항원 없이 AA 병변을 유도할 수 있습니다. 이는 비특이적 모낭 손상이 어떤 경우에는 AA를 촉발시키기에 충분할 수 있다는 생각을 지지합니다.
자가면역성 대 비-자가면역성 원형 탈모증
본 논문은 자가면역성 원형 탈모증(AAA)과 비-자가면역성 형태를 구분할 것을 제안합니다. AAA 환자에서만 연구자들은 모낭 관련 자가항원에 대한 자가반응성 T 세포를 증명할 수 있는, 특정 CD8+ T 세포 의존적 자가면역 반응의 증거를 확인했습니다.
다른 자가면역 질환의 개인 또는 가족력이 있는 환자, AA가 자주 재발하는 환자, 또는 빠르게 진행하는 AA 환자는 AAA 변이형을 보일 가능성이 가장 높습니다. 이 아집단에서만 병원성 자가항원과 자가반응성 T 세포를 탐색하는 것이 의미 있습니다.
비-AAA 형태의 경우, AA 반응 패턴은 면역 특권 붕괴와 충분한 모낭 이영양증을 초래하는 비특이적 모낭 손상의 결과일 수 있습니다. 이 구분은 후술하겠지만 치료 접근법에 중대한 함의를 가집니다.
더 나은 바이오마커의 절실한 필요성
AAA 아군을 다른 AA 유형과 구별할 신뢰할 수 있는 바이오마커를 확인하는 것은 임상적으로 매우 중요합니다. 자가면역성 AA에서만 모낭 자가항원에 대한 내성을 재확립하거나 자가반응성 CD8+ T 세포를 제거하는 근본적 치료법 개발이 지속적 치료 성공에 의미가 있습니다.
비-자가면역성 AA 형태의 경우, 모낭 면역 특권을 재확립하고 유지하는 증상적 치료로 충분할 수 있습니다. 이 분야는 AAA 환자를 예후가 더 좋은 비-자가면역성 형태와 신뢰성 있게 구별할 수 있는 분자 바이오마커가 필요합니다.
현재, 임상 지표가 가장 신뢰할 수 있는 예후 정보를 제공합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다:
- 탈모 병변의 범위, 분포 및 진행 정도
- 오피아시스(발가장자리 띠 모양 패턴)의 존재 여부
- 조갑 이영양증 또는 함요조갑
- 아토피(알레르기 성향)의 존재 여부
- 첫 AA 발병 연령
- AA 또는 관련 자가면역 질환의 가족력
제안되는 모든 분자 바이오마커는 이러한 임상 지표보다 더 유익하고, 신뢰할 수 있으며, 비용 효율적임을 입증해야 합니다.
환자 간 예후가 크게 다른 이유
AA 연구는 병변의 범위와 분포뿐만 아니라 질환 예후도 개인 간에 현저히 차이가 나는 이유를 설명해야 합니다. 자발적 모발 재생 가능성은 비-아토피 환자, 사춘기 이후 첫 발병, 조갑 이영양증이나 가족력이 없는 경우 상대적으로 높은 반면, AA나 다른 자가면역 질환의 가족력이 있는 사춘기 전 아토피 환자에서는 불량합니다.
우리는 여전히 특정 병변 패턴(오피아시스 등)이나 조갑 침범이 신뢰할 수 있는 예후 표지자인 이유, 또는 다운 증후군이나 루푸스 에리테마토서스 같은 동반 질환이 부정적 예후와 연관되는 이유에 대한 만족스러운 설명이 부족합니다. "아토피"의 분자적 기초는 여전히 잘 이해되지 않고 있으며, 많은 아토피 피부염 환자에서 발견되는 베타-2 아드레날린 신호 전달 결함과 같은 신경생리학적 이상을 포함할 수 있습니다.
비만 세포와 호산구(알레르기 관련 면역 세포)는 아토피 AA 환자의 예후가 더 나쁜 이유를 이해하는 데 중요할 수 있습니다. 연구 결과:
- 많은 AA 병변 피부 샘플에서 모낭 주위 호산구와 비만 세포 수가 유의하게 증가함
- 이 고전적 아토피 관련 면역 세포들이 AA에서 이전에 인식된 것보다 더 중요한 역할을 할 수 있음
- 비만 세포 및/또는 호산구의 베타-2 아드레날린 신호 전달 결함이 아토피 AA 환자의 더 나쁜 예후에 기여할 수 있음
CD8+ T 세포 너머: 다른 면역 세포들의 역할
많은 연구가 CD8+ T 세포에 집중되었지만, 다른 면역 세포들도 주목할 가치가 있습니다. 탈과립된 모낭 주위 비만 세포의 수와 비율은 AA 병변 피부에서 비병변 피부에 비해 유의하게 더 높습니다. 이러한 세포들은 비정상적으로 증식하며, CD8+ T 세포와의 물리적 접촉이 증가하고, 면역억제에서 염증 촉진, 자가면역 유발 표현형으로 전환합니다.
모낭 미생물군집과 그 불균형(dysbiosis)이 모낭 면역 특권을 유지하거나 손상시키는 데 있어서의 역할은 AA 연구에서 본질적으로 미개척된 영역입니다. 분변 미생물군집 이식의 잠재적 치료 효과와 AA에서 장내 미생물 불균형의 논의된 역할은 미생물학적 요인들을 탐구할 추가적 근거를 제공합니다.
CD8+ T 세포를 넘어선 다른 면역 세포들이 AA에 기여합니다:
- CD4+ T 세포는 질환 중증도와 범위를 추진합니다
- 조절 T 세포는 중요한 조절 역할을 할 수 있습니다
- 거주 기억 T 세포는 동일 위치에서의 AA 재발에 관여할 수 있습니다
- NK 세포는 AA 병인생물학에서 주요 기능적 역할을 합니다
- 감마 및/또는 델타 T 세포는 면역 특권 붕괴를 촉발하는 데 중요한, 비-항원 특이적 역할을 하는 것으로 보입니다
모낭 면역 특권의 중심적 역할
모든 증거는 AA 탈모 패턴이 먼저 모낭의 상대적 생리적 면역 특권을 붕괴시키지 않고는 발생하지 않음을 시사합니다. 치료적으로, 주요 과제는 여전히 면역 특권 붕괴를 예방(진행을 막기 위해)하고 그것을 지속적으로 회복(즉각적 재공격 없이 재생을 가능하게 하기 위해)하는 것입니다.
JAK 억제제는 이를 효과적으로 달성할 가능성이 있지만, 모든 환자에게는 아니며, 일반적으로 일시적으로만, 그리고 잠재적 부작용과 함께 그렇습니다. 최우선 과제는 보편적으로 효과적이고, 내약성이 좋으며, 비용 효율적인 면역 특권 수호자를 개발하고 모낭이 그러한 물질들을 어떻게 생산하는지 이해하는 것입니다.
유망한 후보 치료제에는 모낭 구주에 효과적 약물 농도를 전달하는 캐리어를 이용한 국소 타크롤리무스(FK506), 그리고 전신적 "초강력" 알파-멜라노사이트 자극 호르몬 유사체가 포함됩니다. 가장 매력적인 전략은 알파-MSH, TGF-β1/2, IL-10, VIP(혈관활성장펩티드)와 같은 내인성 면역 특권 수호자들의 생산을 상향조절하는 국소제를 개발하는 것일 수 있습니다.
향후 치료에 대한 함의
이 새로운 이해는 향후 AA 치료가 각 환자의 특정 병인 경로에 맞춰져야 함을 시사합니다. 이는 개별 환자에서 AA 반응 패턴의 기저를 이루는 별개 경로들을 확인하는 진단용 바이오마커를 필요로 할 것입니다.
AA는 심하게 국소적(위치 특이적)이므로, 이는 피부 생검을 필요로 할 것이며, 혈액/혈청 바이오마커는 보조 파라미터 역할을 할 것입니다. 궁극적 목표는 모낭 면역 특권을 보호하고 회복하는 것을 숙달하는 것이며, 이는 AA 치료의 주요한 진전을 나타낼 것입니다.
주요 치료적 함의는 다음과 같습니다:
- 자가면역성 AA는 특정 자가항원에 대한 내성을 재확립하는 치료가 필요할 수 있음
- 비-자가면역성 형태는 특정 면역 경로를 표적하지 않고 면역 특권을 유지하는 치료에 반응할 수 있음
- 광범위하고 치료에 저항하는 탈모를 가진 비-AAA 환자에서도 짧은 JAK 억제제 투여가 정당화될 수 있음
- 비-AAA 아군에서는 중단 후 재발로 인해 장기 전신 치료가 정당화되지 않을 수 있음
- 치료는 각 환자의 특정 병인 경로에 기초하여 개인맞춤화되어야 함
출처 정보
원문 제목: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
저자: Ralf Paus
게재지: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
본 환자 친화적 글은 주요 피부과학 저널의 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 원 관점 논문은 2018년 정상 회의 이후 전미 원형 탈모증 재단의 후원으로 출판된 부록의 일부로 게재되었습니다.