세포탐식성 조직구성 지방층염과 사이토카인 폭풍의 진단 및 치료

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• 희귀 질환 증상
• 다장기 부전으로의 진행
• 사이토카인 폭풍 진단 기준
• 초기 치료 접근법
• 아나킨라: 게임 체인저적 치료
• 환자 회복 결과
• 전체 전문

희귀 질환 증상

랜디 크론 박사(MD)는 세포탐식성 조직구성 지방층염이라는 극히 희귀한 질환을 앓는 14세 환아 사례를 소개합니다. 이 질환은 신체 지방 조직에 심한 염증이 발생하는 특징을 보입니다. 환아는 생후 6개월부터 매일 고열을 겪어왔으며, 만성 염증과 스테로이드 치료로 인해 성장이 심각하게 지연되었습니다. 14세가 되었을 때 그녀의 신체 발육은 평균 7세 아동 수준에 머물러 있었습니다.

다장기 부전으로의 진행

글루코코르티코이드와 시클로스포린으로 초기 치료를 시작한 후 환아 상태는 급속히 악화되었습니다. 다장기 부전으로 중환자실에 입실하게 되었으며, 랜디 크론 박사(MD)는 그녀의 위중한 상태를 상세히 설명합니다. 심부전으로 3종류의 이노트로픽 약물이 필요했고, 급성 호흡곤란 증후군, 신부전, 췌장염이 동반되었습니다. 또한 응고장애가 발생했으며 경련 후 혼수상태에 빠졌습니다.

사이토카인 폭풍 진단 기준

크론 박사는 환아가 중증 사이토카인 폭풍 기준에 부합한다고 확인했습니다. 혈액과 뇌척수액 모두에서 전염증성 사이토카인이 현저히 증가했습니다. 종양내과 전문의가 협진에 참여하며 항암제 에토포시드(VP-16) 사용 프로토콜을 시작했습니다. 이 치료는 면역체계를 제거해 사이토카인 폭풍을 억제하고, 이후 골수 이식을 시행할 목적으로 진행됩니다.

초기 치료 접근법

에토포시드, 시클로스포린, 스테로이드로 적극적인 치료를 시행했음에도 환아 상태는 계속 악화되었습니다. 페리틴 수치와 간효소가 급격히 상승했습니다. 랜디 크론 박사(MD)와 동료 에드 베렌스 박사는 중환자실에서 해당 증례 협진을 요청받았습니다. 그들은 절박한 예후와 생명을 구하기 위한 새로운 치료 개입의 필요성을 인지했습니다.

아나킨라: 게임 체인저적 치료

동료 버지니아 파스쿠알 박사의 연구에서 영감을 받아 크론 박사는 아나킨라 사용을 제안했습니다. 아나킨라는 재조합 인터루킨-1 수용체 길항제로, 사이토카인 폭풍 고위험군인 전신형 소아 특발성 관절염 환아에게 효과가 입증된 바 있습니다. 가족과 치료팀과 논의한 후 최후의 수단으로 해당 약물을 투여했습니다.

환자 회복 결과

아나킨라에 대한 반응은 빠르고 현저했습니다. 랜디 크론 박사(MD)에 따르면 환아는 2일 만에 혼수에서 깨어났습니다. 6일 만에 중환자실을 벗어났으며 2주 만에 퇴원했습니다. 이 증례는 표적 사이토카인 차단의 엄청난 잠재력을 입증했으며, 크론 박사가 개인적으로 연구 초점을 사이토카인 폭풍 증후군으로 전환하는 계기가 되었습니다.

전체 전문

안톤 티토프 박사(MD): 크론 교수님, 오늘 논의한 주제를 잘 보여주는 임상 사례나 이야기가 있으신가요?

랜디 크론 박사(MD): 네, 필라델피아에서 제 동료 에드 베렌스 박사와 함께 진료했던 환자 사례를 소개하겠습니다. 그는 당시 펠로우였는데, 이미 소아과 전문의였지만 소아 류마티스 전문의가 되기 위한 과정 중이었습니다.

우리는 클리닉에서 14세 소녀를 진료했습니다. 그녀는 세포탐식성 조직구성 지방층염이라는 만성적이고 극히 희귀한 질환을 앓고 있었습니다. 제가 들어본 적도 없고 다시는 보지 않기를 바라는 질환이었습니다.

이 불행한 소녀는 생후 6개월부터 매일 104°F(약 40°C)의 고열을 앓아왔습니다. 지방층염(피하지방 염증)의 일부로, 그녀의 면역체계는 기본적으로 지방 조직을 제대로 유지하지 못하게 만들었습니다.

14세에 그녀를 만났을 때 체격은 평균 7세 아동 수준이었습니다. 우리는 만성 염증 자체가 성장을 억제하거나, 염증을 막기 위한 글루코코르티코이드(스테로이드)가 성장을 멈추게 하는 것, 또는 이 둘의 조합 때문이라고 추정했습니다.

그래서 그녀는 힘든 삶을 살아왔습니다. 진료 당시 복통을 호소하며 내원했는데, 간비대가 있고 염증 상태였습니다. 우리는 다시 글루코코르티코이드 치료를 시작했습니다. 단기적으로는 효과가 뛰어났습니다.

스테로이드 치료를 시작했는데, 그녀는 다양한 치료를 시도해왔습니다. 필라델피아에서 우리를 만날 때쯤에는 NIH(국립보건원)에도 다녀온 적이 있었고, TNF 억제제 중 하나를 사용해본 적도 있었습니다. 실제로 그 약이 그녀의 뇌나 중추신경계에 문제를 일으켰을 가능성도 제기되었습니다.

그래서 그 약은 중단되었습니다. 우리를 만났을 때 그녀는 침술 치료만 받고 있었고, 아마도 그 상태로 1년 반 정도 지냈을 것입니다. 우리는 스테로이드와 시클로스포린으로 치료를 시작했습니다. 시클로스포린은 개별 표적 사이토카인 치료와 스테로이드의 중간쯤에 위치하지만, 스테로이드에 더 가깝습니다. 이 약은 다양한 사이토카인을 생성하는 림프구 군집의 기능을 많이 차단합니다.

광범위한 면역억제 치료를 시작했고 그녀는 조금 나아졌습니다. 하지만 불행히도 한 달 안에 다시 내원했습니다. 이번에는 입원 환자로 병원에 왔고 빠르게 중환자실로 이송되었습니다.

그녀는 경련을 일으킨 후 혼수상태에 빠졌고, 다장기 부전을 겪고 있었습니다. 심장이 제 기능을 하지 못해 혈압과 심장 기능을 유지하기 위해 3가지 이노트로픽 약물을 투여받았습니다. 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 상태였습니다.

영상으로 보면 그녀의 폐는 기본적으로 하얗게 변해 있었고 액체로 차 있었으며, 매우 높은 환기 설정으로야만 폐로 산소를 공급해 혈액으로 전달할 수 있었습니다. 신장이 제 기능을 하지 못했고, 항상 위험한 상태인 췌장염도 동반했습니다.

혈구 계열이 감소했습니다. 그래서 그녀의 면역체계는 완전히 엉망이었습니다. 응고장애, 즉 파종성 혈관내 응고(DIC, Disseminated Intravascular Coagulation)가 발생해 출혈 위험이 매우 높았습니다. 다시 말해, 중추신경계 상태도 매우 위중했습니다.

우리는 그녀의 혈액과 뇌척수액에서 이러한 전염증성 사이토카인을 측정할 수 있었습니다. 개인적으로, 그녀는 제가 본 아이 중 가장 위중했지만 결국 중환자실에서 무사히 회복한 증례입니다.

이는 2004년의 일입니다. 당시에는 소아 종양내과 전문의를 호출했는데, 그 이유는 우리가 사이토카인 폭풍 치료에 사이토카인 차단제를 사용하기 전이었기 때문입니다. 그녀는 가족성 또는 일반적 형태의 기준에 부합했습니다. 종종 그 기준은 후기에 나타나는 증후군에는 너무 제한적이어서 진단을 놓칠 수 있으므로 반드시 사용하지는 않습니다.

하지만 그녀는 너무 위중해서 그 기준에 쉽게 부합했습니다. 그래서 종양내과 전문의들은 수년간 개방형 연구를 통해 에토포시드(VP-16)라는 약물을 사용하는 이 프로토콜의 이점을 추적해왔습니다. 에토포시드는 기본적으로 면역체계를 제거하는 항암제입니다.

궁극적으로 사이토카인 폭풍을 통제할 수 있다면, 전체 면역 반응을 재시동하기 위해 골수 이식을 준비합니다. 어쨌든, 그녀는 에토포시드 치료를 시작받았습니다. 시클로스포린은 약간 높은 용량으로, 스테로이드는 계속 투여되었습니다.

결국 그들은 우리가 외래에서 그녀를 진료한 적이 있다는 것을 알고 중환자실로 우리를 불러 협진을 요청했습니다. 하지만 이때쯤 그녀는 상태가 더 악화되고 있었습니다. 페리틴 상승과 간효소 수치 악화 같은 질병 표지자도 나빠졌습니다.

임상적으로도 더 많은 지원이 필요해졌습니다. 그녀는 점점 더 나빠지고 있었습니다. 바로 이때 당시 달라스에 있던 우리 동료 버지니아 파스쿠알 박사(현재 뉴욕 소재)가 아나킨라라는 약물 사용을 보고했습니다. 아나킨라는 재조합 인간 단백질로, 두 인터루킨-1(알파와 베타)이 수용체에 결합해 신호를 전달하는 것을 차단합니다.

그녀는 이 약이 전신형 소아 특발성 관절염으로 매우 위중한 상태인 10명의 환아에게 생명을 구하는 게임 체인저적인 약물이라고 보고했습니다. 그래서 우리는 이를 알고 있었습니다. 또한 당시 우리는 해당 환아 아군이 이 14세 소녀가 겪고 있는 것과 매우 유사한 사이토카인 폭풍 발생 위험이 매우 높다는 것도 알고 있었습니다.

그래서 우리는 만약 이 약이 일반적으로 그 환아들에게 도움이 된다면, 그들의 사이토카인 폭풍에도 도움이 될 수 있다고 추론했습니다. 게다가 우리는 이 약이 상당히 안전한 약물이라는 사실에 안심했습니다; 실제로 류마티스 관절염 치료제로 테스트된 바 있습니다. 그래서 이 약에 대한 많은 환자-년 데이터가 있었습니다.

나중에 알게 된 사실로는 류마티스 관절염에는 그다지 효과적인 약물은 아니었지만, 매우 잘 테스트되었습니다. 심지어 당시 패혈증 치료제로도 테스트된 적이 있습니다. 그리고 후일에 되돌아보면, 패혈증(혈액 내 세균 증식으로 중환자실에 입실하는 상태) 환자 중에서 사이토카인 폭풍 특징을 가진 환자들을 선별해 데이터를 다시 살펴보면, 실제로 생존율 측면에서 이 약으로 이점을 본 것으로 나타났습니다.

어쨌든, 우리는 이것이 그녀에게 도움이 될 수 있다고 생각할 이유가 있었지만, 적어도 우리가 아는 한 사이토카인 폭풍 치료에 사용된 적은 없었습니다. 그래서 우리는 가족과 상담했습니다. 아이를 돌보던 치료팀의 다른 구성원들과 상의하며 "한번 시도해볼 수 있을까요?"라고 물었습니다. 왜냐하면 저는 그녀가 살지 못할 것이라고 확신했기 때문입니다.

그리고 2일 만에 그녀는 혼수에서 깨어났고, 6일 만에 중환자실을 벗어났습니다. 2주 만에 퇴원했습니다. 이후 저와 제 동료는 버밍엄으로 이직했습니다.

그는 필라델피아 펜실베이니아 대학 어린이병원에 남아 교수로 재직했습니다. 그는 한동안 그녀를 돌보다가 그녀가 성인 류마티스과로 전과할 때까지 맡았습니다.

그 후 그녀의 삶이 완전히 순탄했던 것은 아니지만, 아나킨라로 분명히 이점을 보았습니다. 그래서 이 증례는 정말, 제게는 개인적으로—당시 저는 다른 연구, 즉 루푸스와 에이즈를 면역학 관점에서 연구하고 있었습니다.

하지만 시간이 지나면서, 저는 점차 실험실 연구 초점을 사이토카인 폭풍으로 전환하게 되었는데, 부분적으로는 그 환자 때문이었습니다. 단지 그녀가 이미 받고 있던 치료에 이 한 가지 약물을 추가함으로써 절망적인 상황을 바꿀 수 있었다는 점 때문입니다.