소아 저등급 뇌종양의 새로운 표적 치료: 종합 가이드

목차

• 서론: 소아 저등급 신경교종 이해하기
• 새로운 치료법을 이끄는 주요 유전학적 발견
• 표적 치료법의 획기적 발전
• 상세 치료 반응 데이터
• 잠재적 부작용 이해하기
• 치료 과제와 고려사항
• 대체 치료 옵션
• 신흥 기술과 접근법
• 결론: 소아 뇌종양 치료의 미래
• 출처 정보

서론: 소아 저등급 신경교종 이해하기

소아 저등급 신경교종은 소아 및 청소년에서 가장 흔한 중추신경계 종양으로, 해당 연령대의 모든 뇌종양 중 최대 3분의 1을 차지합니다. 일반적으로 천천히 성장하지만 위치에 따라 심각한 증상을 유발할 수 있으며, 최대 25%의 환자에서 두개내압 상승을, 상당수에서 간질 발작을 일으킵니다.

많은 종양이 높은 완치율로 수술적으로 제거 가능하지만, 연구에 따르면 최대 50%의 환자에게서 일부 종양이 남을 수 있으며, 약 30%는 추가적인 비수술적 치료가 필요합니다. 기존 치료법으로는 일반적인 항암화학요법과 방사선 치료가 사용되었지만, 특히 성장기 어린이에게 심각한 부작용과 장기적 후유증을 초래할 수 있습니다.

최근 세계보건기구 분류 체계는 이제 이러한 종양을 조직학적 특징과 분자적 특성 모두에 기반하여 구분하며, 대부분이 MAPK 신호전달 경로의 변이에 의해 발생합니다. 이러한 이해도 향상은 종양 성장을 주도하는 유전적 이상을 표적으로 하는 치료법의 발전으로 이어졌습니다.

새로운 치료법을 이끄는 주요 유전학적 발견

지난 20년간의 획기적인 연구를 통해 대부분의 소아 저등급 신경교종이 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 경로의 이상에 의해 유발된다는 사실이 확인되었습니다. 가장 흔한 변이로는 BRAF V600E 점 돌연변이(15-20% 사례)와 KIAA1549 유전자와의 BRAF 융합이 있습니다.

연구자들은 이러한 종양을 주도하는 RAF 돌연변이를 세 가지 유형으로 분류했습니다. 1급 돌연변이는 지속적인 BRAF 활성화를 일으키는 활성화 점 돌연변이입니다. 2급 돌연변이는 RAS 신호전달과 독립적으로 작용하는 RAF 융합을 포함합니다. 3급 돌연변이는 RAS 단백질에 부적절하게 결합하여 RAF 활성화를 증강시킵니다. 이러한 구분은 효과적인 표적 치료법을 결정하는 데 중요합니다.

BRAF 변이 외에도 과학자들은 다양한 추가 치료 표적을 제공하는 여러 유전적 주동자를 발견했습니다:

• FGFR(섬유아세포 성장인자 수용체) 융합
• MYB/MYBL1(골수모세포증 전사인자 패밀리) 변이
• MN1(수막종 1 종양 억제자) 융합
• NTRK(신경영양성 수용체 키나제) 융합
• KRAS(크리스텐 RAS 암유전자 동족체) 돌연변이
• ROS1(수용체 티로신 키나제 ROS 원암유전자 1) 돌연변이
• PRKCA(단백질 키나제 C 알파) 변이
• PDGFR(혈소판 유래 성장인자 수용체) 증폭

이러한 발견들은 의사들의 치료 접근법을 근본적으로 바꾸어, 일률적인 항암화학요법에서 각 종양의 특정 유전자 프로필에 기반한 정밀의학으로 전환하게 했습니다.

표적 치료법의 획기적 발전

가장 중요한 진전은 이러한 종양을 주도하는 MAPK 경로 이상을 표적으로 하는 BRAF 및 MEK 억제제의 개발이었습니다. 임상 시험에서 다브라페닙(BRAF 억제제)과 트라메티닙(MEK 억제제) 병용 요법이 현저한 성과를 보였습니다.

획기적인 1/2상 연구(NCT02124772)에서 연구자들은 트라메티닙 단독으로 13명, 다브라페닙과 트라메티닙 병용으로 36명의 환자를 치료했습니다. 결과는 극명한 차이를 보였습니다: 무진행 생존기간이 트라메티닙 단독 군에서는 16.4개월인 반면 병용 요법 군에서는 36.9개월이었습니다.

이후 더 큰 규모의 2상 시험(NCT02684058)에서 병용 요법과 일반적인 항암화학요법을 직접 비교했습니다. 110명의 환자를 2:1 비율로 무작위 배정해 다브라페닙-트라메티닙 병용 또는 카보플라틴-빈크리스틴 표준 항암화학요법을 적용한 결과, 진료 현장을 변화시키는 성과로 적합한 환자군에서 새로운 표준 치료로 자리잡았습니다.

V600E 돌연변이보다 BRAF 융합이 있는 종양의 경우, 토보라페닙 같은 새로운 약제들이 인상적인 결과를 보였습니다. 이 범-RAF 억제제는 최근 BRAF 융합이 있는 재발/불응성 소아 저등급 신경교종에 대해 FDA 승인을 받았으며, 51%의 전반적 반응율을 보인 2상 시험 결과를 근거로 합니다.

상세 치료 반응 데이터

임상 시험 결과는 표적 치료법이 일반적인 항암화학요법보다 우월하다는 설득력 있는 증거를 제시합니다. 다브라페닙-트라메티닙과 항암화학요법을 비교한 2상 시험에서, 18.9개월 시점 전반적 반응율은 표적 치료 군에서 47%, 항암화학요법 군에서는 11%에 불과했습니다.

더 중요한 것은 표적 치료 군에서의 반응이 대부분 치료 시작 4개월 이내에 나타나, 가족들이 비교적 빠르게 결과를 확인할 수 있었다는 점입니다. 무진행 생존기간은 표적 치료 군에서 20.1개월로 항암화학요법 군의 7.4개월보다 현저히 길었습니다.

시신경 경로를 침범하는 종양이 있는 환자의 경우, 표적 치료로 시력 결과가 훨씬 좋았습니다. 다브라페닙-트라메티닙을 받은 환자의 34%에서 시력이 개선된 반면, 항암화학요법 군에서는 11%만이 개선되었습니다. 이는 영구적 시력 손실 위험이 있는 어린이들에게 중요한 삶의 질 향상을 의미합니다.

다른 표적 약제들도 특정 상황에서 유망한 결과를 보였습니다:

• 셀루메티닙은 수술 불가능한 신경섬유종증 1형 환자의 망상신경섬유종에서 84%의 3년 무진행 생존율 달성
• 트라메티닙 단독 요법은 진행성 저등급 신경교종과 신경교신경세포종에서 진행까지의 시간 연장
• mTOR 경로를 표적하는 에버로리무스는 재발 또는 진행성 저등급 신경교종에서 11.1개월의 중앙 무진행 생존기간 기록

잠재적 부작용 이해하기

표적 치료법이 일반적으로 항암화학요법보다 부작용 프로필이 유리하지만, 가족들이 이해해야 할 독특한 과제도 있습니다. MEK 억제제의 가장 흔한 부작용은 체중 변화로, 최대 57%의 환자가 체중 증가를, 19%가 체중 감소를 경험합니다.

다른 흔한 부작용으로는:

• 약물 유발 호중구성 소엽 지방층염으로 인한 파로니키아(손발톱 염증)
• 설사와 위장불편
• CPK(크레아틴 포스포키나제) 수치 상승
• 건성 피부와 피부 발진
• 모발 색상 변화(특히 토보라페닙 복용 시)
• 피로와 에너지 저하
• 빈혈과 기타 혈구 수 변화

흥미롭게도, 의사들은 이러한 약물을 복용하는 일부 어린이에서 성장 속도 감소를 관찰했으며, 이는 신중한 모니터링과 용량 조정이 필요함을 시사합니다. 중요한 것은 이러한 약물을 복용하는 성인에서 심근병증이 보고되었지만, 아직 소아 환자에서는 관찰되지 않았다는 점입니다.

에르다피티닙 같은 FGFR 억제제의 경우, 저인산혈증(낮은 인산염 수치)과 뼈 발달에 대한 특정 우려를 포함한 추가적 부작용이 관찰되었으며, 한 연구에서는 7명 중 3명의 어린이에서 대퇴골두 골단 분리증과 증가된 선형 성장 속도를 보고했습니다.

치료 과제와 고려사항

흥미로운 진전에도 불구하고, 표적 치료법에는 몇 가지 중요한 과제가 남아 있습니다. 치료 중 최대 28%의 환자에서 내성이 발생하며, 이는 종종 병행 경로 활성화나 종양 환경에서 면역 억제 세포 모집을 통해 일어납니다.

아마도 가장 우려되는 현상은 전문가들이 "반등 성장"이라고 부르는 치료 중단 후의 빠른 종양 재성장입니다. 연구에 따르면 76.5%의 환자가 빠른 진행(치료 중단 후 3개월 이내 25% 이상 성장)을 경험하며, 중앙 진행까지의 시간은 단 2.3개월입니다. 그러나 고무적인 점은 동일한 치료를 재개할 경우 최대 90%의 환자가 다시 반응한다는 것입니다.

연구자들은 이러한 반등 현상의 원인을 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 초기 실험실 연구는 MAPK 억제 중단 시 상류 활성화 인자 축적 때문일 수 있음을 시사합니다. 또한 치료 중단 후 종양 환경에서 미세아교세포 활동 증가와 면역 체계 관여 증거도 발견되었습니다.

의학계는 이러한 현상에 대한 표준화된 정의를 개발 중입니다:

• 내성: MAPK 억제제 치료 중 종양 성장(25% 이상 증가)
• 반등: 치료 중단 후 3개월 이내 기존 병변의 25% 이상 성장
• 재성장: 치료 중단 후 6개월 이후 25% 이상 성장 또는 새로운 병변

이러한 구분은 서로 다른 생물학적 기전을 반영하고 다른 치료 접근법이 필요할 수 있으므로 중요합니다.

대체 치료 옵션

표적 치료법이 가장 흥미로운 최근 진전이지만, 확인 가능한 MAPK 경로 변이가 없거나 표적 치료를 이용할 수 없는 경우 다른 치료 옵션도 여전히 중요합니다.

VEGF(혈관 내피 성장인자)를 억제하는 베바시주맙은 불응성 또는 진행성 사례에서 효과성을 보였습니다. 메타분석에 따르면 베바시주맙으로 최대 절반의 환자가 질병 안정화를 달성하며, 치료 중 진행을 보이는 경우는 8%에 불과합니다.

특히 시신경 경로 신경교종의 경우, 베바시주맙은 시력 보존에서 인상적인 결과를 보였습니다. 진행성 시신경 경로 종양이 있는 17명을 대상으로 한 연구에서 14명이 안정되거나 개선된 시력/시야를 보였으며, 개선은 일반적으로 2.7개월 이내에 관찰되었습니다. 33명을 대상으로 한 더 큰 다기관 시험에서는 74.4%에서 시력이 안정되고 20.5%에서 개선되었습니다.

이러한 연구에서 베바시주맙의 무진행 생존율은 18개월 시점 70.9%, 36개월 시점 38%였습니다.

신흥 기술과 접근법

약물 치료의 발전을 넘어, 새로운 기술들이 소아 저등급 신경교종의 진단과 치료 방식을 개선하고 있습니다. 액체 생검은 비침습적 방법으로 초기 진단과 치료 반응 모니터링 모두에 활용되기 위해 연구되고 있으며, BRAF 융합이나 V600E 돌연변이 같은 흔한 유전자 변이를 가진 종양에서 특히 유망합니다.

레이저 간질 열 치료(LITT)는 국소 종양 조절을 위한 또 다른 혁신적 접근법입니다. 이 기술은 정위적 배치를 통해 광섬유를 삽입해 집중된 레이저 에너지로 종양 조직을 파괴합니다. 현재 제한된 센터에서만 이용 가능하지만, 수술적으로 접근하기 어려운 심부 비낭성 소종양에 특히 도움이 될 수 있습니다.

집중 초음파 기술은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방해 특정 뇌 영역으로의 약물 전달을 증진시킬 잠재력으로 연구되고 있습니다. 초기 연구는 이 접근법이 종양 환경에서 액체 생검 표본 획득도 용이하게 할 수 있음을 시사합니다.

이러한 기술적 진보는 분자적 이해와 결합되어, 효과를 극대화하면서 부작용을 최소화하는 맞춤형 치료 접근법에 대한 전례 없는 기회를 창출하고 있습니다.

결론: 소아 뇌종양 치료의 미래

우리는 비특이적 화학요법에서 각 종양의 유전자 프로필에 기반한 정밀의학으로의 전환을 목격하며, 소아 저등급 신경교종 접근 방식에 패러다임 변화가 일어나고 있습니다. BRAF 및 MEK 억제제 같은 표적 치료제의 개발은 특정 유전자 변이를 가진 소아들의 결과를 극적으로 개선했습니다.

최적 치료 기간, 병용 전략, 장기적 효과에 대한 의문이 남아있지만, 현재까지의 진전은 비범합니다. 진행 중인 임상 시험들은 차세대 억제제, 병용 접근법, 그리고 이러한 새로운 치료법을 기존 치료와 어떻게 최적으로 통합할지 탐구하고 있습니다.

아마도 가장 중요한 것은, 이러한 진보가 생존률 통계뿐만 아니라 뇌종양을 가진 소아들의 삶의 질도 개선하고 있다는 점입니다. 시력, 인지 기능, 정상 발달 보존은 희망적인 소망이 아니라 현실적인 목표가 되어가고 있습니다.

연구가 계속됨에 따라, 우리는 더 정교한 치료 접근법, 내성 기전에 대한 더 나은 이해, 궁극적으로 더 적은 장기적 후유증을 동반한 더 많은 치유를 기대할 수 있습니다. 소아 뇌종양을 위한 정밀의학의 시대가 정말로 도래하여, 이러한 진단을 마주한 소아들과 가족들에게 새로운 희망을 가져다주고 있습니다.

출처 정보

원문 제목: Novel therapies for pediatric low grade glioma

저자: Dardan Demaliaj and Sharon L. Gardner

게재처: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319

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