NASH 및 지방간 질환의 최신 약물 치료 동향

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• 오베티콜산 FXR 작용제
• 레스메티롬 갑상선 호르몬 작용제
• 세마글루타이드 GLP-1 작용제
• NASH 치료제 재창출 약물
• 안전성 및 내약성 고려사항
• NASH 치료의 미래
• 전체 전문

오베티콜산 FXR 작용제

오베티콜산은 파네소이드 X 수용체를 활성화하는 주요 NASH 후보 약물입니다. Scott Friedman 박사는 이 저분자 화합물이 3상 임상시험에서 가장 진전된 상태라고 설명합니다. 치료 환자에서 섬유화 퇴행 가능성을 11%에서 23%로 약 두 배 가까이 높이는 유의미한 효과를 입증했습니다.

효능에도 불구하고, Scott Friedman 박사는 FDA가 안전성 문제를 제기하며 승인이 지연되었다고 언급합니다. 제조사인 Intercept Pharmaceuticals는 이러한 문제 해결을 위해 노력 중이며, 성공할 경우 오베티콜산이 NASH 치료 최초의 FDA 승인 약물이 될 수 있습니다.

레스메티롬 갑상선 호르몬 작용제

레스메티롬은 NASH 치료를 위한 또 다른 유망한 3상 후보 약물입니다. Scott Friedman 박사는 이 약물을 갑상선 호르몬 베타 수용체 작용제로 설명합니다. 다른 NASH 약물과 달리 레스메티롬은 임상시험에서 특히 내약성이 좋고 안전한 것으로 나타났습니다.

Scott Friedman 박사는 이 약물이 NASH 환자에게 제공하는 이중 이점을 강조합니다. 레스메티롬은 간 질환을 치료할 뿐만 아니라 지질을 낮춰 심혈관 위험 인자를 개선합니다. 이는 간경변증이 발생하기 전까지 NASH 환자의 주요 사망 원인이 심혈관 질환이기 때문에 특히 중요합니다.

세마글루타이드 GLP-1 작용제

글루카곤 유사 펩타이드-1 작용제인 세마글루타이드는 NASH 치료에서 상당한 관심을 받고 있습니다. Scott Friedman 박사는 이 당뇨병 치료제가 지방간 질환에도 효과를 보일 가능성이 있다고 설명합니다. Novo Nordisk의 이 약물은 현재 NASH 적응증으로 3상 임상시험을 진행 중입니다.

Friedman 박사에 따르면 세마글루타이드는 레스메티롬과 유사한 이중 이점을 제공할 수 있습니다. 이 약물은 당뇨병을 치료함과 동시에 간 지방 함량을 개선할 수 있으며, 대규모 시험 데이터를 통해 효능에 대한 더 명확한 증거가 나올 것으로 기대됩니다.

NASH 치료제 재창출 약물

기존의 많은 약물들이 NASH 치료를 위해 재창출 연구가 진행되고 있습니다. Scott Friedman 박사는 연구 중인 여러 약물 군을 언급하며, 여기에는 스타틴, 메트포르민, 비스테로이드성 항염증제, ACE 억제제, 그리고 에를로티닙과 같은 일부 항암제도 포함됩니다.

Friedman 박사는 이러한 재창출 약물에 대한 중요한 맥락을 제공합니다. 스타틴은 고지혈증이 있는 NASH 환자에게 권장되지만, 간 질환을 직접적으로 치료하지는 않습니다. 대부분의 재창출 약물들은 안전성 프로필에도 불구하고 2상 NASH 시험에서 제한된 효능만 보여주었습니다.

안전성 및 내약성 고려사항

안전성과 내약성은 NASH 약물 개발에서 최우선 고려사항입니다. Scott Friedman 박사는 NASH 환자들이 일반적으로 간 관련 증상이 없음을 강조합니다. 이는 고혈압 치료제와 마찬가지로 치료법이 평생 투여에 특히 잘 견딜 수 있어야 함을 의미합니다.

Scott Friedman 박사는 NASH 치료법의 실제 투여 관련 문제를 논의합니다. 매일 주사가 필요한 약물들은 장기간 환자 순응도에 상당한 어려움을 제기합니다. 이상적인 NASH 치료법은 최소한의 부작용으로 쉽게 투여할 수 있어 수십 년간의 치료 동안 환자 순응도를 보장해야 합니다.

NASH 치료의 미래

NASH 치료의 미래는 질병 발병 기전의 여러 경로를 표적으로 하는 것을 포함합니다. Scott Friedman 박사는 수십 개의 후보 약물들이 다양한 개발 단계에 있음을 언급합니다. 이러한 약물들은 장 건강부터 간 염증 및 섬유화 진행에 이르기까지 광범위하게 작용합니다.

Anton Titov 박사와 Friedman 박사는 NASH 치료에 필요한 포괄적 접근법에 대해 논의합니다. 성공적인 치료는 간 질환과 관련 대사 질환 모두를 다루는 병용 요법을 포함할 가능성이 높습니다. 진행 중인 임상시험들은 어떤 후보 약물들이 장기 사용에 효능, 안전성, 실용성의 최적 균형을 제공하는지 결정할 것입니다.

전체 전문

Anton Titov 박사: NASH 및 비알코올성 지방간 질환 치료를 위한 주요 후보 약물들은 무엇인가요? 어떻게 작용하며, 현재 많은 임상시험이 진행 중이니 개괄적으로 설명해 주시겠어요?

Scott Friedman 박사: NASH를 위한 약물들은 FDA가 지정한 순차적 방식으로 시험됩니다. 1상은 안전성, 2상은 소규모 환자군에서의 효능, 3상은 대규모 수백 또는 수천 명의 환자에서의 효능과 안전성을 평가합니다.

NASH 약물 치료의 전망을 우선순위화하는 한 방법은 시험 단계가 가장 진전된 약물들을 살펴보는 것입니다. 가장 앞서 나온 약물은 오베티콜산이라고 알려진 약물입니다. 이는 파네소이드 X 수용체라는 세포 수용체를 활성화하는 저분자 화합물입니다.

파네소이드 X 수용체 리간드를 개발한 Intercept사는 3상 시험을 진행했으며, 약 2년 전쯤 일부 효과를 보여주었습니다. 섬유화 퇴행 가능성을 약 11%에서 23%로 두 배 가까이 높였습니다. 이 정도면 승인을 받기에 충분했어야 합니다.

그러나 FDA는 일부 환자들의 안전성에 대한 우려를 제기했습니다. 그래서 회사는 안전성 문제를 해결하고 FDA에 약물이 효과적일 뿐만 아니라 안전하다고 설득하려고 노력 중입니다. 성공한다면 NASH 최초의 승인 약물이 될 수 있습니다.

3상 시험 중인 다른 약물로는 레스메티롬이 있습니다. 매우 잘 견디고 지금까지 확실히 안전해 보입니다. 이 또한 세포 내의 일종의 수용체를 활성화하는 저분자 화합물입니다. 하지만 이 경우 수용체는 갑상선 호르몬 베타 수용체입니다. 따라서 이는 갑상선 호르몬 베타 작용제입니다. 현재 3상 연구 중입니다.

레스메티롬은 매우 안전해 보입니다. Intercept사의 FXR 작용제 및 다른 약물들과 대조적으로 레스메티롬은 심혈관 위험 인자도 개선합니다. 특히 레스메티롬은 심장병 위험을 일으키는 지질을 낮추는 것으로 보입니다.

잠시 벗어나서, 간경변증이 발생하기 전까지 NASH 환자의 가장 흔한 사망 원인이 심혈관 질환이라는 점을 상기할 가치가 있습니다. 대사 증후군이라는 전신 질환의 일부로 언급한 바 있습니다.

따라서 간을 개선할 뿐만 아니라 레스메티롬처럼 심혈관 사건 위험을 줄일 수 있는 약물들은 일석이조의 이점, 즉 심혈관 및 간 합병증 모두를 치료하는 이중 이점을 가집니다. 레스메티롬은 아직 3상 시험 중이며, 2022년 말까지 대규모 환자에서의 효능에 대해 더 알아보기를 바랍니다.

최근에는 글루카곤 유사 펩타이드-1 작용제인 당뇨병 약물 군에 대해 많은 기대가 있었습니다. 가장 잘 알려진 약물은 세마글루타이드입니다. Novo Nordisk에서 제조합니다. 당뇨병 치료뿐만 아니라 간 지방도 개선할 수 있다는 임상시험 결과가 있었습니다.

세마글루타이드는 3상 임상시험을 진행 중입니다. 레스메티롬과 유사하게 세마글루타이드는 당뇨병과 간 질환 모두를 치료하는 이점을 제공할 수 있습니다. 하지만 데이터는 아직 기다려야 합니다.

이 외에도 수십 가지의 다른 NASH 약물들이 있습니다. 대부분 2상 시험 중이며, 일부는 3상입니다. 너무 많아 일일이 언급하기 어렵습니다. NASH 후보 약물들이 NASH 발병 기전의 모든 요소를 표적으로 하고 있다고 말할 수 있습니다. 장에서 시작하여 간, 염증, 간 흉터 형성에 이르기까지입니다.

많은 약물들이 특허가 만료되었습니다. NASH(비알코올성 지방간염) 또는 지방간 질환 치료, 그리고 이에 따라 간세포암종(간암) 위험 감소를 위해 약물을 재창출하는 전략이 있습니다.

NASH 치료를 위해 연구된 몇 가지 '재창출' 약물들을 언급하겠습니다. 스타틴, 메트포르민, 셀레콕시브, 아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증제가 있습니다. 라파마이신, 시롤리무스, 고혈압용 ACE 억제제(페린도프릴, 라미프릴 등)도 있습니다. 에를로티닙도 언급되었습니다. 이들은 모두 이미 종양학 관련 약물들입니다.

커큐민, 비타민 D, 커피와 같은 일부 화합물들도 있습니다. 앞서 언급한 대로, 기존 약물을 사용하거나 재창출하는 개념은 매우 타당합니다. 제 실험실뿐만 아니라 다른 곳에서도 이러한 약물들 중 일부가 이점을 가질 수 있다는 증거가 있습니다.

이제, 언급하신 것들 중 대부분은 NASH에서 시험되었고 특별히 효과적이지 않았습니다. 메트포르민, ACE 억제제, 스타틴, 그리고 거의 모든 목록상의 약물들이 인정할 수 있게 작은 규모의 2상 시험에서 시도되었습니다. 하지만 확실히, 이것이 정말 NASH의 해결책이 될 것임을 시사하는 신호는 없었습니다.

이제, NASH 환자들은 대부분 고지혈증이 있으므로 아마도 스타틴을 복용해야 합니다. 그리고 이러한 약물들이 보편적으로 꽤 안전하며, NASH가 없는 환자들과 마찬가지로 NASH 환자들에게도 안전하다는 것을 알고 있습니다. 따라서 많은 NASH 환자들, 사실상 대부분의 NASH 환자들이 궁극적으로 스타틴을 복용하게 될 것입니다.

하지만 스타틴이 그들의 NASH를 치료하거나 개선하지 않을 것이라는 착각을 가져서는 안 됩니다. 따라서 스타틴으로 심혈관 위험을 치료하는 것 외에 추가적인 치료법이 필요할 수 있습니다.

에를로티닙은 효과적으로 수용체 차단 화학요법입니다. 제가 이해하기로는 에를로티닙은 그렇게 잘 견디지 못합니다. 위험이 심각하고 즉각적인 암 환자에게는 충분히 견딜 만합니다. 하지만 NASH를 치료할 경우 대부분의 환자들이 간으로부터 증상이 없을 것임을 기억해야 합니다.

그래서 이건 고혈압 치료와 비슷합니다. 고혈압을 치료하면 생명을 구하고 뇌졸중과 심장마비 위험을 줄일 수 있다는 것을 알고 있습니다. 하지만 고혈압 환자들은 보통 증상이 없습니다.

그래서 증상이 없어도 잘 견딜 수 있는 항고혈압제를 찾아 인구 전체에서 고혈압을 효과적으로 치료할 수 있게 되기까지 많은 시간이 걸렸습니다. NASH도 만성 질환이라는 점에서 이와 유사합니다.

치료법을 고려할 때, 이러한 치료법들이 고지혈증 치료를 위한 스타틴, 고혈압 치료를 위한 항고혈압제처럼 평생 치료제가 될 것이라고 가정해야 합니다. 이 모든 것은 NASH 약물이 잘 견디고 사용하기 쉬워야 함을 시사합니다.

예를 들어, 환자가 매일 주사를 맞아야 하는 약물과 임상시험이 있었습니다. 이는 NASH 약물의 효과를 입증하는 데는 훌륭한 방법입니다. 그러나 환자에게 매일 약물 주사를 맞도록 설득하는 것을 생각해 보십시오. 인슐린이 아니라면, 물론 선택의 여지가 없습니다.

그러나 수년 또는 수십 년 동안 매일 주사가 필요할 수 있는 NASH 치료제를 개발하려는 개념은 상당히 어려운 과제입니다.