캐나다는 전 세계에서 소아 염증성 장질환(IBD) 발병률이 가장 높은 국가 중 하나입니다. 현재 약 6,158명의 소아가 이 질환을 앓고 있으며, 16세 미만 연령에서 매년 600~650명의 신규 환자가 발생하고 있습니다. 이 종설에서는 소아 IBD 치료의 최신 발전을 다루며, 증가하는 발병률, 유전학적 발견, 전장관영양(EEN)과 같은 식이요법, 그리고 이 복잡한 질환의 치료 방식을 변화시키고 있는 새로운 생물학적 제제들을 살펴봅니다.
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소아 염증성 장질환 치료의 최신 동향
목차
서론: 증가하는 소아 IBD의 도전
캐나다는 크론병과 궤양성 대장염을 포함한 소아 염증성 장질환(IBD)으로 인해 큰 도전에 직면하고 있습니다. 최근 자료에 따르면 캐나다는 전 세계에서 소아 IBD 발병률이 가장 높은 국가 중 하나입니다. 현재 만 18세 미만 아동 및 청소년 약 6,158명이 IBD로 생활하고 있으며, 의사들은 매년 만 16세 미만 아동에서 600-650건의 신규 환자를 진단하고 있습니다.
우려스럽게도 이 수치는 2035년까지 8,079명의 아동으로 증가할 것으로 예상됩니다. 이러한 새로운 소아 사례는 전체 신규 IBD 진단의 약 10-20%를 차지합니다. 가장 큰 증가세는 5세 미만 아동에서 나타났지만, 청소년기 발병 IBD가 여전히 더 흔합니다.
최근 보건 행정 자료에 따르면 2023년 전체 IBD의 국가 발생률은 인구 10만 명당 29.9명(95% 신뢰구간: 28.3, 31.5)으로 조사되었습니다. 성인에서는 발생률이 안정적인 반면(AAPC: 0.26%; 95% CI: -0.42, 0.82), 소아과에서 발생률이 증가하고 있습니다(연평균 변화율: 1.27%; 95% CI: 0.82, 1.67). 소아 발생률의 이러한 증가는 연구자들이 적극적으로 탐구하는 세계적 현상입니다.
현재 소아 IBD 치료는 정밀의학 접근법으로 전환되고 있으며, 유전학, 위험 계층화, 질병 표현형 확인, 영양 및 첨단 치료, 그리고 소아 환자와 가족이 IBD 진단으로 겪는 독특한 어려움을 이해하는 전문 다학제 클리닉을 통한 표준화된 접근법을 취하고 있습니다.
소아기 IBD의 유전학적 발견
연구에 따르면 유전적 요인, 미생물 불균형(장내 세균 불균형), 그리고 환경 요인과 관련된 비정상적인 면역 반응이 IBD 발병의 주요 원인입니다. 이러한 요인의 기여도는 진단 시 아동의 연령에 따라 다를 수 있습니다.
차세대 DNA 염기서열 분석의 발전으로 의사들은 이제 IBD 또는 IBD 유사 질환을 가진 아동을 유전적으로 진단할 수 있으며, 이를 '단일유전자 IBD'라고 명명합니다. 이러한 환자들은 일반적으로 드물고, 중증 질환을 가지며, 기존 치료에 반응하지 않습니다. 최근 체계적 문헌고찰에서는 확립된 단일유전자 IBD 사례를 수집했으며, 가장 흔히 보고된 단일유전자 결함은 인터루킨(IL)-10 신호 전달 대장염이었고, 그 다음으로 만성 육아종성 대장염(CGD), 그리고 X-연관 세포사멸 억제제(XIAP) 결핍증이었습니다.
주목할 만하게, 단일유전자 IBD 사례의 10% 이상이 성인 연령대에서 확인되었으며, 이러한 유전적 형태가 후기에 나타날 수 있음을 시사합니다. 연구에 따르면 단일유전자 IBD 환자의 76%가 질병 경과 중 적어도 하나의 장외 문제를 경험했으며, 치료에는 수술(27.1%), 조혈모세포 이식(23.1%), 그리고 생물학적 제제 치료(32.9%)가 포함되었습니다.
이러한 데이터는 단일유전자 질환의 다양성을 강조하며, 의사들은 비정형적인 질병 양상, 중대한 장외 질환, 또는 표준 치료에 반응하지 않는 모든 환자에서 유전자 검사를 고려해야 합니다.
식이 및 영양 치료
식이는 IBD의 발병과 재발/완화 특성 모두와 연관되어 있으며, 이 질환에서 식이의 역할에 대한 광범위한 연구가 진행 중입니다. 많은 영양역학 연구들이 서양식 식이 패턴의 유해한 연관성과 지중해식 식이의 보호적 이점을 보여줍니다. 동물 연구에서는 초가공 및 산업화된 식품이 염증 발생과 관련됨을 시사합니다.
소아 IBD에서 영양 치료의 주류는 크론병을 위한 전적 경장영양(EEN)이었습니다. 이는 환자가 몇 주 동안 액체 영양 공식만을 섭취하는 치료법입니다. 캐나다에서는 캐나다 소아 IBD 네트워크 자료에 따르면 유도 치료로서 EEN 사용률이 코르티코스테로이드 사용률과 비슷합니다.
EEN은 여러 연구에서 관해 유도 및 점막 치유, 그리고 영양 재활을 위한 효능을 입증했습니다. 또한 협착/천공성 질환이나 염증성 종괴를 가진 아동에서도 이점을 보였습니다. 환자 선택은 EEN 성공에 중요하며, EEN 경험이 있는 IBD 센터의 영양사 지원 하에 가장 잘 작동합니다.
연구에 따르면 주로 말회장 질환이 있고 경증에서 중등도 질환 중증도를 가진 환자들이 EEN에 더 잘 반응할 가능성이 높습니다. EEN 성공과 관련된 마이크로바이옴 서명 및 유전자 표지자에 대한 연구가 진행 중이며, 이는 어떤 환자가 이 치료로 가장 큰 이점을 얻을지 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
여러 식이 치료법이 IBD '치료 식이'로 제안되었으며, 최근 문헌 고찰에서는 IBD 치료에 사용되는 24가지 이상의 다양한 식이법이 확인되었습니다. 가장 강력하게 평가된 것은 크론병 배제 식이(CDED)로, 이는 제한적 식이와 부분 경장영양(PEN)을 점진적 제한 감소의 여러 단계에 걸쳐 결합합니다.
식이 제한은 식품 제품이 염증, 불균형, 또는 장 투과성에 영향을 미친 동물 데이터를 기반으로 했습니다. 이 결합은 6주째 관해 유도에서 EEN과 유사했으나(CDED plus PEN 군 75% 대 EEN 군 59%), 중증 질환이나 생물학적 제제에 반응을 잃은 환자에서는 성공이 제한적이었습니다.
캐나다 소아 센터 전반에 걸쳐, 치료 식이에 대한 더 강력한 데이터가 나올 때까지 표준 식이 권장사항과 식이 치료의 수용에 상당한 변이가 남아 있으며, 이는 IBD를 관리하기 위한 식이 접근법을 찾는 환자와 가족들에게 좌절의 원인이 되고 있습니다.
약물 치료
성인 환자를 위한 IBD 약물 치료의 승인된 수는 최근 몇 년 동안 빠르게 증가했습니다. 그러나 이러한 약물의 소아 사용 불가능성은 소아 IBD 의사들에게 점점 더 큰 문제가 되고 있습니다. 소아 무작위 대조 시험이 완료되고 규제 승인이 부여되기까지 상당한 지연 시간이 있어, 소아에서 새로운 치료의 장기적인 off-label 사용으로 이어집니다.
코르티코스테로이드와 EEN과 같은 전통적인 유도 치료는 계속 사용되지만, 특히 크론병에서 유지 단일 요법으로서 면역조절제 사용은 의사들이 '조기 효과적 치료'에 초점을 맞추는 treat-to-target 접근법의 일부로 크게 감소했습니다. 이는 대부분의 소아 환자가 중등도에서 중증 및 광범위한 질환으로 내원하기 때문에 특히 중요합니다.
궤양성 대장염에서 PROTECT 연구는 스테로이드 반응성 아동의 합리적인 비율이 표준 5-ASA 치료에 반응하지만, 52주째에는 환자의 40%만이 치료 강화 없이 5-ASA 치료를 유지할 수 있음을 보여주었습니다.
항종양괴사인자(TNF) 치료는 장기간의 가용성과 효과성으로 인해 소아과에서 가장 많이 사용되는 유지 치료로 남아 있으며, 인플릭시맵과 아달리му맵이 소아를 위해 허가된 유일한 생물학적 제제입니다. 그러나 약 3분의 1의 IBD 환자는 항-TNF 치료에 무반응자이며, 또 다른 20-30%는 항약물 항체 발생 유무에 관계없이 이차 반응 상실을 경험합니다.
어린 아동을 위한 체표면적(BSA) 기반 투여와 사전적 치료 약물 모니터링의 사용은 성인에 비해 소아에서 일부 이점을 보였으며, 이는 약물 청소율과 체성분의 차이와 관련될 수 있습니다. 가장 어리고 가벼운 아동들은 더 나이 많고 성인과 비교 가능한 약물 노출을 달성하기 위해 킬로그램당 가장 많은 약물이 필요합니다.
새로운 치료 옵션
2014년, 베돌리주맵은 성인을 위한 위장관 질환 특이적으로 설계된 첫 번째 항인테그린 약물이 되었으며, α4β7을 표적으로 합니다. 이는 소아과에서 off-label로 사용되었으며, 처음에는 항-TNF 무반응 환자에서 사용되었지만, 최근에는 치료 경험이 없는 환자, 특히 궤양성 대장염에서 사용되고 있습니다.
여러 소아 관찰 연구들이 그 안전성과 효능을 입증했으며, 가장 큰 것은 VEDOKIDS 연구로, 궤양성 대장염에서 14주째 스테로이드 무관해율 42%, 크론병에서 32%를 보여주었습니다. 치료 경험이 없는 환자에서도 일부 이점이 관찰되었습니다. 현재까지의 안전성 데이터는 우수하여, 이 약물은 소아 환자에게 매력적인 치료법이 되고 있습니다.
우스테키누맵은 IL-12와 IL-23의 p40 소단위에 결합하는 단클론항체로, 성인에서 승인되었으며 2016년 이후 캐나다에서 소아에서 off-label로 사용되고 있습니다. 캐나다 데이터는 항-TNF 치료에 실패한 궤양성 대장염 환자에서 52주째 스테로이드 무관해율 44%를 보여주었습니다. 크론병에서는 캐나다 데이터가 52주째 임상 관해 달성 환자 38.6%를 입증했습니다. 두 연구 모두 좋은 안전성 프로필을 보고했습니다.
JAK-STAT 억제제는 세포내 STAT 경로 인산화를 차단하는, IBD에 사용된 첫 번째 표적 소분자 계열입니다. 발표된 연구는 소아에서 효능과 초기 안전성 데이터를 입증했으며, 최대 41.2%의 환자가 52주째 임상 반응과 스테로이드 무관해를 달성했습니다. 두 번째 소규모 연구는 스테로이드 및 항-TNF 무반응 입원 환자에서 결장절제율 개선을 보여주었습니다.
IL-23에서만 발견되는 p19를 표적으로 하는 리산키주맵, 미리키주맵, 구셀키주맵을 포함한 새로운 분자들은 성인 환자에서 임상 시험 중이며 고무적인 데이터를 보이고 있습니다. 소아 임상 시험도 진행 중입니다. 스핑고신-1-인산(S1P) 수용체 조절제는 IBD에서 임상 시험 중인 또 다른 새로운 약물 계열이며, 오자니모드가 현재 소아 크론병에서 연구되고 있습니다.
여러 새로운 약물과 경로가 가능해짐에 따라, 소아 IBD 전문의들은 환자를 위한 더 많은 치료법을 가지게 될 것입니다. 치료 순서와 위치에 관한 데이터는 점점 더 중요해질 것입니다. 또한 난치성 소아 환자를 위한 이중 생물학적 제제 또는 생물학적 제제와 소분자의 결합인 '다중 양상' 치료에 대한 연구도 나타나고 있어, 통제하기 어려운 질환을 가진 환자들을 위한 치료 옵션을 확장하고 있습니다.
소아 IBD 환자의 치료 목표
소아 IBD의 치료 목표는 처음에 성인과 유사합니다: 장기적, 스테로이드 무임상 관해와 점막 치유를 달성하여 장기 질환 관련 합병증을 예방하는 것입니다. 그러나 아동들은 의료 팀의 특별한 주의가 필요한 독특한 추가 목표를 가지고 있습니다.
이러한 추가 우선순위에는 신체적, 사춘기 및 심리적 성장 최적화, 학교와 청소년기를 통한 영양과 삶의 질 유지, 그리고 아동들이 장기간 약물을 복용할 것임을 고려한 잠재적 치료 독성에 대한 신중한 고려가 포함됩니다. 이는 우리의 환자 집단이 질병 발병 시점에서 점점 더 어려지고 치료가 더 복잡해지고 있기 때문에 특히 중요합니다.
이러한 복잡한 요구를 고려할 때, 소아 염증성 장질환(IBD) 환아는 IBD 전문 의사, 전문 간호사, 영양사 및 정신건강 전문가로 구성된 다학제적 전문 센터에서 치료받아야 한다는 인식이 점차 확대되고 있습니다. 이러한 팀 접근법은 소아기와 청소년기를 거치며 IBD에 대한 최상의 치료를 환아와 가족이 받을 수 있도록 보장합니다.
출처 정보
원문 제목: Updates in the Management of Pediatric Inflammatory Bowel Disease
저자: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
저자 소속: SickKids 염증성 장질환 센터, 소화기·간·영양학과, 병원 for Sick Children (SickKids), 토론토, 온타리오; 토론토 대학교
게재: 2권 1호, 2024년 봄호
본 환자 친화적 문서는 동료 검토 연구에 기반하여 작성되었으며, 원본 과학 논문의 모든 주요 연구 결과, 통계 및 임상 정보를 유지하고 있습니다.