면역요법, 특히 면역관문억제제(ICIs)는 특정 유방암 아형에서 유망한 치료법으로 주목받고 있습니다. 주요 임상시험 결과에 따르면, 펨브롤리주맙(pembrolizumab)과 같은 약물을 화학요법에 병용하면 삼중음성 유방암(TNBC) 환자의 예후를 크게 개선합니다—조기 단계에서는 병리학적 완전관해율을 14–38% 높이고, 전이성 PD-L1 양성 사례에서는 생존 기간을 연장합니다. 호르몬 수용체 양성(HR+), HER2 음성 유방암의 경우, 면역요법 병용 치료는 고위험 환자에서 병리학적 완전관해율을 두 배 가까이 높였습니다. 다만 이러한 효과는 PD-L1 발현과 같은 바이오마커에 따라 달라지며, 면역관련 부작용은 신중한 관리가 필요합니다.

유방암에서의 면역요법: 현재 치료와 돌파구

목차

• 서론: 면역요법의 중요성
• 면역요법이 암을 퇴치하는 원리
• 삼중음성 유방암(TNBC)에서의 면역요법
• 호르몬 수용체 양성 유방암에서의 면역요법
• 환자에게 주는 의미
• 현재의 과제와 한계
• 환자 권고사항
• 출처 정보

서론: 면역요법의 중요성

검진과 치료가 발전했음에도 불구하고, 유방암은 미국에서 두 번째로 흔한 암 사망 원인입니다. 특히 50세 미만 여성에서 발생률이 증가하고 있습니다. 기존 치료법은 모든 아형에 동일하게 효과적이지 않으며, 주요 아형은 다음과 같습니다:

• HR+/HER2- (호르몬 수용체 양성, HER2 음성): 전체의 65%
• HER2 양성: 비교적 드묾
• 삼중음성 유방암(TNBC): 에스트로겐, 프로게스테론, HER2 수용체가 없음

TNBC는 특히 공격적이어서, 조기 단계 환자의 30–35%가 3년 이내 원격 재발을 보이며, 5년 생존율은 64%에 그칩니다. 면역체계를 활용해 암을 퇴치하는 면역요법은 흑색종과 폐암 치료를 혁신했지만, 유방암에는 상대적으로 늦게 도입되었습니다. 2021년, 펨브롤리주맙은 화학요법과 병용해 TNBC에 사용된 최초의 FDA 승인 면역요법이 되었습니다. 이 글에서는 이러한 치료법의 작용 원리, 가장 큰 효과를 보는 환자군, 그리고 현재 치료를 이끌어낸 주요 임상시험 결과를 설명합니다.

면역요법이 암을 퇴치하는 원리

면역관문억제제(ICIs)라고 불리는 면역요법 약물은 암세포가 면역세포로부터 "숨는" 데 이용하는 PD-1이나 PD-L1 같은 단백질을 차단합니다. 일반적으로 암세포의 PD-L1이 T세포(일종의 면역세포)의 PD-1에 결합하면 "꺼짐" 신호를 보냅니다. ICIs는 이 결합을 막아 T세포가 암세포를 인식하고 파괴할 수 있게 합니다.

ICIs를 화학요법과 병용하면 효과가 더욱 커집니다. 화학요법은 암세포를 사멸시켜 종양 단백질을 방출시키고, 이는 면역체계를 경계 상태로 만듭니다. 그러면 ICIs가 T세포를 활성화해 남은 암세포를 공격하게 합니다. 그러나 이 활성화는 면역관련 이상반응(irAEs)을 유발할 수 있는데, 이는 면역체계가 건강한 조직을 공격하는 상태입니다. 발진부터 심각한 자가면역질환까지 다양하게 나타나며, 치료 요법에 따라 환자의 7–82%에서 발생합니다.

주로 사용되는 ICI는 세 가지 유형입니다:

• PD-1 억제제: 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)
• PD-L1 억제제: 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab)
• CTLA-4 억제제: 이필리무맙(ipilimumab)

삼중음성 유방암(TNBC)에서의 면역요법

TNBC는 호르몬 요법의 표적이 없어, 면역요법이 등장하기 전까지 화학요법이 주요 선택지였습니다. TNBC는 높은 종양 돌연변이 부하(TMB)로 인해 ICIs에 잘 반응하는 경우가 많으며, 이는 면역세포에게 더 많은 표적을 제공합니다. 치료를 조기에 시작할 때 효과가 가장 큽니다.

조기 단계 TNBC

2–3기 TNBC의 경우, 수술 전(신보조) 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가하는 것이 현재 표준 치료입니다. 주요 임상시험:

• KEYNOTE-522 (1,174명): 펨브롤리주맙 + 화학요법은 병리학적 완전관해율(pCR)을 51%에서 65%로 높였습니다. 5년 후, 무사건 생존율(재발/진행 없음)은 화학요법 단독 72.3% 대비 81.3%로, 위험 감소율 37%를 보였습니다.
• IMpassion031 (333명): 아테졸리주맙 + 화학요법은 pCR을 41%에서 58%로 개선했습니다.
• I-SPY2 (114명): 펨브롤리주맙 + 화학요법은 pCR율을 두 배 가까이 높였습니다(60% 대 20%).

pCR을 달성한 환자가 가장 좋은 장기 예후를 보였습니다. 임상시험 전반에 걸쳐 면역관련 중증 부작용은 환자의 9–82%에서 발생했습니다.

치료 후 및 진행성 TNBC

신보조 치료 후 잔여 질환이 있는 환자의 경우:

• 펨브롤리주맙은 특히 중등도 잔여암이 있는 환자에서 이점을 보입니다(3년 생존율 84% 대 고도 잔여암 30%).
• IMpassion030 시험에서 아테졸리주맙은 효과를 보이지 못했습니다: 화학요법 단독 대비 생존율 개선 없음(무병생존율 12.8% 대 11.4%).

전이성 TNBC의 경우(임상시험별 847–943명):

• KEYNOTE-355: 펨브롤리주맙 + 화학요법은 PD-L1 양성 환자(CPS ≥10)에서 생존율을 개선했습니다: 중위 전체 생존기간(OS) 23.0개월 대 16.1개월; 무진행 생존기간(PFS) 9.7개월 대 5.6개월.
• IMpassion130: 아테졸리주맙 + 화학요법은 PFS를 연장했지만(7.2개월 대 5.5개월) 전체 OS는 아니었습니다. PD-L1 양성 하위군에서는 OS 향상을 보였습니다(25.4개월 대 17.9개월).
• IMpassion131: 아테졸리주맙 + 파클리탁셀(paclitaxel)은 효과를 보이지 않았습니다(PFS 5.7개월 대 5.6개월).

PD-L1 상태가 중요합니다: PD-L1 양성 환자만이 지속적으로 이점을 봅니다. 중증 면역관련 부작용은 환자의 5.3–7.5%에서 발생했습니다.

호르몬 수용체 양성 유방암에서의 면역요법

HR+/HER2- 유방암은 면역원성이 낮지만, 고위험 환자(예: 높은 Ki-67 증식 지수)에게는 효과가 있습니다. 두 가지 주요 임상시험이 가능성을 보여줍니다:

• KEYNOTE-756 (1,278명): 펨브롤리주맙 + 신보조 화학요법은 pCR율을 두 배 가까이 높였습니다(24.3% 대 15.6%). 에스트로겐 수용체가 낮은 환자(ER 1–9%)에서 가장 큰 향상을 보였습니다(59% 대 30.2%). 3등급 이상 부작용: 52.5% 대 46.4%.
• CheckMate 7FL (521명): 니볼루맙 + 화학요법은 pCR을 13.8%에서 24.5%로 증가시켰습니다. PD-L1 양성 환자(CPS ≥1)가 가장 큰 이점을 보았습니다(44.3% 대 20.2%). 중증 부작용: 35% 대 32%.

이 결과들은 공격적인 HR+ 질환에 대해 면역요법이 선택지가 될 수 있음을 시사하지만, 더 많은 연구가 필요합니다.

환자에게 주는 의미

면역요법 병용 치료는 특정 유방암 아형의 치료를 변화시키고 있습니다:

• 조기 단계 TNBC: 수술 전 펨브롤리주맙과 화학요법 병용은 재발 위험을 37% 감소시키며, 현재 2–3기에서 표준 치료입니다.
• 전이성 TNBC: 펨브롤리주맙 + 화학요법은 PD-L1 양성 환자의 생존 기간을 약 7개월 연장합니다.
• 고위험 HR+ 질환: 면역요법을 화학요법에 추가하면 pCR율을 두 배 가까이 높일 수 있습니다.

PD-L1(종양 생검으로 검사)과 같은 바이오마커는 반응 가능성이 높은 환자를 식별하는 데 필수적입니다. "면역 활성" 종양(높은 TILs, TMB, 또는 PD-L1)을 가진 환자가 가장 큰 이점을 봅니다.

현재의 과제와 한계

진전에도 불구하고, 주요 한계가 존재합니다:

• 바이오마커 의존성: PD-L1 양성 TNBC 환자만이 지속적으로 반응합니다. HR+ 질환에 대한 신뢰할 만한 바이오마커는 여전히 연구 중입니다.
• 부작용: 면역관련 이상사건(예: 갑상선 기능 이상, 대장염)은 최대 82%의 환자에서 발생하며, 스테로이드나 치료 중단이 필요할 수 있습니다.
• 해결되지 않은 질문들: PD-L1 음성 TNBC에서의 효과, 최적의 수술 후 요법, 조기 재발(치료 후 6개월 이내)에 대한 치료는 여전히 불명확합니다.
• 임상시험 불일치: 아테졸리주맙은 나노파클리탁셀(nab-paclitaxel)과는 성공(IMpassion130)했지만, 파클리탁셀(paclitaxel)과는 실패(IMpassion131)하여 프로토콜 민감성을 강조합니다.

환자 권고사항

현재 증거에 기반하여:

1. 바이오마커 검사 논의: TNBC나 고위험 HR+ 유방암 진단을 받으면 PD-L1(CPS 점수), TILs, 또는 TMB 검사를 요청하세요.
2. 조기 단계 TNBC의 경우: 특히 2–3기인 경우, 수술 전 펨브롤리주맙 + 화학요법에 대해 문의하세요.
3. 전이성 TNBC의 경우: PD-L1 양성이라면, 펨브롤리주맙 + 화학요법이 1차 치료 옵션입니다.
4. 부작용 모니터링: 발진, 설사, 호흡곤란을 즉시 보고하세요—조기 치료가 합병증을 예방합니다.
5. 임상시험 고려: 난치성 사례를 위해 새로운 ICI 병용 요법(예: 항체-약물 접합체와 병용)이 연구 중입니다.

출처 정보

원문 제목: Immunotherapy in Breast Cancer
저자: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
게재지: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

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