간성상세포: 지방간 질환과 섬유화의 핵심 원인

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• 상세포 생물학 및 기능
• 간 질환에서의 세포 활성화 과정
• 비알코올성 지방간염(NASH) 병리생리학 구성 요소
• 현재의 상세포 표적 치료법
• 섬유화에 대한 CAR-T 세포 치료법
• mRNA 지질나노입자 기술
• 섬유화 치료의 미래 방향
• 전체 대본

상세포 생물학 및 기능

Scott Friedman 박사는 간성상세포를 간 특이적 주위세포(pericyte)로 기능하는 간 내 상주 세포로 설명합니다. 이 특화된 세포들은 간 혈관동(sinusoid) 주위를 둘러싸고 있습니다. 정상 상태에서 간성상세포는 비교적 휴면 상태에 있으며 증식하지 않습니다. Scott Friedman 박사는 이들이 비타민 A(레티노이드)를 저장하는 중요한 생리적 기능을 수행한다고 강조합니다.

Scott Friedman 박사는 설치류 및 인간 간 조직에서 상세포를 분리하는 선구적인 방법을 개발했습니다. 이 혁신적 성과로 연구자들은 이들 세포를 배양하여 연구하고 생체 내 반응을 재현할 수 있게 되었습니다. Friedman 박사가 확립한 분리 기술은 전 세계 간 섬유화 연구의 기초를 마련했습니다.

간 질환에서의 세포 활성화 과정

간이 손상을 입으면 간성상세포는 극적인 변화를 겪습니다. Scott Friedman 박사는 이들 세포가 활성화되어 대사적으로 매우 활발해진다고 설명합니다. 활성화된 상세포는 특징적인 비타민 A 방울을 잃고 근섬유아세포(myofibroblast)로 알려진 수축성 섬유아세포로 변형됩니다.

Scott Friedman 박사는 활성화된 상세포가 광범위하게 증식하고 과도한 흉터 조직을 생산한다고 지적합니다. 이 섬유형성 활동은 간 섬유화의 진행과 궁극적으로 간경변을 촉진합니다. 이 활성화 과정을 이해하는 것은 항섬유화 치료법 개발을 위한 많은 연구실과 제약사의 관심사가 되었습니다.

비알코올성 지방간염(NASH) 병리생리학 구성 요소

비알코올성 지방간염(NASH)은 세 가지 주요 병리학적 구성 요소로 이루어져 있습니다. Scott Friedman 박사는 NASH가 간 지방 축적(지방변성), 염증, 그리고 간 흉터화(섬유화)를 포함한다고 설명합니다. 이 삼중 특징은 NASH를 단순 지방간(NAFLD)과 구분합니다.

Scott Friedman 박사는 NASH 치료 접근법이 이 세 가지 구성 요소를 모두 다루어야 한다고 강조합니다. 흉터 형성을 줄이는 것이 중요하지만, 치료는 상세포 활성화를 촉진하는 근본적인 손상을 완화해야 합니다. 이 포괄적 이해가 현재 NASH 치료를 위한 약물 개발 전략을 이끌고 있습니다.

현재의 상세포 표적 치료법

섬유화를 억제하기 위해 여러 치료 접근법이 간성상세포를 특이적으로 표적합니다. Scott Friedman 박사는 상세포 표면의 수용체를 차단하는 약물들, 예를 들어 인테그린 억제제와 티로신 키나제 수용체 차단제를 설명합니다. 이러한 약물들은 상세포 활성화를 촉진하는 신호 전달 경로를 차단하는 것을 목표로 합니다.

추가적인 치료 표적에는 변형성장인자-베타(TGF-β)와 결합조직성장인자-베타와 같은 분자들이 포함됩니다. Scott Friedman 박사는 이러한 프로섬유화 경로를 차단함으로써 활성화된 상세포의 흉터 생성 기전을 잠재적으로 억제할 수 있다고 설명합니다. 제약사들은 이러한 특정 경로를 표적하는 화합물들을 활발히 개발하고 있습니다.

섬유화에 대한 CAR-T 세포 치료법

CAR-T 세포를 사용한 혁신적 접근법은 섬유화 치료의 미래 지향적 방향을 보여줍니다. Scott Friedman 박사는 Scott Lowe 박사와 Michel Sadelain 박사의 연구를 논의합니다. 그들은 특수한 키메릭 항원 수용체 T세포(CAR-T 세포)를 개발했습니다. 이 공학적으로 조작된 림프구들은 활성화된 상세포 중 가장 섬유형성적인 아집단을 특이적으로 공격합니다.

Scott Friedman 박사는 활성화된 상세포를 표적으로 하는 CAR-T 세포가 이러한 병리적 세포들을 제거하고 섬유화를 개선할 수 있다고 지적합니다. 이 세포 기반 치료 접근법은 건강한 조직에 영향을 주지 않으면서 섬유화 진행의 "최악의 행위자"들을 제거하는 표적 방법을 제공합니다. 이 기술은 간 질환에 대한 정밀의학의 중요한 발전을 의미합니다.

mRNA 지질나노입자 기술

mRNA 지질나노입자를 사용한 획기적 연구는 섬유화 치료에 새로운 가능성을 열었습니다. Scott Friedman 박사는 펜실베이니아 대학 Jonathan Epstein 박사 실험실의 놀라운 연구를 강조합니다. 그들의 접근법은 지질나노입자를 사용해 mRNA를 전달함으로써 체내의 정상 T세포들을 섬유화 억제 CAR-T 세포로 재프로그래밍합니다.

Scott Friedman 박사는 이 기술이 Moderna와 Pfizer COVID-19 백신에 사용된 것과 동일한 플랫폼을 활용한다고 설명합니다. mRNA 지질나노입자는 림프구들을 프로그래밍하여 손상된 조직에서 섬유형성 세포들을 특이적으로 표적하고 제거할 수 있습니다. 이 접근법은 심장 섬유화 모델에서 성공을 보였으며 간 적용에도 유망합니다.

섬유화 치료의 미래 방향

항섬유화 치료 분야는 여러 혁신적 접근법과 함께 빠르게 진화하고 있습니다. Scott Friedman 박사는 현재 연구가 고급 약물 화학, 수용체 생물학, 그리고 최첨단 전달 기술을 결합하고 있다고 강조합니다. 이러한 학문들의 융합은 간 섬유화에 대한 효과적 치료법 개발을 가속화하고 있습니다.

Friedman 박사는 연구자들과 임상의들이 이 분야의 최근 출판물, 특히 Rurik 박사와 동료들이 Science에 발표한 연구를 검토할 것을 권장합니다. 이러한 연구들은 신흥 항섬유화 기술들을 둘러싼 참신함과 흥미를 전달하는 데 도움이 되는 상세한 도해와 설명을 제공합니다. 이러한 고급 치료법들이 임상 적용을 향해 나아감에 따라 섬유화 치료의 미래는 점점 더 유망해 보입니다.

전체 대본

Anton Titov 박사: Friedman 교수님, 간성상세포란 무엇입니까? 비알코올성 지방간 질환과 비알코올성 지방간염에서 그 역할은 무엇입니까? 교수님은 그와 관련하여 선구적 연구를 수행하셨습니다.

Scott Friedman 박사: 질문해 주셔서 감사합니다. 그것은 제가 거의 40년 동안 열정을 가져온 분야입니다. 간성상세포는 정상 간에 상주하는 세포입니다. 이것은 간 특이적 주위세포(pericyte)라고 불리는 매우 흥미로운 세포입니다. 그것은 간의 혈관 주위를 감싸고 있습니다. 그 혈관 단위들은 혈관동(sinusoid)으로 알려져 있습니다.

정상 간에서 상세포는 비교적 휴면 상태에 있으며 증식하지 않습니다. 정상 상세포의 가장 중요한 기능 중 하나는 비타민 A 또는 레티노이드를 저장하는 것입니다. 우리는 처음에 쥐에서 그리고 나중에 인간 간에서 이러한 상세포들을 분리할 수 있다는 것을 발견했습니다. 우리는 상세포를 배양하여 생체 내에서의 그들의 반응을 재현할 수 있었습니다.

우리는 처음으로 설치류에서, 그리고 인간 간에서 상세포를 분리하는 방법을 개발했습니다. 우리는 상세포가 손상을 입거나 손상 환경에서 활성화되어 매우 바빠진 세포가 된다는 것을 보여주었습니다. 상세포는 대사적으로 매우 활발해집니다. 그들은 많은 흉터를 만들고, 수축성을 가지며, 증식합니다.

그들은 그들의 비타민 A 방울을 잃고 근섬유아세포(myofibroblast)로도 알려진 수축성 섬유아세포와 훨씬 더 비슷해집니다. 이것은 지난 몇 십년 동안 제 작업과 전 세계 많은 연구실들의 작업의 기초가 되어왔습니다. 상세포가 어떻게 흉터를 생성하는지 이해함으로써, 우리는 아마도 섬유화 또는 흉터 생성 세포로서의 그들의 기능을 간섭할 수 있을 것입니다.

제 연구실, 많은 다른 연구실들, 그리고 많은 회사들에서 상세포가 어떻게 섬유형성이 되는지 그리고 섬유화와 간경변으로 이어지는 흉터를 만드는 그들의 능력을 어떻게 차단할지 이해하기 위해 많은 노력이 기울어지고 있습니다. 그래서 이것은 매우 흥미로운 세포 유형입니다. 이것은 여전히 이 분야에서 매우 관심 있는 주제입니다.

이것은 간성상세포가 무엇을 하는지, 어떻게 행동하는지, 어떻게 조절되는지, 그리고 궁극적으로 어떻게 그들의 활성을 약화시켜 흉터 형성을 방지할 수 있는지에 대한 놀라운 비밀을 계속해서 밝혀내고 있습니다.

Anton Titov 박사: 간성상세포의 이러한 엄청난 중요성을 고려할 때, 그 세포들을 표적으로 하는 특정 치료법들이 있습니까? 또는 그들의 대사, 아마도 그들 주변의 환경? 지방간 질환에 대한 간성상세포 지향 치료법들은 무엇입니까?

Scott Friedman 박사: 그것은 중요한 질문입니다. 잠시 뒤로 물러서서 시청자들에게 NASH가 간 지방, 염증, 그리고 간 흉터화로 구성된다는 것을 상기시켜 드리겠습니다. 따라서 NASH에 대한 새로운 약물 접근법은 단순히 흉터 형성에만 초점을 맞추지 않습니다. 치료는 또한 흉터 형성을 촉진하는 손상을 완화하는 데 초점을 맞춥니다.

그러나 추가적으로, 상세포를 특이적으로 공격하여 그들의 흉터 생성 기계를 끄고자 하는 약물들이 있습니다. 이러한 약물들 중 일부는 세포 표면 수용체를 차단하는 분자들, 예를 들어 인테그린, 소위 티로신 키나제 수용체, 그리고 TGF 또는 변형성장인자-베타, 결합조직성장인자-베타와 같은 분자들입니다.

표면이나 환경에는 상세포의 활성화를 촉진하는 많은 분자들과 수용체들이 발현됩니다. 따라서, 세포를 섬유화시키는 경로들을 차단하기 위한 공동의 노력이 이루어지고 있습니다.

이것은 더 혁신적이고 미래 지향적인 방법으로, 제 연구실은 Scott Lowe 박사와 Michel Sadelain 박사 실험실의 작업에 참여했습니다. 그들은 CAR-T 세포라고 불리는 매우 특수한 공격성 림프구를 개발했습니다. 이는 키메릭 항원 수용체를 의미합니다. 그들은 상세포의 아집단을 공격하는 특수 특이성 CAR-T 세포를 생성했습니다. 이들은 섬유화를 촉진하는 가장 섬유형성적이고 최악의 행위자들입니다.

그들은 가장 활성화된 상세포를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 투여하면 이러한 세포들을 제거하고 섬유화를 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 그래서 이것은 미래 지향적인 세포 치료법입니다.

보다 최근에는, 펜실베이니아 대학 Jonathan Epstein 박사 실험실의 놀라운 연구가 그가 또한 개척한 CAR-T 세포 사용 방법을 기반으로 하고 있습니다. 그러나 이 경우, 그는 mRNA 지질나노입자를 제공하여 체내의 정상 T 세포들을 CAR-T 세포로 변환시킵니다. 그러면 이러한 세포들은 섬유화를 일으키는 세포들을 공격합니다.

그의 사례에서, 그는 심장 섬유화를 연구했습니다. 그는 아직 간 섬유화를 연구하지는 않았습니다. 그러나 지질나노입자와 mRNA 아이디어가 익숙하게 들린다면, 그것은 적어도 Moderna와 Pfizer COVID-19 백신의 기초이기 때문입니다.

그 기적적인 성공 이야기들은 지질나노입자와 mRNA 치료법을 주목받게 하고 주류 치료법으로 이끌었습니다. 이는 백신으로서뿐만 아니라 손상된 조직(심장, 간 또는 아마도 다른 조직)에서 섬유화 세포들을 제거하도록 림프구를 프로그래밍할 수 있는 치료법으로서입니다.

이것은 매우 뜨거운 분야입니다. 이것은 약물 화학과 수용체 생물학에 대한 고급 지식을 활용할 뿐만 아니라, 지질나노입자, mRNA 기술, 그리고 섬유화를 일으키는 세포들을 죽이기 위해 T 세포를 프로그래밍할 가능성을 더욱 고급스럽게 융합하고 있습니다.

Epstein 박사의 연구는 지난 몇 달 사이에 Science에 게재되었습니다. 제1저자는 Rurik 박사와 동료들입니다. 시청자 여러분께 그 논문을 살펴보시길 권합니다. 해당 기술의 참신함과 흥미를 강조하면서도 메시지를 단순화하는 데 도움이 되는 훌륭한 도해와 설명이 포함되어 있습니다.