사이토카인 폭풍 증후군의 유전적 감수성 이해

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• 유전체 시퀀싱을 통한 돌연변이 확인
• 유전적 변이 해석
• 임상 사례 예시
• 실험실 검증 연구
• 미래 유전자 검진
• 전체 전문

유전체 시퀀싱을 통한 돌연변이 확인

전장 엑솜 시퀀싱과 전장 유전체 시퀀싱이 임상 현장에서 점차 보편화되고 있습니다. 랜디 크론 박사는 이러한 고급 유전자 검사가 무증상 개인에게서 희귀 이형접합 돌연변이를 발견할 수 있다고 설명합니다. 이러한 돌연변이는 즉각적인 질병을 유발하지는 않지만, 감염이나 다른 유발 요인으로 인한 심각한 염증 반응에 대한 취약성을 높일 수 있습니다.

유전적 변이 해석

유전적 돌연변이 발견이 반드시 병원성이나 질병 발생을 의미하지는 않습니다. 랜디 크론 박사는 신중한 분석의 중요성을 강조합니다. 컴퓨터 알고리즘은 진화적 보존성이나 단백질 구조의 급격한 변화 같은 요소를 바탕으로 돌연변이의 유해성을 예측할 수 있습니다. 그러나 이러한 컴퓨터 예측(in silico predictions)은 완벽하지 않아 추가 검증이 필요합니다.

임상 사례 예시

랜디 크론 박사는 심각한 사이토카인 폭풍인 대식세포 활성화 증후군(MAS)으로 내원한 18세 경쟁 운동선수의 사례를 공유합니다. 유전자 검사에서 퍼포린 경로 유전자에 단일 복제 돌연변이가 확인되었으며, 이는 면역 기능을 부분적으로 저해했습니다. 로마의 동료 의사는 동일한 돌연변이를 지닌 유사한 임상 증상을 보인 환자를 발견했습니다. 흥미롭게도 두 환자의 아버지 모두 동일한 돌연변이를 보유하고 있었지만 사이토카인 폭풍을 경험한 적이 없어, 환경적 유발 인자의 역할을 강조합니다.

실험실 검증 연구

유전적 변이의 임상적 중요성을 확인하려면 광범위한 실험실 연구가 필요합니다. 크론 박사의 연구실은 이러한 돌연변이가 자연살세포 기능 같은 면역 경로에 미치는 영향을 세포 수준에서 연구합니다. 협력은 생체 내 연구까지 확장됩니다. 펜실베이니아 대학교의 동료는 유전자 조작 생쥐에서 이러한 돌연변이를 연구하여 살아있는 동물에서 사이토카인 폭풍에 기여하는지 관찰하는 데 기여합니다.

미래 유전자 검진

전장 유전체 시퀀싱 비용 감소로 광범위한 유전자 검진이 미래에 가능해질 전망입니다. 랜디 크론 박사는 이 검사가 언젠가 출생 시 개별 질병 검사를 대체할 수 있을 것이라고 전망합니다. 그러나 데이터 소유권과 정보의 임상적 활용 가능성에 관한 윤리적, 실용적 문제가 남아 있습니다. 핵심 과제는 유전자 발견 결과, 특히 발현이 미래의 알려지지 않은 유발 인자에 의존할 경우 어떻게 대처할지 아는 것입니다.

전체 전문

점점 더 많은 사람들이 유전자 시퀀싱, 전장 엑솜 시퀀싱, 전장 유전체 시퀀싱을 받고 있습니다. 이러한 돌연변이는 완전히 무증상인 더 많은 사람들에게서도 발견될 가능성이 있습니다.

아마도 사람들은 인지하고, 알고, 그 희귀 이형접합 돌연변이의 의미가 무엇인지 확인해야 할 것입니다. 당시 특정 심각한 질병의 징후를 보이지 않더라도, 이는 단지 감염이나 다른 질병을 통한 특정 손상에 더 취약하게 만들 뿐입니다.

랜디 크론 박사: 네, 장기적으로는 그런 경우가 될 가능성이 있습니다. 오웰적인 상황을 원하는 것은 아니지만, 예를 들어 테이-삭스병이나 다른 질병을 출생 시 개별적으로 검사하는 대신 전장 유전체 시퀀싱을 받게 될 수도 있습니다.

이제 그 데이터를 누가 얻고, 누가 무엇을 하는지는 간단하지 않으며, 비용은 매일 점점 더 저렴해지고 있습니다. 따라서 전혀 낯선 상황은 아닙니다.

하지만 그 데이터를 분석하고, 돌연변이를 발견하더라도 무엇을 해야 할지 아는 것입니다. 첫째, 돌연변이를 가지고 있다고 해서 그것이 병원성이거나 질병을 유발한다는 의미는 아닙니다. 둘째, 질병에 잠재적으로 기여한다 하더라도, 다시 말해 잘못된 염증 상태가 아니거나 잘못된 유발 인자를 접하지 않는 한, 그것은 결코 나타나지 않을 수 있습니다.

예를 들어, 저는 10대에 MAS 또는 사이토카인 폭풍으로 내원한 또 다른 환자를 진료한 적이 있습니다. 그녀는 18세였고, 내원 당시 완전히 건강했습니다. 사실, 그녀는 경쟁 운동선수였습니다.

하지만 그녀는 이로 인해 매우 아팠습니다. 그리고 그녀는 퍼포린 경로 유전자 중 하나에 단일 복제 돌연변이를 가지고 있었습니다. 우리는 이를 실험실로 가져가 이 경로를 부분적으로 저해하고 그녀의 면역 시스템 살상을 우리가 논의했던 것처럼 약간 감소시킨다는 것을 확인했습니다.

로마에 있는 제 동료는 정확히 같은 돌연변이를 가진 환자를 진료했는데, 그 환자도 매우 유사한 종류의 사이토카인 폭풍을 겪었습니다. 그리고 두 환자의 아버지 모두 동일한 돌연변이를 보유하고 있는 것으로 밝혀졌습니다.

하지만 그들은 사이토카인 폭풍을 겪은 적이 없었습니다. 따라서 그들은 적어도 그때까지는 평생 그것 없이 지냈습니다. 비록 로마 환자의 아버지가 기저선에서도 사이토카인 폭풍의 표지자 중 하나인 혈청 페리틴이 높은 수치를 유지했다고 말씀드리겠습니다.

하지만 어떻게 또는 왜 그런지는 확실하지 않습니다. 또한 로마 환자가 임상적으로 건강했을 때, 아버지와 로마 환자의 자연살세포 기능은 정상의 약 절반 정도였습니다. 따라서 다시 말해, 대부분의 시간 동안 이는 허용됩니다.

하지만 다시, 특정 돌연변이를 가지고 있다고 해서, 아마도 거의 모든 단일 돌연변이를 연구해야 할 수도 있습니다. 예, 이 돌연변이가 여러 종 간에 높게 보존되어 있다고 말하는 알고리즘이 있습니다. 이는 예를 들어 한 아미노산에서 다른 아미노산으로 변경하지 않는 것이 매우 중요함을 시사합니다.

또는 아미노산의 변화가 너무 급진적이어서 단백질의 형태나 기능을 저해할 것이라고 말할 수도 있습니다. 따라서 다른 돌연변이보다 훨씬 더 가능성이 높습니다.

하지만 현재 시점에서, 이러한 돌연변이가 유해하거나 해로운 것에 대한 컴퓨터(in silico) 확률적 가능성조차 완벽하지 않습니다. 따라서 제 연구실은 실제로 이러한 돌연변이를 실험실의 세포에서 연구하여, 돌연변이를 도입하면 이렇게 기여하는지 확인하려고 많은 시간을 보냅니다.

그리고 다시, 이것은 시험관 내(in vitro)에서만입니다. 펜실베이니아 대학교의 제 동료 중 한 명은 생쥐에서 이들 중 일부를 연구함으로써 우리를 도왔습니다. 생쥐는 인간이 아니지만, 우리는 생쥐로부터 많은 면역학을 배웠으며, 생쥐를 유전적으로 조작할 수 있습니다.

따라서 그들이 유사한 돌연변이나 동일한 돌연변이를 가지도록 할 수 있습니다(인간과 생쥐에서 보존된다면), 그리고 그들이 생체 내(in vivo) 또는 살아있는 동물에서 잠재적인 사이토카인 폭풍에 기여하는지 관찰합니다.