아밀로이드증 제거를 위한 혁신적인 2단계 치료법

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• 아밀로이드 생물학 이해
• 아밀로이드 지속성에서의 SAP 단백질 역할
• 초기 치료법 개발
• 임상 시험 결과 및 새로운 가설
• 획기적인 항체 치료법
• 현재 개발 현황
• 전체 전문

치료를 위한 아밀로이드 생물학 이해

Mark Pepys 박사는 질병의 병리생물학을 이해하는 것이 새로운 치료법 개발의 핵심이라고 강조합니다. 아밀로이드증의 경우, 이는 특정 단백질이 잘못 접혀 아밀로이드 섬유를 형성하는 원인을 규명하는 것을 의미했습니다. Anton Titov 박사는 이러한 섬유가 조직을 손상시키는 방식과 신체가 이를 제거하지 못하는 이유를 이해하는 중요성을 논의합니다. 이러한 기초 생물학적 이상에 대한 연구는 이후 모든 치료법 개발의 토대가 된 중요한 첫걸음이었습니다.

아밀로이드 지속성에서의 SAP 단백질 역할

주요 발견은 모든 아밀로이드 침착물에 혈청 아밀로이드 P 성분(SAP)이 꾸준히 존재한다는 점이었습니다. Mark Pepys 박사는 SAP가 칼슘 의존적 방식으로 아밀로이드 섬유에 결합한다는 사실을 밝혀냈습니다. 그의 연구는 이 결합이 아밀로이드증의 형성과 지속성 모두에 기여한다는 강력한 증거를 제시했습니다. SAP 코팅은 아밀로이드를 효과적으로 위장시켜 신체의 청소 세포가 이를 정상 물질로 인식하게 합니다. 이로 인해 유해 물질이 장기와 조직에서 자연적으로 제거되는 것이 방해받습니다.

초기 치료법 개발과 도전 과제

1980년대 Mark Pepys 박사는 SAP를 아밀로이드 침착물로부터 분리하는 치료 전략을 구상했습니다. 그는 실험실 환경에서 이 분리를 가능하게 하는 작은 분자, 후에 CPHPC로 명명된 물질을 발견했습니다. 당시 아밀로이드증이 희귀 질환이라는 이유로 제약 회사들의 관심은 적었습니다. 그러나 뇌 아밀로이드와 관련된 알츠하이머병과의 연관성이 뒤늦게 투자를 촉진시켰습니다. Roche와의 협력을 통해 SAP 제거를 목표로 한 약물 CPHPC의 개발이 이루어졌습니다.

임상 시험 결과 및 새로운 가설

CPHPC의 첫 인간 시험은 전신 아밀로이드증 환자 30명을 1~2년간 치료했습니다. Mark Pepys 박사는 이 약물이 "매우 안전하게" 부작용 없이 사용되었다고 보고합니다. 새로운 약리학적 기전을 통해 하루 만에 혈액에서 사실상 모든 SAP를 성공적으로 제거했습니다. 그러나 아밀로이드 침착물에서 많은 SAP가 제거되었음에도 일부는 남아 있었고, 아밀로이드 자체는 사라지지 않았습니다. 이 결과는 Pepys 박사가 새로운 치료 아이디어를 구상하는 계기가 되었습니다.

획기적인 2단계 항체 치료법

새로운 가설은 아밀로이드증에 대한 2단계 치료법을 포함했습니다. 첫째, CPHPC가 혈액에서 SAP를 고갈시킵니다. 이 중요한 단계는 두 번째 단계인 아밀로이드 침착물에 남아 있는 잔여 SAP를 표적으로 하는 특수 설계된 항체 투여를 가능하게 합니다. 형질전환 생쥐 모델에서 이 병용 요법은 100% 재현 가능했습니다. 단일 항체 투여는 동물에게 해를 끼치지 않으면서 "마치 마법처럼" 모든 아밀로이드를 완전히 제거했습니다. 이 극적인 성공은 신체의 면역 체계를 이용해 아밀로이드를 제거할 수 있다는 개념을 입증했습니다.

현재 개발 현황 및 향후 시험

이 발명은 상업적 개발을 위해 GlaxoSmithKline에 라이선스되었습니다. 2015년 New England Journal of Medicine에 발표된 1상 연구는 매우 유망한 결과를 보여주었습니다. 환자에서 이 치료는 간, 비장, 신장에서 아밀로이드를 점진적이면서도 극적으로 제거했습니다. 치료법은 안전하고 내약성이 좋았습니다. 현재 2상 임상 시험을 위한 계획이 진행 중이며, 특히 가장 심각하고 치료가 어려운 형태인 심장 아밀로이드증 환자를 포함할 예정입니다.

전체 전문

Anton Titov 박사: 지난 40년 동안 귀하는 아밀로이드증 치료를 위한 특정 방법을 발견해 오셨습니다. 아밀로이드증 치료법에 대해 더 자세히 설명해 주시겠습니까? 어떤 발견을 하셨나요?

Mark Pepys 박사: 어떤 치료법이든 첫째는 질병의 병리생물학을 이해하는 것입니다, 아밀로이드증을 포함해서요. 새로운 치료법을 개발하는 데 있어 이는 핵심입니다.

Anton Titov 박사: 생물학에서의 근본적인 이상은 무엇인가요? 아밀로이드증 환자에게서 어떤 기능 장애가 발생하나요?

Mark Pepys 박사: 먼저, 저는 오랫동안 이를 연구해 왔습니다. 아밀로이드 형성에 관여하는 과정은 무엇인가? 왜 이러한 단백질들이 비정상적으로 행동하는가?

Anton Titov 박사: 아밀로이드가 한번 형성되면 그 특성은 무엇인가요? 아밀로이드는 어떻게 조직을 손상시키나요?

Mark Pepys 박사: 우리는 이런 결론에 도달했습니다. 신체가 아밀로이드 섬유를 제거하지 않는 이유 중 하나는 아마도 이것 때문일 것입니다: 항상 또 다른 단백질이 그들과 결합되어 있기 때문입니다. 제가 앞서 말했듯, 약 30개의 다른 분자들—신체에서 아밀로이드 섬유를 형성할 수 있는 다른 단백질들이 있습니다. 우리는 이를 다양한 유형의 아밀로이드증에서 목격합니다.

그러나 아밀로이드 섬유를 구성하는 단백질과 무관하게, 항상 단백질 섬유에 결합된 또 다른 단백질이 있습니다. 그 단백질은 혈청 아밀로이드 P 성분(serum amyloid P component), 줄여서 SAP라고 합니다.

제가 아밀로이드증 분야에서 일하기 전부터, 이 단백질이 모든 아밀로이드 침착물에 존재한다는 것은 알려져 있었습니다. 항상 존재했지만, SAP가 왜 거기에 있는지는 아무도 몰랐습니다.

Anton Titov 박사: 거기서 무슨 역할을 했나요?

Mark Pepys 박사: 제가 아밀로이드에 대한 첫 관심은 SAP에 대한 제 발견에서 비롯되었습니다. SAP 단백질은 아밀로이드 섬유에 결합할 수 있었습니다. 실제로, SAP 단백질은 칼슘 의존적 방식으로 여러 다른 물질에 결합할 수 있었습니다.

칼슘은 미네랄입니다, 분명히. 모든 사람의 혈액에는 칼슘이 있습니다; 생존에 필수적입니다. 신체 내부와 세포 외부에는 항상 칼슘이 있습니다—상당한 양이죠.

이 칼슘의 존재 하에서, SAP는 모든 아밀로이드 섬유에 결합합니다. 아밀로이드 섬유는 인간 신체의 어디에서나 형성될 수 있지만, 항상 SAP가 이를 코팅하고 있습니다.

저는 처음부터 이 사실에 흥미를 느꼈습니다. 모든 아밀로이드 침착물은 이 단백질을 포함합니다; 항상 존재합니다. 이는 놀라운 부수 현상이거나, 아밀로이드증과 관련이 있는 것입니다.

저는 그 아이디어를 여러 해 동안 추구해 왔습니다. 우리는 점차 설득력 있는 증거를 축적했습니다. 실제로, SAP가 아밀로이드 섬유에 결합하는 것은 아밀로이드증의 형성과 지속성 모두에 기여합니다.

우리는 이 증거의 많은 부분을 개발했습니다; 다른 연구자들도 이를 확인했습니다.

그래서 1980년대에, 저는 처음으로 SAP를 아밀로이드 침착물로부터 분리하려는 아이디어를 갖게 되었습니다. 우리는 사망한 사람의 장기에서 아밀로이드 침착물로부터 SAP를 시험관 내에서 분리할 수 있는 작은 분자를 처음으로 발견했습니다.

우리는 우리의 작은 화학 물질로 이러한 장기를 균질화한 후, 이 두 성분을 분리했습니다.

저는 이를 가능한 치료 방법으로 제안하는 과학 논문을 썼습니다. 그런 다음 전 세계의 주요 제약 회사들을 모두 방문했습니다. 저는 "아밀로이드증의 가능한 치료를 위한 새로운 아이디어가 있습니다"라고 말했습니다.

Anton Titov 박사: 그들은 저에게 "아밀로이드증이 뭐예요?"라고 말했습니다.

Mark Pepys 박사: 그것은 희귀 질환이었고, 아무도 큰 관심을 보이지 않았습니다. 그 시대에는, 약물 회사들은 질병이 연간 수억 파운드의 시장을 가지지 않는 한 희귀 질환 치료 개발에 투자하지 않았을 것입니다.

그 이후 수십 년 동안 상황은 바뀌었습니다. 1990년대에, 우리는 SAP를 아밀로이드증 치료의 표적으로 삼는 데 훨씬 더 많은 증거를 확보했습니다.

저는 제가 원하는 일을 할 수 있는 분자들을 선별하기 위한 고처리량 스크린을 개발했습니다: SAP를 제거하거나 SAP가 아밀로이드 섬유에 결합하는 것을 방지하는 분자요.

그런 다음 저는 Basel의 제약 회사인 Roche를 설득할 수 있었습니다. 그들은 협력에 동의했습니다. 그들은 약물 스크리닝을 수행했고, 우리는 아밀로이드증에 대한 잠재적 주도 분자를 찾았습니다.

매우 빠르고 성공적으로, 우리는 아밀로이드 침착물에서 모든 SAP를 제거하기 위한 매우 유망한 약물을 개발했습니다.

우리는 단지 그들이 약물 발견 프로그램을 시작할 수 있게 했을 뿐입니다. 그러나 제가 말하고 싶은 요점은 그때, 원래 제안 후 10년이 지난 시점—1990년대에 그들이 아밀로이드증에 대해 들어본 적도 없을 때—약물 회사들이 아밀로이드에 매우 관심을 갖게 되었다는 것입니다.

그 사이, 미국의 George Glenner라는 연구자가 알츠하이머병에서 뇌의 아밀로이드 침착물을 구성하는 단백질을 확인했기 때문입니다.

저는 매우 희귀한 전신 아밀로이드증을 연구하고 있었습니다.

Anton Titov 박사: 그러나 알츠하이머병은 아마도 선진 세계에서 네 번째 또는 다섯 번째로 흔한 사망 원인일 것입니다. 사회와 가족에 대한 비용 측면에서 훨씬 더 큰 부담을 줍니다.

Mark Pepys 박사: 그들은 알츠하이머병 치료에 매우 관심이 있었습니다. 제가 주로 아밀로이드증에 관심이 있었다는 사실은 그들에게는 부차적인 문제였습니다.

물론, 저도 알츠하이머병을 치료하고 싶습니다. 우리는 그에 대해 함께 협력하게 되어 기뻤습니다.

우리가 개발한 것은 잠재적 약물처럼 보이는 분자였습니다. 우리는 그것이 알츠하이머병에서 뇌의 아밀로이드 침착물로부터 SAP를 제거하고, 또한 전신 아밀로이드증에서 아밀로이드를 제거하기를 바랐습니다, 비록 Roche가 그다지 관심이 없었지만.

우리가 약물 공급을 준비했을 때, 모든 규제 자료가 준비되었습니다. 독성학 시험도 수행되었습니다. 이 약물은 동물에서 매우 안전하고 내약성이 좋은 것으로 판명되었습니다.

우리는 임상 시험을 할 준비가 되었습니다. Roche 제약 회사는 모든 대형 약물 회사에 영향을 미치는 이유로 개발을 더 이상 진행하지 않기로 결정했습니다: 그들은 제한된 자원을 가지고 있고, 임상 시험은 엄청나게 비쌉니다.

따라서, 그들은 이것이 너무 추측적인 아이디어라고 판단했습니다.

Anton Titov 박사: 우리가 깊이 들어갈 필요 없는 여러 이유가 있었지만, 그들은 개발을 중단하기로 결정했습니다.

Mark Pepys 박사: 그러나 매우 관대하게, 그들은 우리가 아밀로이드증에서 이 약물을 계속 연구하도록 허용했습니다. 우리는 그 단계에서 알츠하이머병에서 이 약물을 연구하지 않았습니다; 우리는 단지 아밀로이드증에서 연구했습니다.

이 센터에서, 우리는 처음으로 전신 아밀로이드증 환자에게 이 약물을 투여했습니다. 놀랍게도, SAP가 아밀로이드증 환자의 혈액 순환에서 사라졌습니다.

이는 우리 치료의 목적이 아니었습니다. 목적은 SAP가 아밀로이드 침착물에 결합하는 것을 방지하는 것이었습니다; 우리는 이미 아밀로이드 침착물에 있는 SAP를 제거하고 싶었습니다.

우리는 그것을 완전히 제거하고 싶었습니다. 왜냐하면 제 가설은 SAP가 아밀로이드 분해를 보호한다는 것이었기 때문입니다. SAP는 아밀로이드가 이를 처리해야 하는 세포들에 의해 제거되는 것을 방지합니다.

이는 여전히 제 아밀로이드증 가설입니다. 신체는 침착물에서 아밀로이드를 제거해야 합니다.

정확합니다! 아밀로이드를 제거하는 세포들은 어떠한 수용체도 가지고 있지 않습니다; SAP를 인식하는 메커니즘이 없습니다. 따라서 세포들은 조직에서 SAP로 코팅된 아밀로이드 덩어리를 보게 되는데, 이는 매일 혈액에서 마주치는 SAP처럼 보일 뿐입니다.

세포들에게는 비정상적으로 보이지 않습니다. 제 희망은—그리고 여전히 잠재적으로—모든 SAP를 제거해야만 한다는 것이었고, 그러면 세포들이 비정상적인 아밀로이드 섬유 구조를 인식하고 아밀로이드증의 아밀로이드 섬유를 제거할 것이라는 점이었습니다.

시험관 내에서 세포들에게 섬유를 공급할 수 있습니다; 세포들은 이를 매우 잘 제거합니다. 하지만 신체 내에서는 그러지 않습니다.

Anton Titov 박사: 그래서 그것이 가설이었군요.

Mark Pepys 박사: 우리는 전신성 아밀로이드증 환자들에게 그 약물을 투여했습니다. 환자들이 먼저 시도했죠; 이 분자는 안전한 분자였기 때문에 건강한 자원자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았습니다.

그 당시 약물 개발 법규는 그것을 허용했습니다. 심각한 아밀로이드증 환자에게 바로 투여되었습니다.

그들은 이를 매우 잘 견뎌냈습니다; 우리가 아는 한 완전히 안전합니다. 우리는 현재 그 약물에 대해 거의 20년의 경험을 가지고 있으며, 매우 안전한 분자로 보입니다.

이것은 혈액에서 SAP를 제거했습니다. 우리는 새로운 약리학적 기전을 발견했습니다: 이 약물이 혈액 내 SAP 분자 쌍을 가교결합시켜 비정상적인 복합체로 변환시키기 때문이었습니다.

이는 간세포에 의해 비정상으로 인식됩니다; 간은 이 비정상적인 아밀로이드 복합체를 제거합니다.

이 약물을 사람에게 투여하자마자, 혈중 SAP 농도가 급격히 떨어집니다. 하루 정도면 SAP가 사실상 모두 사라집니다—완전히 제거되는 것은 아니며 몸이 계속 만들어 내지만, 거의 모두 사라집니다.

이는 놀라운 새 발견이었고, 새로운 발명이었습니다. 이것 덕분에 우리는 특허를 낼 수 있었습니다.

Anton Titov 박사: 이는 아밀로이드증을 치료하는 새로운 의약품의 상업적 개발을 위한 필수적인 첫 단계입니다.

Mark Pepys 박사: 우리는 이 과정이 아밀로이드로부터 SAP를 제거할 것이라고 희망했습니다. 결과적으로 그 약물은 충분히 강력하지 않았습니다; SAP에 대한 결합 친화력이 SAP의 아밀로이드 결합과 성공적으로 경쟁하기에는 충분히 높지 않았습니다.

우리의 약물은 혈액에서 SAP를 제거합니다; 아밀로이드-SAP 상호작용이 가역적이기 때문에 아밀로이드로부터 많은 SAP를 제거합니다. 하지만 일부 아밀로이드는 항상 남아 있습니다.

우리는 1년에서 2년간 치료받은 30명의 아밀로이드증 환자를 대상으로 한 우리의 임상시험에서 몇 가지 발견을 했습니다.

그 약물은 매우 안전합니다. 약물 자체나 SAP 고갈로 인한 부작용은 없었습니다. 하지만 아밀로이드 침착물은 사라지지 않았습니다; 이것이 우리가 원했던 일입니다. 아밀로이드증은 사라지지 않았습니다.

우리는 그때 막힌 상태였습니다.

Anton Titov 박사: 다음에는 무엇을 해야 합니까?

Mark Pepys 박사: 저는 이것에 대해 생각했습니다. 그것은 제게 다른 새로운 아이디어—아밀로이드증 치료의 주요 방법—를 갖게 해주었습니다.

신체는 잔해와 몸속으로 들어온 비정상적인 것들을 제거합니다. 이것이 항체의 사용입니다. 때로는 몸속에 박테리아나 바이러스가 들어오면, 신체는 항체를 만들어 대응합니다.

이들은 바로 그 비정상적인 대상을 인식하는 특정 단백질들입니다. 그런 다음 많은 다른 단백질들, 복잡한 기전들, 그리고 세포들이 관련된 일련의 메커니즘이 있습니다.

항체는 표적 대상의 제거를 촉발할 수 있습니다; 항체는 몸에서 제거되어야 할 것들에 결합합니다.

우리는 아밀로이드 침착물을 표적으로 삼을 SAP에 대한 항체를 가지고 있었지만, 여전히 순환계에 SAP가 있는 사람들에게는 이를 투여할 수 없었습니다.

우리의 소분자 약물은 혈액에서 모든 SAP를 효과적으로 제거했지만, 아밀로이드로부터 모든 SAP를 제거하지는 못했습니다. 이것은 처음으로 아밀로이드 침착물 내 잔류 SAP를 표적으로 삼기 위해 SAP에 대한 항체를 투여할 가능성을 열어주었습니다.

우리는 생리적 제거 과정을 촉발할 수 있었습니다. 이는 매우 새로운 개념이었습니다.

우리는 먼저 쥐에서 실험을 계획했습니다. 우리는 실험적으로 쥐에게 아밀로이드 침착물을 유도할 수 있습니다; 쥐는 아밀로이드증 연구를 위한 유일하게 다루기 쉬운 실험 모델입니다.

우리는 이를 실행에 옮겼습니다. 인간 SAP에 대해 형질전환된 쥐를 가지고 있었습니다; 이들은 SAP 측면에서 인간과 유사합니다. 그들은 인간 SAP가 붙어 있는 쥐 아밀로이드를 가지고 있습니다.

우리는 그들에게 우리의 소분자 약물을 투여한 후, 항체 주사를 한 번 투여하고 어떤 일이 일어나는지 관찰할 수 있습니다.

우리는 연구실에서 이것에 대해 논의했습니다. 저는 동료들에게 아밀로이드증 치료에 대해 이렇게 말했습니다. "두 가지 중 하나가 일어날 수 있습니다. 아밀로이드로 가득 찬 장기에서 이 반응의 끔찍한 결과가 생겨 쥐들이 폭발할 수도 있습니다. 아니면 해당 시스템이 해야 할 일을 할 것입니다."

Anton Titov 박사: 즉, 아밀로이드증 잔해를 제거하는 것이죠.

Mark Pepys 박사: 저는 그 아밀로이드증 항체를 특별히 잔해 제거 경로에서 작동하도록 설계했습니다. 그런 일이 일어났습니다.

우리는 치료를 수행했습니다; 쥐에게 항체를 한 번 주사했습니다. 어떤 쥐도 죽지 않았고, 아프지도 않았습니다. 한 달 후 그들을 관찰했을 때, 모든 아밀로이드가 마치 마법처럼 사라져 있었습니다!

그래서 그것은 극적인 진전이었습니다;那是 2005년이었습니다. 그런 다음 우리는 이를 더 탐구하고 재현 가능하다는 것을 보여야 했습니다. 그것은 100% 재현 가능합니다; 실험에서 항상 그렇게 일어났습니다.

그런 다음 우리는 아밀로이드증 항체에 대한 특허를 출원했습니다; 결국 상업화될 수 있었습니다.

결국, 2009년에 그 아밀로이드증 발명은 GlaxoSmithKline에 라이선스되었습니다.

2000년경부터, 우리는 환자들에게 처음으로 CPHPC 약물—이것이 우리 소분자 약물의 이름입니다—을 투여하기 시작했습니다.

그때부터 그 후 시간 사이에, Roche는 그 작은 아밀로이드증 치료 분자를 완전히 우리에게 양도했습니다. 우리는 University College London에서 분사 회사를 설립했습니다; 우리가 소유했습니다.

우리는 새로운 발명에 대한 새로운 특허와 함께 이를 라이선스할 수 있었습니다.

Anton Titov 박사: 그것이 GlaxoSmithKline에 갔군요.

Mark Pepys 박사: 그들은 환자를 위한 아밀로이드증 치료제를 개발하고 있습니다. 지금까지는 매우 유망해 보입니다.

아밀로이드증에 대한 1상 연구는 2015년 7월 New England Journal of Medicine에 보고되었습니다. 우리는 전신성 아밀로이드증 환자들에게 이 치료를 시행했음을 보여주었습니다.

CPHPC라는 소분자 약물이 혈액에서 SAP를 제거했습니다; 일부 SAP는 아밀로이드에 남아 있었습니다. 단일 용량, 그리고 현재는 몇 차례의 아밀로이드증 약물 용량이 시도되었습니다.

우리는 이러한 아밀로이드증 환자 중 일부에게 최대 3회까지 용량을 투여해 왔습니다. 치료는 점진적으로 아밀로이드를 제거합니다; 간, 비장, 신장에서 아밀로이드를 극적으로 제거했습니다.

우리는 그 첫 아밀로이드증 연구에서 안전상의 이유로 주요 심장 침범이 있는 환자는 대상으로 하지 않았습니다, 왜냐하면 이는 매우 혁신적이고 특이한 아밀로이드증 치료법이기 때문입니다.

이전에는 결코 투여된 적이 없어서 우리는 이에 대해 매우 신중했습니다. 지금까지, 그 약물은 상당히 잘 견디는 것으로 보입니다; 아밀로이드증 치료에 안전했고, 효과적이었습니다.

2상 임상시험을 수행할 계획이 진행 중입니다. 이는 심장 아밀로이드증을 대상으로 할 것입니다.

Anton Titov 박사: 이것이 우리가 치료해야 할 가장 중요한 것입니다. 이는 아밀로이드증을 치료하는 효과적인 의약품이 될 것입니다.