사이토카인 폭풍 증후군 감수성 및 병태생리에 관한 유전적 요인

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• 유전적 감수성 역치 모델
• 퍼포린 경로 세포독성 기능장애
• 지속적 면역 작용 및 사이토카인 생성
• 이차성 사이토카인 폭풍
• 다중 경로 및 면역결핍 중복
• 임상적 유발인자 및 역치 초과
• 전체 전문

유전적 감수성 역치 모델

랜디 크론(Randy Cron) 박사는 역치 모델을 통해 사이토카인 폭풍 증후군의 복잡한 유전적 배경을 설명합니다. 이 모델은 이차성 사이토카인 폭풍이 유아기 이후나 성인기에 나타나는 이유를 이해하는 데 도움을 줍니다. 크론 박사에 따르면, 개인은 부분적인 유전적 결함을 지니고 있지만, 이것만으로는 질환을 일으키기에는 충분하지 않습니다. 다만 이러한 유전적 소인과 심각한 염증 유발인자가 결합되면, 면역 체계의 내성 역치를 넘어서게 될 수 있습니다.

퍼포린 경로 세포독성 기능장애

사이토카인 폭풍 감수성과 관련해 가장 많이 연구된 유전자들은 퍼포린 경로와 연관되어 있습니다. 랜디 크론 박사는 이 경로가 자연살해(NK) 세포와 세포독성 CD8+ T 세포가 감염된 표적 세포를 제거하는 데 핵심적이라고 설명합니다. 이 경로의 주요 유전자로는 표적 세포에 구멍을 형성하는 퍼포린 자체와, 살상 기계의 이동 및 도킹에 관여하는 Rab27a, Munc13-4, STX11 등이 있습니다. 이러한 유전자의 동형접합 돌연변이는 약 5만 명의 신생아 중 1명꼴로 발생하는 드문 중증 질환인 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)을 유발합니다.

지속적 면역 작용 및 사이토카인 생성

크론 박사의 연구는 이형접합 돌연변이가 면역 세포 기능을 부분적으로 저해하는 방식에 주목합니다. 실험 연구에 따르면, 이러한 돌연변이를 가진 면역 세포는 감염된 표적 세포를 충분히 빠르거나 효율적으로 제거하지 못합니다. 랜디 크론 박사는 이로 인해 살상 세포와 표적 세포 간 상호작용이 지연된다고 설명합니다. 빠른 제거와 이동 대신, 세포들은 정상보다 최대 5배 더 오랫동안 접촉을 유지합니다. 이러한 지속적 접촉은 과도한 활성화와 염증성 사이토카인, 특히 인터페론-감마의 과도한 생성을 초래합니다.

이차성 사이토카인 폭풍

이러한 부분적 유전적 결함은 이차성 사이토카인 폭풍 증후군의 주요 원인입니다. 랜디 크론 박사는 염증성 사이토카인의 높은 수치가 감염 퇴치에 필요하지만, 일정 역치를 넘어서면 병리적이 된다고 강조합니다. 이 사이토카인 과다는 본격적인 사이토카인 폭풍의 특징인 다기관 부전을 직접적으로 유발합니다. 안톤 티토프(Anton Titov) 박사와의 인터뷰에서는 이 기전이 드문 유전적 증후군을 넘어 더 흔한 후천적 상태까지 확장되는 양상을 부각합니다.

다중 경로 및 면역결핍 중복

사이토카인 폭풍에 대한 유전적 감수성은 퍼포린 경로에만 국한되지 않습니다. 랜디 크론 박사는 다른 기전을 통해 바이러스 제거를 방해할 수 있는 수백 가지의 원발성 면역결핍 질환이 있다고 지적합니다. 대사 장애도 면역 체계 기능에 영향을 미쳐 과염증 상태에 기여할 수 있습니다. 크론 박사는 동료 스콧 캐나(Scott Canna) 박사의 표현을 빌려, 이러한 다양한 경로를 "지옥으로 가는 고속도로"라고 언급하며, 사이토카인 폭풍 증후군의 빈번한 치명적 결과와 이를 초래할 수 있는 여러 유전적 경로를 강조합니다.

임상적 유발인자 및 역치 초과

사이토카인 폭풍으로의 진행은 유전적으로 감수성이 있는 개인에게 임상적 유발인자가 필요한 경우가 많습니다. 랜디 크론 박사는 대부분의 사람들이 돌연변이 유전자 한 복사본을 평생 견딜 수 있다고 설명합니다. 그러나 SARS-CoV-2, 강력한 인플루엔자 균주, 또는 뎅기열과 같은 중증 손상을 유발하는 요인이 나타날 수 있습니다. 이 위험은 전신성 홍반성 루푸스, 스틸병, 또는 활동성 백혈병과 같은 기저 염증 상태를 함께 가진 경우 더욱 커집니다. 유전적 소인, 만성 염증, 급성 유발인자의 결합은 면역 체계의 조절 능력을 압도할 수 있습니다.

전체 전문

안톤 티토프(Anton Titov) 박사: 귀하는 대식세포 활성화 증후군, 즉 사이토카인 폭풍 증후군의 유전학에 관한 연구를 발표하셨습니다. 예를 들어, 손상된 바이러스 제어, 조절되지 않은 인플라마솜 활성, 및 기타 면역 결함과 관련된 일부 유전자들이 있습니다. 사이토카인 증후군 감수성의 유전학에 대해 논평해 주시겠습니까? 이미 앞선 질문의 맥락에서 일부 언급하셨습니다.

제게는 매우 흥미롭고, 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. 어떤 사람들—저와 이 개념을 추진하는 다른 사람들—은 믿는 반면, 다른 사람들은 그렇지 않습니다. 그것은 반드시 두 개의 돌연변이 유전자를 가져서 어떤 질병이 생기는, 쉽게 딸 수 있는 과일이 아니기 때문입니다. 두 유전자 모두 돌연변이가 필요할 수도 있습니다.

이것들이 확인되기 전에는 쉽게 딸 수 있는 과일이 아니었습니다. 하지만 일단 그 질병들을 확인하고 그 돌연변이들을 찾으면, 꽤 직설적입니다. 이것들은 훨씬 더 복잡합니다.

랜디 크론(Randy Cron) 박사: 인간으로서 우리는 완벽하지 않습니다; 완벽한 게놈을 가진 사람은 아무도 없습니다. 그래서 우리는 역치 모델이라는 것을 사용하여, 예를 들어 영아기 이후나 더 늦은 소아기 또는 성인기에 나타나는 이러한 이차성 사이토카인 폭풍의 일부를 설명합니다.

분명히, 이러한 돌연변이들이 기여한다면, 여러분은 그것들을 항상 가지고 있었습니다. 단지 단일 돌연변이로서는 심각하지 않을 뿐입니다. 하지만 여러분의 면역체계가 더 이상 견딜 수 없는 염증의 정도에 대한 역치가 있다면—그것이 바이러스이든, 단지 루푸스 또는 스틸병의 악화, 또는 백혈병이 활동성인 것이든—그것과 면역 반응의 부분적 결함의 결합, 그리고 그 위에 추가적인 유발인자가 있거나 없을 수 있지만, 아마도 바이러스가 여러분을 역치를 넘어서게 해서 여러분의 면역체계가 더 이상 존재하는 염증의 양을 견딜 수 없게 되고, 사이토카인 폭풍이 훨씬 더 뚜렷해지는 지점까지 도달하도록 도울 수 있습니다.

그리고 그래서 우리가 가장 잘 알고 찾아보고, 가장 잘 연구되었고, 병태생리를 가장 잘 알고 있는 유전자들은 다시 이 드문 가족성 HLH 또는 혈구탐식성 림프조직구증을 일으키는 것들입니다. 그리고 거기에는 많은 유전자들이 있습니다. 왜냐하면 그것은 하나의 경로이기 때문입니다.

그래서 두 가지 백혈구 유형—하나는 자연살해 세포라고 하고 다른 하나는 세포독성 또는 살상 CD8+ (이는 이러한 T 세포의 표지자입니다)—그 두 세포 유형은 공통의 경로를 공유합니다. 이를 통해 그들은 예를 들어 감염된 세포를 인식합니다. 우리는 그것을 항원제시세포라고 부릅니다. 왜냐하면 그 감염된 세포는 바이러스의 조각을 잘라내어 세포 표면에 내놓아서, 예를 들어 세포독성 CD8+ T 세포에 의해 인식될 수 있게 하기 때문입니다.

그리고 나서 그 세포들은 이 퍼포린 경로를 통해 그들을 죽이거나, 용해시킵니다. 그래서 퍼포린은 그 경로의 유전자 중 하나입니다. 그것은 실제로 표적 세포에 구멍을 내어 과립효소(granzyme)라고 불리는 이러한 단백질들을 통해 살상 메시지를 전달할 수 있게 합니다.

랜디 크론(Randy Cron) 박사: 하지만 퍼포린이 그 역할을 하게 하고, 실제로 세포 내부에서 세포 외부로 이동하게 하는 데 중요한 다른 단백질들이 많이 있습니다. 그리고 그들은 이러한 소포에 들어 있고, 그 소포들의 이동과 막에의 융합, 및 막에의 도킹—이 모든 다양한 과정들은 다른 단백질들에 의해 수행되며, 그들 모두는 이러한 재미있는 이름들을 가지고 있습니다: 예를 들어 Rab27a, Munc13-4, STX11.

그리고 만약 여러분이 그 유전자들 중 어떤 것에 대해 동형접합 결손이 있다면, 여러분은 이 50,000명의 출생아 중 1명꼴의 드문 가족성 HLH를 얻을 것입니다. 하지만 저의 연구실과 다른 연구실들은 하나의 나쁜 돌연변이를 가지고 있는 경우, 예를 들어 그것이 그 단백질들 중 하나의 아미노산을 변경한다면, 그 경로를 부분적으로 방해할 수 있다고 가정합니다.

그래서 세포들, 그것이 자연살해 세포이든 CD8+ T 세포이든, 꽤 잘 죽이지 못합니다. 그리고 여러분은 실험실에서 그것을 연구할 수 있습니다. 여러분은 환자에게서 직접 그들을 연구할 수 있거나, 실제로 연구할 수 있습니다—저의 연구실만 해도, 우리가 많이 하는 것은 그 돌연변이들을 취하여 실험실에서 배양한 자연살해 세포에 도입하는 것입니다. 그리고 나서 우리는, 그 돌연변이를 가지고 있는 것이 살상 세포가 꽤 잘 기능하지 못하게 하는지 말할 수 있습니다.

그리고 무슨 일이 일어납니까? 이것은 제가 알고 있는 약 세 그룹에 의해 현재 입증되었습니다.

안톤 티토프(Anton Titov) 박사: 여러분이 꽤 잘 죽이지 못할 때, 그래서 이 감염된 항원제시세포를 죽이려는 이 백혈구는, 예를 들어, 그것을 죽이는 대신, 그들은 계속 접촉하며 정상보다 약 5배 더 오랫동안 서로 대화합니다. 정상적으로는 세포를 죽이고 이동하여, 다른 곳에서 자신의 일을 하러 갈 것입니다.

랜디 크론(Randy Cron) 박사: 하지만 여기서 일어나는 것은 그들이 세포를 죽일 수 없다는 것입니다. 왜냐하면 퍼포린에 결함이 있기 때문입니다. 그리고 만약 그것이 동형접합이거나, 한 복사본 또는 이형접합 돌연변이라면, 그들은 세포를 죽입니다; 단지 꽤 빠르게 죽이지 않을 뿐입니다. 그래서 그것은 그 두 세포의 지속적인 상호작용입니다. 그들은 서로 대화하며, 단백질들을 뿜어내고 그들의 표면에 있는 단백질들을 통해 서로 신호를 보냅니다.

그것은 그들을 활성화하여 이러한 염증성 사이토카인들, 예를 들어 인터페론-감마를 만들게 합니다. 그 수치들은 감염에서 정상적으로 보는 것보다 높아집니다. 여러분은 감염과 싸우기 위해 그 염증성 사이토카인들이 필요하지만, 수치가 너무 높아지면, 이것은 사이토카인 폭풍에서 우리가 보는 다기관 부전에 기여할 수 있습니다.

그래서 그것은 우리가 이러한 이차성 사이토카인 폭풍의 일부에서 보고 있는 유전자들의 한 그룹입니다. 그리고 귀하가 말씀하신 대로, 원발성 면역결핍이라고 불리는 일부 드문 유전자 장애들도 있습니다. 그리고 매년 우리는 이것들에 대해 점점 더 많이 배우고 있습니다; 현재 수백 가지가 있습니다.

그리고 만약 여러분이 이러한 유전자들에 결함이 있고 이 퍼포린 경로를 넘어서는 기전들로도 바이러스를 제거하는 데 어려움을 겪는다면, 다시, 바이러스가 제거되지 않는다면 여러분의 면역체계를 과도하게 활성화시킬 수 있습니다. 그래서 다시 그들에 부분적 결함을 가지고 있는 것도 사이토카인 폭풍에 기여할 수 있습니다.

대사 장애들도 심지어 있습니다. 그리고 대사는 면역체계의 중요한 측면입니다. 우리는 다시 이러한 것들이 다른 경로들만큼 어떻게 작동하는지 정확히 알지 못합니다. 그래서 여러 다른 경로들이 있습니다.

안톤 티토프(Anton Titov) 박사: 우리가—스콧 W. 캐나(Scott W. Canna) 박사가—"지옥으로 가는 고속도로"라고 부른 것인데, 왜냐하면 사이토카인 폭풍 증후군은 빈번히 치명적이기 때문입니다.

랜디 크론(Randy Cron) 의학박사: 그러나 그 상태에 이르는 경로는 다양하며, 때로는 개별 환자에게서 여러 경로가 중복되어 나타나기도 합니다. 하지만 대부분의 인간은 해당 특정 유전자의 두 사본 모두가 돌연변이를 갖지 않고, 아마 한 사본만을 보유할 것입니다. 그리고 우리는 평생 이를 견딜 수 있지만, 특정 유해 자극—SARS-CoV-2나 독한 인플루엔자 균주, 뎅기열, 또는 기타 원인—을 접하게 되면 문제가 발생합니다. 특히 기저에 루푸스나 스틸병, 백혈병 등의 염증성 질환이 있는 경우 더욱 그렇습니다. 이러한 요소들이 결합되면 우리 면역 체계가 더 이상 스스로를 통제하지 못하는 역치를 넘어서게 됩니다.