소아 염증성 장질환: 적절한 시기에 맞는 치료 선택

목차

• 서론: 소아 염증성 장질환의 치료적 도전
• 적절한 시기: 조기 효과적 치료
• 진행성 질환의 치료
• 단계적 치료법의 한계
• 크론병에서 조기 치료의 이점
• 궤양성 대장염에서 조기 치료의 이점
• '조기' 정의에 관한 논란
• 적절한 환자: 질병 경과 예측
• 예후에 영향을 미치는 임상적 요인
• 임상에서 활용 가능한 단백질 표지자
• 미래 예측 바이오마커
• 적절한 약물: 치료 순서 및 선택
• 1차 치료제 선택
• 치료 순서가 중요한가?
• 병용 치료 접근법
• 결론 및 권고사항
• 출처 정보

서론: 소아 염증성 장질환의 치료적 도전

과거보다 치료 옵션이 다양해졌음에도 불구하고, 염증성 장질환(IBD)은 여전히 상당한 치료적 한계에 직면해 있습니다. 임상 시험에서 치료 반응률은 일반적으로 30%를 넘지 않으며, 많은 환자들이 여러 약물 치료 실패 후에야 적절한 치료법을 찾게 됩니다. 이 과정은 장애를 유발하고 심리적 스트레스를 주며 장벽에 영구적인 손상을 초래할 수 있습니다.

이 문제의 해결책은 정밀의학—적절한 환자, 적절한 치료, 적절한 시기, 적절한 용량, 적절한 모니터링 전략 선택—에 있습니다. 본 논문은 특히 성인 연구에 비해 데이터가 부족한 소아 IBD에 주목하며, 적절한 시기에 적절한 환자에게 적절한 치료를 매칭하는 과정에 초점을 맞춥니다.

적절한 시기: 조기 효과적 치료

치료 시작 시기는 IBD 관리에 결정적인 역할을 합니다. 접근법은 기존의 '단계적' 치료법(먼저 효과가 낮은 약물로 시작)에서 '조기 효과적' 치료법(적합한 환자에게 초기부터 강력한 치료 사용)으로 전환되었습니다.

진행성 질환의 치료

크론병과 궤양성 대장염을 포함하는 IBD는 비가역적인 장벽 손상을 일으키는 진행성 만성 질환입니다. 현재 치료는 염증을 줄이는 데 초점을 맞추지만, 기존 장벽 손상을 되돌릴 수는 없습니다. 이러한 자연적 진행은 종종 수술이 필요한 합병증으로 이어집니다.

크론병에서 섬유화(흉터 조직 형성)는 잘 알려진 합병증으로, 환자의 3분의 1에게 협착(좁아짐)을 유발합니다. 소아 발병 크론병은 일반적으로 성인 발병 질환보다 더 심한 양상을 보여, 더 긴 질병 기간 동안 만성 염증으로 인한 손상을 예방하기 위해 조기 공격적 치료로부터 더 큰 이점을 얻을 수 있습니다.

궤양성 대장염은 최근에야 진행성으로 인식되었습니다. UC 환자의 절반 이상이 질병 확장을 경험하며, 소수는 대장 섬유성 협착을 발생시킵니다. 질병 기간, 중증도 및 활동성은 모두 대장암 위험 증가와 연관되어 있습니다.

단계적 치료법의 한계

역사적으로 IBD는 '단계적' 치료법으로 치료되었으며, 중등도에서 중증 질환을 가진 환자에게도 메살라민 및 티오퓨린과 같은 덜 효과적인 약물 실패 후에야 생물학제제를 시작하도록 요구했습니다. 현재 증거는 이 접근법이 염증을 신속히 통제하여 질병 경로를 영구적으로 바꿀 중요한 '기회의 창'을 놓치게 한다는 것을 보여줍니다.

이러한 이해에도 불구하고, 단계적 치료법은 여전히 흔합니다. 2008-2016년 대규모 미국 청구 데이터베이스 연구(28,119명 UC 환자 및 16,260명 CD 환자)에 따르면, UC 환자의 1% 미만, CD 환자의 5% 미만이 1차 생물학제제를 받았습니다. 대신 UC 환자의 61%는 5-아미노살리실산 단독 요법으로, CD 환자의 42%는 코르티코스테로이드 단독 요법으로 시작했습니다.

보험사들은 종종 의료 제공자의 조언에 반하여 단계 치료를 의무화합니다. 2016년 크론 & 대장염 재단 설문조사에 따르면, 환자의 40%가 제공자의 권고에 반하여 보험사에 의해 단계 치료를 강요받았습니다.

크론병에서 조기 치료의 이점

다중 연구들이 크론병에 대한 조기 효과적 치료의 명확한 이점을 입증합니다:

• PRECiSE 2 연구: 진단 1년 이내 치료받은 환자는 90% 반응률을, 5년 이상 전 진단받은 환자는 57% 반응률을 보였습니다
• CHARM 시험: 질병 기간 2년 미만 환자는 43% 관해율을, 2-5년(30%) 및 5년 초과(28%)보다 높았습니다
• CALM 시험: 조기 진단받고 심층 관해에 도달한 환자는 3년 시점에서 불량 결과가 81% 감소했습니다
• VICTORY 컨소시엄: 질병 기간 ≤2년 CD 환자는 베돌리주맙에 대한 반응이 개선되었습니다
• LOVE-CD 연구: 조기 CD 환자(<2년)는 베돌리주맙으로 현저히 더 나은 내시경적 관해(45% 대 15%) 및 스테로이드 무료 임상 관해와 내시경적 관해의 결합(47% 대 16%)을 보였습니다

전향적 무작위 대조 시험도 조기 치료를 지지합니다. 한 시험은 새로 진단된 CD 환자를 조기 병용 치료(인플릭시맙 + 티오퓨린) 또는 티오퓨린 단독 치료에 무작위 배정했습니다. 조기 인플릭시맙 치료는 1년 시점에서 62%가 임상 관해에 도달한 반면, 티오퓨린 단독은 42%였습니다.

REACT-1 클러스터 RCT(n=1,982)는 가속화된 단계적 치료가 심각한 합병증과 입원 또는 수술 필요성을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다.

소아 특이 데이터는 조기 생물학제 치료를 강력히 지지합니다:

• RISK 코호트 (n=1,813): 조기 항-TNF 치료는 1년 시점 관해 달성에 조기 면역조절제 치료보다 우수했습니다(85.3% 대 60.3%; 상대 위험: 1.41)
• 한국 연구 (n=31): 진단 직후 인플릭시맙 시작은 기존 치료 실패 후 시작보다 재발률이 개선되었습니다(3년 시점 무재발률 21% 향상)
• 유럽 다기관 시험 (n=100): 1차 인플릭시맙은 10주 시점 단기 내시경적 관해(59% 대 17%), 52주 시점 증강 없이 장기 관해(41% 대 15%), 및 성장 결과를 개선했습니다

궤양성 대장염에서 조기 치료의 이점

크론병과 대조적으로, 데이터는 궤양성 대장염에 대한 조기 효과적 치료를 설득력 있게 지지하지 않습니다:

• Murthy 외 연구 (n=213): 더 긴 질병 기간은 더 높은 1년 스테로이드 무료 관해(조정 OR=2.1, 10년 증가당) 및 더 낮은 결장절제술 위험(조정 HR=0.49, 10년 증가당)과 연관되었습니다
• Mandel 외 연구 (n=42): 조기 항-TNF 노출(진단 3년 이내)의 이점 없음
• VICTORY 컨소시엄: 더 짧은 질병 기간 UC 환자에서 베돌리주맙 반응 개선 없음
• LOVE-UC 연구: 26주 시점 관해율에서 조기(<4년)와 후기(>4년) UC 환자 간 차이 없음(49% 대 43%)

이 주제에 대한 소아 데이터는 거의 존재하지 않습니다. 121명 소아 UC 환자를 대상으로 한 한 연구는 조기 대 후기 아자티오프린 시작의 결과를 비교했고, 수술률, 입원, 치료 증강, 질병 확장, 또는 중증 급성 대장염 에피소드에서 차이를 발견하지 못했습니다.

사용 가능한 문헌은 후향적이며 주로 성인을 대상으로 하지만, UC에서 조기 치료의 명확한 이점이 없음을 일관되게 보여줍니다. 활성 유럽 전향적 시험(SPRINT)은 성인 UC에서 조기 치료 이점을 조사하려 하지만, 소아 시험은 여전히 필요합니다.

'조기' 정의에 관한 논란

무엇이 '조기' IBD를 구성하는지에 대해 여전히 의견 차이가 있습니다. 일부 전문가들은 진단 후 2년을 제안하지만, 이는 류마티스 관절염과 같은 다른 질환에서 훨씬 짧은 간격(3개월)이 기술되는 것과 다릅니다. IBD 진단의 긴 지연은 이 정의를 더 복잡하게 만드는데, 진단 후 2년은 질병 발병 후 5년으로 해석될 수 있기 때문입니다.

적절한 환자: 질병 경과 예측

즉시 적절한 치료를 적절한 환자와 매칭하기 위해, 환자의 예후를 정의하는 것이 중요합니다. 현재 진료는 임상 요인과 전통적 실험실 표지자를 결합하며, 이러한 예후 도구를 확장하는 연구가 증가하고 있습니다.

예후에 영향을 미치는 임상적 요인

소아과에서, 진단 시 더 어린 나이는 UC와 CD 모두에서 재발 및 재발 위험 증가와 연관됩니다. 질병 위치/범위도 결과에 영향을 미칩니다:

• 크론병: 항문주위, 회장결장, 및 상부 장관 질환 표현형은 더 심한 경과와 연관됩니다
• 궤양성 대장염: 광범위 대장염은 더 높은 결장절제술 위험을 가집니다
• 진행성 질환(CD에서 합병증, UC에서 확장)은 부정적 결과를 예측합니다

장외 증상(EIM) 및 동반 면역 매개 염증성 질환(IMID)도 더 나쁜 예후를 나타냅니다. 93개 연구의 체계적 검토에서, IBD와 다른 IMID를 가진 환자는 광범위 대장염/전대장염(RR 1.38) 및 IBD 관련 수술(RR 1.17)에 대한 더 높은 위험을 가졌습니다. 다른 연구는 기존 IMID가 불량 예후 인자(수술 위험에 대한 OR 3.71)임을 발견했습니다.

임상에서 활용 가능한 단백질 표지자

두 가지 고전적 IBD 표지자는 C-반응성 단백질(CRP)과 분변 칼프로텍틴(FC)입니다. 주로 질병 활동성 표지자이지만, 질병 예후와도 관련이 있습니다:

• CRP 상승은 CD와 UC 모두에서 수술 필요성 증가와 연관되며, CD에서 임상 관해 중에도 그러합니다
• 분변 칼프로텍틴은 장 염증 탐지에 대한 CRP의 한계를 개선합니다
• 연속 FC 측정은 질병 진행/재발을 예측할 수 있습니다

장내 병원체 및 자가항원에 대한 혈청학적 반응도 예측 가치를 보입니다:

• 항-사카로마이세스 세레비시아 항체(ASCA)
• 플라젤린 항체(CBir1)
• 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GMCSF) 자가항체
• 핵주위 항호중구 항체(pANCA)

대규모 전향적 소아 CD 연구에서, 더 많은 항미생물 항원 양성은 복잡한 질병으로의 더 빠른 진행과 연관되었습니다. 높은 GMCSF 자가항체 발현은 복잡한 CD와 연관되며, 이러한 항체는 질병 진단 전에 상승할 수 있습니다.

미래 예측 바이오마커

다양한 '오믹스' 분야에서 수많은 예측 표지자가 개발 중입니다:

• RISK 코호트 (소아 크론병): 3년 이내 협착을 예측하는 세포외기질 조직 전사체 시그니처 확인
• PROTECT 코호트 (소아 궤양성 대장염): 중증도 및 치료 반응 예측을 위한 두 가지 유전자 시그니처 확인
• 검증된 혈액 검사: CD8+ T 세포 유전자 발현 프로파일링 패널로 환자를 저위험군과 고위험군으로 분류 (참고: 스테로이드 사용이 결과에 영향을 미칠 수 있음)

유전체 연구에서 감수성 유전자좌와 구별되는 예후 관련 유전자좌 4곳이 확인되었습니다. 다유전자 위험 점수와 NOD2 다형성이 조사되었으나, RISK 코호트의 소아 크론병에서 협착이나 누공 형성과는 연관성이 없었습니다.

예후 정보를 제공하기 위해 마이크로바이옴, 대사체학, 당단백체학 시그니처가 개발 중입니다. 네트워크 기반 방법론으로 다중 오믹스 데이터를 통합하여 맞춤형 질병 아형과 이상적인 치료법을 확인할 수 있습니다.

적절한 약물: 치료 순서 및 선택

직접 비교 임상시험의 부족으로 인해 일차 치료제에 대한 데이터 기반 결정은 역사적으로 어려웠으나, 이는 변화하고 있습니다.

1차 치료제 선택

최근 직접 비교 임상시험들이 가치 있는 비교 데이터를 제공합니다:

• VARSITY 시험 (n=769명, 궤양성 대장염 환자): 베돌리주맙이 아달리무맙 대비 1년 후 더 우수한 결과 보임 (임상적 관해: 39% vs 23%; 내시경적 개선: 40% vs 28%)
• SEAVUE 시험 (n=386명, 크론병 환자): 우스테키누맙과 아달리무맙 간 유의미한 차이 없음. 단, 우스테키누맙에서 내시경적 반응 개선 경향 관찰
• 기타 최근 시험: 에트롤리주맙과 인플릭시맙 간, 또는 아달리무맙과 대조군 간 유의미한 차이 없음
• 구셀쿠맙 vs 우스테키누맙: IL-23 차단제 대 IL-12/23 차단제 비교에서 유의미한 차이 없음. 표본 수 문제일 가능성 있음

치료 순서가 중요한가?

새로운 치료법이 염증성 장질환 치료 옵션에 추가됨에 따라, 치료 순서의 영향을 이해하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다. 일차 치료에 대한 반응률은 상대적으로 낮은 편으로, 추적 관찰 기간 동안 약 3분의 1의 환자만이 첫 번째 생물학제제를 유지하는 반면, 3분의 2는 다른 치료법으로 변경합니다.

신규 치료법에 대한 대부분의 데이터는 항-TNF 치료 실패 후의 효과를 조사합니다. 이차 및 그 이후 치료법은 일반적으로 효과가 감소하는 경향을 보여, 일차 치료제 선택의 중요성을 강조합니다.

항-TNF 치료 실패 후 베돌리주맙과 우스테키누맙 사용을 조사한 연구들은 혼재된 결과를 보입니다:

• 두 연구에서는 항-TNF 치료 실패 후 우스테키누맙이 베돌리주맙보다 우월하다고 지원
• 한 연구에서는 항-TNF 치료 후 베돌리주맙이나 우스테키누맙을 3차 치료제로 사용할 때 유의미한 차이 없음

항-IL23 약물(리산키주맙, 미리키주맙, 구셀쿠맙)은 기존 생물학제제 실패 후에도 효과가 감소하지 않을 수 있습니다. 항-TNF 무반응군에서는 IL23p19, IL23R, IL17A의 발현 증가가 관찰되어, 이러한 관찰에 대한 생물학적 설명을 제시합니다.

조기 크론병 소아에서는 후기 발병 크론병에 비해 T 세포의 IL12p40 및 IL12Rb2 메신저 RNA와 INF-g 생성이 현저히 높아, IL-12가 조기 질환 및 항-TNF 난치성 질환에서 중요한 경로일 수 있음을 시사합니다.

JAK 억제제(토파시티니브, 우파다시티니브)는 생물학제제 실패 후에도 효과를 유지하는데, 이는 생물학적 치료제와 다른 제거 메커니즘 때문일 수 있습니다. 그러나 다른 소분자 약물(S1P 수용체 조절제)은 다중 생물학제제 실패 후에는 효과가 좋지 않습니다.

병용 치료 접근법

상호 보완적인 생물학적 경로를 표적으로 하는 합리적인 초기 병용 치료는 반응률과 관해율을 향상시킬 수 있습니다. SONIC 연구는 티오퓨린 + 항-TNF 병용 요법의 우월성을 유명하게 기술했으나, 최적화된 단일 요법이 티오퓨린의 부작용 회피를 가능하게 하면서 선호도가 낮아졌습니다.

성인과 소아 모두에서 다른 병용 접근법에 대한 관찰 데이터가 존재합니다. VEGA 시험(n=214명)은 중등도至重度 궤양성 대장염에 대해 골리무맙 + 구셀쿠맙 병용 요법과 단일 요법을 비교했습니다. 병용 치료에서 내시경적 개선 가능성이 더 높았으며, 더 높은 이상사건 발생률 없었습니다. EXPLORER 연구는 베돌리주맙 + 아달리무맙 + 메토트렉세이트 병용 요법을 조사했습니다.

결론 및 권고사항

증거는 소아 크론병에 대한 초기 효과적 치료를 강력히 지지하며, 여러 연구에서 더 높은 관해율(85.3% vs 전통적 치료 60.3%), 더 나은 성장, 감소된 합병증을 포함한 현저히 개선된 결과를 보여줍니다. 궤양성 대장염의 경우 이점이 덜 명확하여, 데이터가 초기 공격적 치료를 설득력 있게 지원하지 않습니다.

어떤 환자가 초기 공격적 치료가 필요한지 예측하는 것은 임상적 요소(진단 시 연령, 질병 위치, 장외 증상)와 이용 가능한 생체표지자(CRP, 분변 칼프로텍틴, 혈청학적 표지자) 평가를 포함합니다. 새로운 오믹스 기술은 개선된 예측 능력을 약속합니다.

치료 순서는 중요하며, 후속 치료가 종종 효과가 감소하기 때문에 일차 치료제 선택이 특히 중요합니다. 직접 비교 임상시험이 이러한 결정을 알리기 위한 데이터를 점점 더 제공하고 있지만, 더 많은 소아 특화 연구가 필요합니다.

소아 염증성 장질환 치료 결정을 내리는 가족들에게 이 연구는 다음과 같은 점을 강조합니다:

1. 초기 평가 질병 중증도와 예후 평가가 중요합니다
2. 크론병은 종종 초기 생물학적 치료로 이점을 봅니다
3. 적절한 치료에 대한 보험 장벽은 여전히 중요한 과제입니다
4. 치료 순서 결정은 장기적 결과를 고려해야 합니다
5. 지속적인 모니터링과 치료 조정이 필수적입니다

출처 정보

원문: Elizabeth A. Spencer, MD, MSc의 "소아 염증성 장질환에 적절한 시기에 적절한 치료 선택: 순서가 중요한가"

게재지: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534

참고: 이 환자 친화적 글은 동료 검토 연구를 바탕으로 하며, 원본 과학 출판물의 전체 내용과 데이터를 유지하면서 염증성 장질환에 영향을 받는 환자와 가족이 접근하기 쉽게 만들었습니다.