본 연구는 라파마이신(rapamycin)이 자궁내막증 여성의 체외수정(IVF) 성공률을 높일 수 있는지, 특히 난소의 세포 노화 표지자와 산화 스트레스 감소를 통해 그 효과를 규명하고자 했습니다. 연구진은 두 차례 IVF 주기를 진행한 168명의 환자를 비교했는데, 이 중 80명은 두 번째 주기 전 3개월간 라파마이신을 투여받았습니다. 결과적으로 라파마이신 군은 대조군(30.7%)에 비해 46.2%의 임상적 임신율과 25.4% 대비 38.8%의 착상율을 보였으며, 태아 기형 없이 생존 출산율도 유의미하게 높았습니다. 이러한 긍정적 결과에도 연구진은 표준 치료로 적용되기 전 더 큰 규모의 무작위 대조 시험을 통한 검증이 필요함을 강조했습니다.

라파마이신이 자궁내막증 여성의 IVF 성공률을 높일 수 있을까?

목차

• 배경/서론
• 연구 방법
• 주요 결과
• 임상적 의의
• 한계점
• 권고사항
• 출처 정보

배경/서론

자궁내막증은 생식 연령 여성의 약 15%에게 영향을 미치며, 보조생식술이 필요한 불임 사례의 절반을 차지합니다. 이 질환은 IVF 치료 중 낮은 임신율과 높은 유산 위험과 연관되어 있습니다. 연구자들은 자궁내막증 환자의 난자 질 저하가 골반 내 유해한 활성산소 분자가 체내 방어 기전을 압도하는 산화 스트레스와 관련될 수 있다고 봅니다.

산화 스트레스가 난소 세포를 손상시키면 세포 노화(cellular senescence)가 발생할 수 있습니다. 최근 연구들은 이 과정이 자궁내막증 관련 불임에서 중요한 역할을 한다고 시사합니다. 라파마이신은 FDA 승인 약물로, 노화와 연관된 mTOR 경로를 억제합니다. 동물 실험에서 라파마이신이 자궁내막증의 산화 스트레스와 세포 노화를 줄여 생식 결과를 개선할 수 있음이 나타났습니다.

이 연구는 IVF 전 단기 라파마이신 치료가 1) 난포액 내 산화 스트레스 표지자 감소, 2) 세포 노화 표지자 감소, 3) 이전 IVF 실패 경험이 있는 자궁내막증 환자의 성공률 향상에 기여하는지 구체적으로 조사했습니다.

연구 방법

연구진은 2021년 2월부터 2022년 8월까지 중국 동관 동화병원의 자궁내막증 여성 168명을 대상으로 후향적 분석을 진행했습니다. 모든 참가자는 두 차례의 IVF 주기를 받았으며 다음과 같은 기준을 충족했습니다:

• 40세 미만
• 4cm 미만 자궁내막 난소 낭종 진단
• 이전 IVF 실패 경험(생존 출산 없음)
• 정상 난소 보유량(AMH >1.1 ng/ml, 기초 난포 >6개)
• 기타 자궁 이상 또는 건강 문제 없음

환자는 두 군으로 나뉘었습니다:

• 치료 군 (80명): 두 번째 IVF 주기 전 3개월간 매일 2mg 경구 라파마이신 투여
• 비치료 군 (88명): 주기 사이 약물 투여 없음

연구진은 두 군의 두 번째 주기 결과를 비교하고 각 환자의 주기 간 차이도 분석했습니다. 또한 60명의 환자(치료 군 28명, 비치료 군 32명)로부터 난포액을 채취해 다음과 같은 생체 표지자를 측정했습니다:

1. 산화 스트레스 표지자: 8-OHdG 및 MDA (손상 지표)
2. 항산화 표지자: SOD 및 GSH-Px (보호 지표)
3. 세포 노화 표지자: p16 및 p21 단백질 (노화 지표)

모든 참가자에게 장기간 뇌하수체 down-regulation과 맞춤형 호르몬 용량을 적용해 IVF 프로토콜을 표준화했습니다. 임신 결과는 출산까지 추적했으며, 성공은 다음 지표로 평가했습니다:

• 난소 반응 (채취 난자 수, 자극 일수)
• 수정율
• 착상율 (이식된 배아당 태아 심박동 관찰)
• 임상적 임신율 (초음파 확인)
• 생존 출산율

통계 분석은 SPSS를 이용한 t-검정과 카이제곱 검정으로 진행되었으며, p<0.05일 때 유의한 것으로 판단했습니다.

주요 결과

연구는 여러 측면에서 의미 있는 결과를 보여주었습니다:

산화 스트레스 표지자

두 번째 IVF 주기의 난포액에서:

• 라파마이신 군은 비치료 군 대비 8-OHdG 32% 감소 (p<0.01)
• 비치료 군 대비 MDA 29% 감소 (p<0.01)
• 비치료 군 대비 SOD 41% 증가 (p<0.001)
• 비치료 군 대비 GSH-Px 37% 증가 (p<0.001)

동일 환자 주기 간 비교에서:

• 라파마이신 사용자는 모든 산화 스트레스 표지자에서 유의한 개선 (p<0.01)
• 비치료 환자는 유의한 변화 없음

세포 노화 표지자

두 번째 IVF 주기의 난포액에서:

• 라파마이신 군은 비치료 군 대비 p16 35% 감소 (p<0.001)
• 비치료 군 대비 p21 38% 감소 (p<0.001)

라파마이신 군 내에서 이 표지자들은 첫 번째와 두 번째 주기 사이에 유의하게 감소했으나(p<0.001), 비치료 군에서는 변화가 없었습니다.

IVF 주기 결과

군 간 두 번째 주기 비교:

임신 결과

두 번째 IVF 주기에서:

• 생존 출산율이 라파마이신 군에서 유의하게 높았음 (p=0.003)
• 라파마이신 군에서는 조기 유산이 없었으나, 비치료 군에서는 22.2% 발생
• 라파마이신 군에서 36명(단태 34명 + 쌍태 2명), 비치료 군에서 19명 출생
• 두 군 모두 아기에게 구조적 이상 없음

임상적 의의

IVF를 받는 자궁내막증 여성에게 이 결과는 다음과 같은 의미를 가집니다:

• 단기 라파마이신 치료가 난소 환경의 산화 손상과 세포 노화를 줄여 난자 질을 개선할 수 있음
• 더 적은 호르몬 용량(2461 IU vs 3119 IU)과 짧은 치료 기간(10.3일 vs 13일)으로 효과 가능
• 임상적 임신율이 15.5%p 증가해, 치료받은 6-7명당 추가 임신 1건으로 해석될 수 있음
• 생존 출산율 개선으로 이전 IVF 실패 후 성공 가능성 제시

산화 스트레스 표지자(8-OHdG, MDA)와 세포 노화 표지자(p16, p21) 감소, 그리고 항산화 활성(SOD, GSH-Px) 증가는 라파마이신이 난자 질을 개선하는 합리적 설명을 제공합니다.

한계점

희망적인 결과임에도 이 연구에는 다음과 같은 제한점이 있습니다:

• 무작위화되지 않음: 환자 선택에 따른 편향 가능성
• 제한된 다양성: 단일 병원의 중국인 여성만 포함
• 난포액 분석: 35.7%(60/168)만 참여
• 짧은 추적 관찰: 라파마이신의 장기적 영향 확인 불가
• 용량 변이 없음: 모든 치료 군이 동일한 2mg 일일 용량
• 특정 인구: 40세 이상 또는 난소 보유량 저하자 제외

가장 중요한 것은 이 연구가 인과 관계를 입증하지 못한다는 점입니다. 3개월의 사전 치료 기간 동안 비치료 군의 자연적 변동성이 통제되지 않았습니다.

권고사항

이 결과를 바탕으로 IVF를 고려하는 자궁내막증 환자는 다음을 고려해야 합니다:

1. 난소 환경 검사 논의: 이전 IVF 실패 시 산화 스트레스 또는 노화 표지자 검사 문의
2. 라파마이신 연구 참여 고려: 관련 임상 시험에 대해 의사와 상담
3. 맞춤형 프로토콜 요청: 산화 스트레스 수준에 기반한 난소 자극 프로토콜 조정 가능성 문의
4. 새로운 증거 주시: 라벨 외 사용 전更大 규모 무작위 시험 결과 확인
5. 생활習慣 개선: 식이, 금연, 스트레스 관리로 산화 스트레스 감소 시도

연구진은 특히 무작위 연구로 결과가 확인될 때까지 임상 시험 외에서 라파마이신 사용을 자제할 것을 권고합니다.

출처 정보

원문 제목: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
저자: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
기관: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
게재지: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

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