정밀의학은 소아 염증성 장질환(IBD) 치료를 혁신적으로 변화시키고 있습니다. 개별 환자 데이터를 기반으로 최적의 시점과 용량의 치료법을 선택하는 이 접근법은 유전적, 미생물학적, 단백질 바이오마커를 종합하여 질병 중증도와 치료 반응을 예측합니다. 이를 통해 현재 20-50%에 그치는 관해 달성률의 한계를 극복하고자 합니다. 조기 및 표적 중재를 가능하게 하고 예방 전략까지 확장함으로써, 정밀의학은 소아 IBD의 합병증, 수술 필요성, 장기적 장애 감소에 새로운 가능성을 열어가고 있습니다.
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소아 염증성 장질환에서 정밀의학에 대한 환자 가이드
목차
- 서론: 소아 IBD에서 정밀의학이 중요한 이유
- 적합한 환자: 적극적 치료가 필요한 환자 식별
- 임상 및 검사실 예측 인자
- 혈청학적 표지자
- 유전적 위험 인자
- 단백질 바이오마커
- 유전자 발현 양상
- 장내 미생물군집 인자
- 임상 의사결정 지원 도구
- 적합한 치료: 환자 프로필에 맞는 치료법 선택
- 항-TNF 치료
- 항-인테그린 치료
- IL-12/IL-23 치료
- 약물유전학: 유전학과 약물 안전성
- 적합한 용량: 약물 농도 최적화
- 치료 약물 모니터링
- 결론: 정밀 IBD 치료의 미래
- 출처 정보
서론: 소아 IBD에서 정밀의학이 중요한 이유
크론병과 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환(IBD)은 산업혁명 이후 전 세계적으로 증가해 왔습니다. 전체 IBD 사례의 약 25%가 20세 이전에 진단되며, 이는 흔히 소아기 질환임을 의미합니다. 북미와 서유럽에서는 발생률이 안정화되었지만, 기존 환자의 고령화와 신흥 공업국에서의 신규 사례 증가로 IBD 유병 인구는 계속 증가하고 있습니다.
IBD의 전 세계적 부담은 질병의 상당한 이환율과 높은 치료 비용으로 인해 환자와 의료 시스템 모두에 부담을 주며 크게 증가하고 있습니다. 정밀의학은 이 증가하는 환자 집단의 치료 효율성을 개선하고 예방 전략을 식별하는 중요한 접근법을 제공합니다.
IBD에는 모든 치료법(기존 및 신규)이 20-50%의 환자에서만 관해를 유도하는 '치료 한계'가 널리 인정되고 있습니다. 초기 반응을 보인 많은 환자들도 시간이 지나면서 반응을 잃습니다. 각각의 실패한 치료 시도마다 환자는 지속적인 염증과 장 손상 누적을 경험하며, 이는 입원, 수술, 합병증, 섬유화, 장애, 심지어 대장암으로 이어질 수 있습니다.
적합한 환자: 적극적 치료가 필요한 환자 식별
소아 IBD는 다양한 아형과 복잡한 장외 증상을 동반하며 매우 이질적입니다. 효과적인 치료를 조기에 시작하는 것이 이상적이므로, 진행과 합병증에 대한 저위험군과 고위험군 환자를 구별하는 것이 초기 치료 선택을 안내하는 데 중요해집니다.
현재 임상의들은 진행 위험을 판단하기 위해 임상 및 검사실 소견을 다소 대략적으로 평가합니다. 향후 유전체, 단백체, 미생물체, 대사체 서명의 대규모 데이터베이스가 확장되어 위험 예측 모델에 통합될 것입니다. 인공지능과 기계 학습의 도움을 받는 임상의들은 이러한 더 정밀한 위험 모델을 사용하여 조기 적극적 개입이 필요한 고위험 환자를 더 잘 식별하고, 저위험 환자는 불필요한 적극적 치료로부터 보호할 수 있습니다.
임상 및 검사실 예측 인자
임상 소견과 일상 검사실 소견은 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 복잡한 질병 경과 및/또는 수술과 연관되어 왔습니다:
소아 크론병 예측 인자:
- 기저 시점의 협착성 병변
- 치료 12주 후 소아 크론병 활동도 지수(PCDAI) > 10
- 진단 시 더 긴 질병 기간과 더 어린 연령(생물학제제 사용에도 불구하고 수술 2년 후 46%의 내시경적 재발과 연관)
- 회장 병변 위치 및 진단 시 더 높은 연령
- C-반응성 단백(CRP) ≥ 5 mg/dL(중등도-중증 질병과 연관)
소아 궤양성 대장염 예측 인자:
- 전대장염(전 대장에 걸친 염증)
- 진단 시 중증 대장염(PUCAI > 65)
- 진단 시 저알부민혈증(낮은 알부민)
- 치료 3개월 후 PUCAI 점수 > 10
혈청학적 표지자
장내 미생물에 대한 항체 반응은 위험 예측에 사용되어 왔습니다. 복잡하고 진행성 크론병의 비율은 면역 반응성이 증가함에 따라 증가합니다. 두 개 이상의 혈청학적 표지자(ASCA, OmpC, 및/또는 CBir1)에 양성인 환자는 하나의 표지자만 있는 환자보다 더 빠르게 복잡한 질병으로 진행했습니다.
궤양성 대장염에서는 높은 역가(>100 EU/mL)의 pANCA가 전대장염과 수술 후 만성 낭염과 연관되었습니다.
유전적 위험 인자
대규모 유전학 연구는 복잡한 질병 경과와 연관된 DNA 상의 위험 위치를 확인했습니다. 가장 강력하게 확인된 위험 대립유전자는 NOD2로, 초기에는 협착 형성과 수술 필요성으로 정의되는 복잡한 크론병과 연관되었습니다.
다른 위험 위치(FOXO3, XACT, IGFBP1, 및 HLA-B와 HLA-DR 사이의 MHC 영역)도 불량한 예후와 연관된 것으로 확인되었지만 추가 검증이 필요합니다. 궤양성 대장염에서는 HLA DRB1*0103 대립유전자가 전대장염과 대장절제술 필요성과 연관되었습니다.
유전적 변이의 누적 효과를 통합하는 전장 유전체 다유전자 위험 점수는 유전자형에 기반하여 특정 표현형의 위험을 추정할 수 있습니다. IBD의 경우, 이 점수는 검증 및 테스트 데이터셋 모두에서 0.63의 곡선하 면적(AUC)을 보였으며, 이는 환자를 63%의 정확도로 분류했음을 의미합니다.
단백질 바이오마커
IBD에서 정밀의학의 중요한 목표는 환자의 불만족이나 비순응 문제 없이 내시경 소견을 감지하는 데 있어 분변 칼프로텍틴을 능가할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것입니다.
RISK 코호트 연구에서 혈액 단백질 표지자 패널을 사용하여, 5개의 단백질이 천공 합병증과 연관되었고(AUC 0.79, 95% CI: 0.76-0.82), 4개의 단백질이 협착 합병증과 연관되었습니다(AUC 0.68, 95% CI: 0.65-0.71). 진단 시 콜라겐 타입 III 알파 1 사슬(COL3A1) 수준은 협착이 발생한 환자에서 더 높았습니다.
13개의 단백질 표지자 패널(혈청 내시경적 치유 지수라고 함)은 크론병에서 내시경 활동성을 분변 칼프로텍틴과 비슷하게, CRP보다 우수하게 구별하는 것으로 검증되었습니다.
유전자 발현 양상
특정 유전자 발현 프로필은 IBD 예후 및 질병 유형과 연관되어 왔습니다. 크론병에서는 세포외 기질 유전자의 높은 회장 발현이 후기 협착 발생과 연관되었습니다. 알려진 IBD 위험 대립유전자와 연관된 유전자 발현에서 유래된 전사 위험 점수는 시간이 지남에 따라 합병증이 발생할 수 있는 크론병 환자를 식별하는 데 유망합니다.
말초 CD8 T 세포에서 T 세포 고갈과 연관된 상업적으로 이용 가능한 전사 서명은 더 공격적인 질병의 잠재적 예측 인자로서 유망한 초기 결과를 보였으며 현재 검증 중입니다.
궤양성 대장염에서는 type 2 유전자 발현 양상이 임상 관해 달성 가능성이 더 높은 것과 연관되었습니다. 더 높은 호산구 수는 5-ASA에서 항-TNF 치료로 전환해야 할 가능성이 더 낮은 것과 연관되었습니다.
장내 미생물군집 인자
건강 대조군과 비교한 미생물 구성의 불균형, 즉 dysbiosis는 IBD에서 흔히 발견됩니다. 이 dysbiosis는 박테리아 다양성과 풍부함의 감소를 특징으로 하며, 균류와 바이러스의 역할에 대한 증거가 증가하고 있습니다.
소아 IBD 코호트에서 심한 미생물 dysbiosis는 광범위 및/또는 복잡한 질병 표현형, 생물학제제 치료 사용, 점막 치유 달성 실패와 연관되었습니다. 미생물군집 구조와 대사 활동을 설명하는 분류기는 IBD 상태와 연관됩니다.
임상 의사결정 지원 도구
이러한 모든 특징들은 전자의무기록에 직접 통합될 수 있는 포괄적인 임상 의사결정 지원 도구에 점점 더 통합되고 있습니다. 현재 크론병을 위한 상업적으로 이용 가능한 도구(CD-PATH)가 있으며, 이는 임상, 혈청학적, 유전적 표지자를 기반으로 환자를 저-, 중-, 고위험군으로 분류하며 소아에서 75%의 예측 정확도를 가집니다.
베돌리주맙의 경우, 임상 및 검사실 소견을 사용하는 의사결정 지원 도구가 스테로이드 무관해를 달성할 가능성이 높은 환자를 식별하고 용량 간격 단축이 필요한 환자를 구별했습니다.
적합한 치료: 환자 프로필에 맞는 치료법 선택
치료 선택은 현재 진행 위험, 질병 위치, 중증도, 활동성과 같은 임상 요인에 기반합니다. 선택에 관계없이 첫 번째 생물학제제 치료가 가장 높은 성공 확률을 가집니다.
치료 순서도 효과에 영향을 미칩니다. 궤양성 대장염에서 베돌리주맙은 항-TNF 치료 후 투여될 경우 덜 효과적이지만, 이 부정적 효과는 우스테키누맙에서 덜 두드러집니다. 각각의 실패한 치료 시도마다 환자는 반응을 기다리는 동안 증상을 경험하며, 이는 장애, 스테로이드 노출, 의료 이용으로 이어집니다.
항-TNF 치료
항-TNF로 치료받은 IBD 환자에서 후기 무반응과 연관된 몇 가지 기저 유전자 발현 프로필이 확인되었습니다. Oncostatin M(OSM)의 높은 발현은 항-TNF 무반응과 연관되었으며(상대 위험도 = 5, 95% CI: 1.4-17.9), 인상적인 AUC 0.99를 보였습니다.
골수세포에서 발현되는 유발 수용체 1(TREM-1)의 낮은 수준 발현도 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 항-TNF 무반응과 연관되었습니다. IgG 형질세포, 염증성 단핵구 포식세포, 활성화 T 세포, 및 기질세포로 구성된 세포 모듈은 항-TNF 치료에서 스테로이드 무관해 달성 실패와 연관되었습니다.
항-인테그린 치료
251명의 IBD 환자를 대상으로 한 후향적 코호트에서, 치료 전 대장 점막 호산구 증가증은 6개월 시점 베돌리주맙 무반응을 예측했습니다. 순환 α4β7도 베돌리주맙 반응의 표지자가 될 수 있습니다.
베돌리주맙 치료 14주째 임상 관해를 예측하는 신경망 알고리즘은 미생물 데이터가 임상 데이터와 결합될 때 예측력이 향상되었습니다(임상 데이터만: AUC = 0.619; 임상 및 미생물 데이터: AUC = 0.872). 기저 시점 증가된 미생물 다양성은 베돌리주맙 반응과 연관되었습니다.
IL-12/IL-23 치료
크론병을 위한 브라지쿠맙(항-IL-23 치료)의 임상시험에서, 기저 시점 측정된 인터루킨-22(IL-22) 농도는 15.6 pg/mL보다 높은 수준이 8주째 임상 관해 가능성 증가와 연관됨을 보였습니다.
일반 인구에 비해 IBD에서 건선 발생률이 증가하며, 크론병과 궤양성 대장염에서 건선 가족력 발생률이 더 높습니다. IL23R 유전자의 변이는 건선과 IBD 모두에서 보호 효과를 부여하며, 이 경로를 표적으로 하는 치료법이 두 질환 모두에서 효과적임이 입증되었습니다.
약물유전학: 유전학과 약물 안전성
티오퓨린(6-메르캅토퓨린 및 아자티오프린)은 염증성 장질환(IBD) 치료에 최초로 사용된 약물 중 하나이지만, 백혈구감소증 및 췌장염을 포함한 생명을 위협하는 부작용을 일으킬 수 있습니다. 이 약물들은 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(TPMT) 효소에 의해 대사됩니다.
IBD에서 가장 오랜 역사를 가진 정밀의학 전략은 아마도 TPMT 유전자형 검사 또는 효소 수치 측정을 통해 티오퓨린 용량을 결정하는 것입니다. 대규모 네덜란드 연구에서 용량을 조절한 TPMT 변이 보유자들은 백혈구감소증 발생 위험이 10배 감소했습니다(상대위험도: 0.11; 95% 신뢰구간: 0.01-0.85).
NUDT15 유전자 변이 또한 티오퓨린 치료 시 백혈구감소증 위험 증가와 관련이 있는 것으로 확인되었으며, TPMT 변이와 상가적 효과를 나타낼 수 있습니다. 현재는 티오퓨린 치료 시작 전 TPMT와 NUDT15를 모두 확인하여 용량 조절을 안내하거나 소수의 고위험 군에서 약물 사용을 피할 것을 권장합니다.
HLA-DQA1*05 대립유전자 군은 항종양괴사인자(anti-TNF) 치료제에 대한 항약물 항체 발생 시간과 관련이 있습니다(위험비: 1.90, 95% 신뢰구간: 1.60-2.25). 이 검사는 현재 임상에서 상용화되어 사용 가능합니다.
부작용과 관련된 다른 유전자 변이로는 HLA class II 영역의 다형성(rs2647087)이 있으며, 이는 티오퓨린 치료 시 췌장염 발생 위험 증가와 연관되어 있습니다. 이 유전자의 동형접합자(homozygous)인 환자의 경우 췌장염 발생 위험이 17%에 달합니다.
적합한 용량: 약물 농도 최적화
IBD 치료제의 효과는 제한적이므로, 치료 효과를 극대화하고 약동학적 매개변수가 효과를 제한하지 않도록 합리적으로 선택하고 최적화해야 합니다. 이 최적화 과정에는 용량 및 투여 간격 조정이나 치료약물모니터링을 바탕으로 한 병용 약물 추가가 포함됩니다.
치료 약물 모니터링
치료 약물 모니터링은 티오퓨린과 생물학적 제제 모두를 최적화하는 데 사용됩니다. 티오퓨린의 경우 대사체 수치 확인은 오랫동안 표준 진료로 인정받아 왔습니다. 단독으로 사용할 때는 티오퓨린 대사체 수치를 확인하여 적절한 용량을 보장할 수 있습니다.
결론: 정밀 IBD 치료의 미래
소아 염증성 장질환에서의 정밀의학은 획일적인 치료 전략을 넘어서는 변혁적 접근법을 나타냅니다. 유전체, 단백체, 미생물 및 임상 정보를 포함한 다양한 환자 데이터를 통합함으로써, 임상의는 질병 경과를 더 잘 예측하고 최적의 치료법을 선택하며 적절한 용량을 결정하고 시의적절하게 중재할 수 있습니다.
전자의무기록을 통합한 임상 결정 지원 도구의 개발은 이러한 복잡한 예측을 임상의가 더 쉽게 활용할 수 있도록 할 것입니다. 추가 생체표지자의 타당성이 검증되고 기존 알고리즘이 개선됨에 따라, 정밀의학은 현재의 치료적 천장을 뛰어넘을 뿐만 아니라 위험군 개인에 대한 질병 예방과 같이 이전에는 달성할 수 없었던 목표를 실현할 가능성을 약속합니다.
소아 IBD를 경험하는 환자와 가족들에게 이러한 발전은 시행착오적 접근을 최소화하고 합병증, 입원 및 수술 위험을 줄이는 동시에 장기적인 삶의 질을 향상시키는 더 효과적이고 개인화된 치료에 대한 희망을 제공합니다.
출처 정보
원문 제목: Precision Medicine in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
저자: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
게재처: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
참고: 본 환자 친화적 글은 동료 검증 연구를 바탕으로 하며, 교육 수준이 높은 환자와 보호자들이 복잡한 과학 정보에 접근할 수 있도록 번역하는 것을 목표로 합니다.