혈액 검사로 예측하는 유방암 치료 반응과 내성

목차

• 서론: 치료 내성의 도전 과제
• 정밀의학과 유방암 치료
• CDK4/6 억제제 작용 원리와 내성 발생 이유
• 액체 생검: 조직 생검을 대체하는 최소 침습적 방법
• 치료 반응 예측을 위한 혈액 내 유전자 바이오마커
• 미래 전망: 액체 생검과 후생유전학적 바이오마커
• 결론 및 임상적 의의
• 출처 정보

서론: 치료 내성의 도전 과제

유방암은 전 세계 여성에게 가장 흔히 진단되는 암으로, 약 70%의 사례가 에스트로겐 수용체 양성(ER+)이면서 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-)입니다. 선별 검사 프로그램 덕분에 많은 사례가 치료가 비교적 쉬운 초기 단계에서 발견되지만, 환자들은 전이성 재발의 평생 위험에 직면해 있습니다. 일단 유방암이 다른 장기로 퍼지면, 현재 사용 가능한 치료법으로도 완치가 어려운 불치병이 됩니다.

지난 10년간 CDK4/6 억제제와 내분비 요법의 병용 치료는 ER+/HER2- 전이성 유방암 치료를 혁신적으로 바꿔 놓았습니다. 이 계열의 세 가지 약물—abemaciclib, palbociclib, ribociclib—은 주요 임상 시험에서 뚜렷한 치료 효과를 입증했으며, 진행성 질환 환자의 반응률, 무진행 생존율, 삶의 질, 전체 생존율을 모두 향상시켰습니다.

그러나 치료 내성은 여전히 큰 과제로 남아 있습니다. 일부 환자들은 선천적 내성을 보여 치료 시작 후 6개월 이내에 질병이 진행됩니다. 처음에는 잘 반응하던 환자들도 시간이 지나면 필연적으로 획득 내성이 생기며, 1차 전이 치료에서의 중앙 무진행 생존 기간은 23.8개월에서 28.2개월에 그칩니다.

이러한 임상적 난제는 CDK4/6 억제제로 이익을 볼 환자를 미리 예측하고, 내성을 조기에 발견할 수 있는 바이오마커의 필요성을 절실히 보여줍니다. 연구자들이 조직 기반 바이오마커를 광범위하게 조사했지만, 현재 임상에서 사용 가능한 유일한 예측 인자는 기본 유방암 아형(ER+/HER2-)뿐입니다. 종양의 이질성과 내분비 내성과 CDK4/6 억제제 내성을 구별하는 어려움은 바이오마커 발견을 더욱 복잡하게 만들고 있습니다.

정밀의학과 유방암 치료

정밀의학은 환자 암의 분자 정보를 활용해 치료 접근법을 최적화하고 개인화합니다. 이 전략은 의사가 가장 효과적인 치료법을 선택하는 동시에 건강한 세포에 대한 부작용을 최소화하는 데 도움을 줍니다. 분자 바이오마커는 크게 두 가지로 나뉩니다: 치료와 관계없이 질병 경과를 예측하는 예후 바이오마커와 특정 치료에 대한 환자 반응을 나타내는 예측 바이오마커입니다.

현재 유방암 치료는 바이오마커 기반 정밀의학의 대표적인 예를 보여줍니다:

• OncotypeDx: ER+ 초기 유방암용 상업적 21-유전자 검사로, 화학요법 없이도 재발 확률을 예측하는 재발 점수를 제공합니다
• MammaPrint: 70개 유전자를 분석해 환자를 재발 위험에 따라 분류하는 마이크로어레이 검사법입니다
• HER2 상태: trastuzumab과 같은 HER2 표적 약물 치료의 적합 여부를 결정합니다
• 호르몬 수용체 상태: 내분비 요법에 반응할 가능성이 높은 종양을 식별합니다

내분비 요법에 대한 내성은 다양한 기전을 통해 발생할 수 있습니다. 여기에는 ESR1 유전자 변이, 사이클린 의존성 키나제(CDK) 활성 증가, PI3K 및 RAS 같은 신호 전달 경로 활성화, 또는 p16, p21, p27 같은 CDK 억제 단백질 수준 감소 등이 포함됩니다. 이러한 내성 경로 중 상당수가 사이클린 D-CDK4/6 축으로 수렴하는데, 이 때문에 내분비 요법과 CDK4/6 억제제의 병용 치료가 ER+/HER2- 전이성 유방암에 매우 효과적인 것입니다.

CDK4/6 억제제 작용 원리와 내성 발생 이유

사이클린 D-CDK4/6-Retinoblastoma 단백질(Rb) 경로는 G1기에서 S기로의 세포 주기 진행을 조절합니다. 정상 세포에서 Rb는 인산화되지 않은 상태로 E2F 전사 인자에 결합해 이를 비활성 상태로 유지합니다. 적절한 성장 신호가 들어오면 세포는 G1기에 진입해 사이클린 D 발현을 유도합니다. 사이클린 D는 CDK4/6에 결합해 활성 복합체를 형성하고 Rb를 인산화합니다.

이 인산화는 Rb의 구조 변화와 E2F 전사 인자 방출을 초래하며, 이는 S기 진입과 추가 세포 주기 진행을 촉진합니다. 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 또한 FOXM1 전사 인자를 활성화해 후기 세포 주기 단계(G2/M)로의 진행을 돕습니다. ER+ 유방암은 에스트로겐이 사이클린 D1 발현을 유도해 궁극적으로 CDK4/6 신호 전달을 통해 세포 증식을 촉진하기 때문에 이 경로에 크게 의존합니다.

CDK4/6 억제제는 CDK4/6의 ATP 도메인에 결합해 G1기에서 S기로의 진행을 막고 암 세포 분열을 방지합니다. 그러나 내성 기전은 완전히 이해되지 않았으며, 실험실에서 확인된 많은 기전의 임상적 관련성은 아직 검증되지 않았습니다.

알려진 내성 기전에는 다음이 포함됩니다:

• 사이클린 D-CDK4/6 경로 구성 요소의 증폭
• p21 및 p27 같은 CDK4/6 억제 단백질의 감소
• G1/S 검증점을 우회하는 RB1, FAT1 변이 또는 PI3K/AKT/mTOR 및 KRAS 같은 신호 전달 경로의 변화

이러한 변화는 CDK4/6 억제제 치료에도 불구하고 암 세포가 계속 분열하게 만들어 결국 치료 실패로 이어집니다.

액체 생검: 조직 생검을 대체하는 최소 침습적 방법

액체 생검은 암에 대한 분자 정보를 얻기 위한 기존 조직 생검의 유망한 대안으로 떠오르고 있습니다. 조직 생검은 침습적 시술이 필요하며 종양 위치와 환자 상태에 따라 항상 가능한 것은 아닌 반면, 액체 생검은 쉽게 접근할 수 있는 체액에서 종양 유래 물질을 검출해 이러한 한계를 극복합니다.

대부분의 경우 말초 혈장이 액체 생검에 선호되는 체액입니다. 이전에는 혈액-뇌 장벽 때문에 뇌종양 검출이 어려웠지만, 새로운 기술로 검출 민감도가 개선되었습니다. 다른 체액도 특정 암에 대해 더 많은 정보를 제공할 수 있는데, 구강암의 경우 타액, 방광암의 경우 소변, 뇌종양의 경우 뇌척수액 등이 있습니다.

액체 생검은 다양한 종양 성분을 분석할 수 있습니다:

• 순환 종양 세포(CTCs) - 혈액 속의 온전한 암 세포
• 세포 유리 DNA(cfDNA) - 혈액을 순환하는 DNA 조각
• 세포 외 소포 - 세포가 방출하는 작은 입자
• 세포 유리 RNA - 순환하는 RNA 분자

이 논문은 암 세포가 죽으면서 혈류로 방출되는 종양 유래 유전적 및 후생유전학적 정보를 포함하는 순환 종양 DNA(ctDNA)에 초점을 맞춥니다. ctDNA는 일반적으로 전체 세포 유리 DNA 풀의 작은 부분(때로는 <0.01%)을 차지하며, 대부분의 나머지 DNA는 혈액 세포와 다른 조직에서 비롯됩니다.

ctDNA 수준은 종양 크기, 병기, 위치, 치료 상태, 그리고 종양 세포가 DNA를 순환계로 방출하는 용이성에 따라 다릅니다. 일단 혈류에 들어가면 ctDNA는 효소 분해, 면역 세포 섭취, 신장 여과 등의 기전을 통해 16분에서 2시간의 짧은 반감기로 빠르게 제거됩니다. 이 빠른 회전율 덕분에 ctDNA는 환자의 질병 상태에 대한 "실시간" 스냅샷을 제공할 수 있습니다.

액체 생검을 통한 ctDNA 분석은 CDK4/6 억제제 치료의 여러 단계에서 가치를 입증할 수 있습니다:

1. 예후 판단 - 질병 결과 예측
2. 치료 개인화 - CDK4/6 억제제나 추가 약물 치료가 필요한 환자 결정
3. 치료 모니터링 - 치료 반응 추적
4. 내성 탐지 - 새롭게 발생하는 치료 내성 조기 발견

의사는 단일 유전자를 검사하는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이나 수십에서 수백 개의 유전자를 동시에 분석하는 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 ctDNA를 분석할 수 있습니다. ER+/HER2- 진행성 유방암의 경우, therascreen PIK3CA RGQ PCR 키트는 이미 PIK3CA 돌연변이를 검출해 alpelisib 같은 PI3Kα 억제제 치료를 안내합니다. NGS 기반 액체 생검 분석법은 일반적으로 PIK3CA와 함께 ESR1 및 PTEN 같은 내분비 요법 내성 관련 유전자도 포함합니다.

치료 반응 예측을 위한 혈액 내 유전자 바이오마커

현재 임상적으로 검증된 액체 생검 바이오마커는 CDK4/6 억제제 치료로 가장 큰 이익을 볼 환자를 구별해 내지 못합니다. 연구는 주로 ctDNA 분석을 통해 발견된 세포 주기 조절 유전자의 유전적 변이와 치료 결과의 연관성에 집중하고 있습니다.

RB1 변이: Rb는 세포 주기 진행을 통제하는 CDK4/6의 주요 표적이므로, RB1을 비활성화하는 유전적 변화는 CDK4/6 억제제 내성을 일으킬 수 있습니다. PALOMA-3 시험에서 기저 ctDNA에서 발견된 RB1 상실은 palbociclib와 fulvestrant를 받는 환자에서 더 나쁜 무진행 생존과 연관되었습니다. MONALEESA 2, 3, 7 시험의 ctDNA 분석에서 RB1 돌연변이가 있는 환자들은 ribociclib와 내분비 요법으로 중앙 무진행 생존의 유의미한 개선을 보이지 않았습니다. 추가 연구에서는 CDK4/6 억제제 치료 중에만 획득된 기능 상실 RB1 돌연변이를 확인했으며, 이는 내성 기전으로 선택되었음을 시사합니다. 하지만 이러한 변이의 낮은 유병률(한 연구에서 4.7%)은 다른 내성 기전도 중요하게 작용할 가능성을 보여줍니다.

ESR1 돌연변이: 연구는 CDK4/6 억제제 반응에 대한 바이오마커로서 ESR1 돌연변이에 대해 엇갈린 결과를 보여줍니다. PALOMA-3 시험에서 palbociclib를 받는 환자들은 ESR1 상태와 관계없이 비슷하게 개선된 중앙 무진행 생존을 보였습니다(돌연변이 대 야생형: 9.4 vs. 9.5개월). 흥미롭게도, 일부 환자들은 두 군에서 치료 중 ESR1 Y537S 돌연변이를 획득했으며, 이 돌연변이를 얻은 환자들이 얻지 못한 환자들보다 중앙 무진행 생존이 더 좋았습니다(13.7 vs. 7.4개월). MONARCH-2 시험에서 abemaciclib를 받는 환자들은 ESR1 상태와 관계없이 무진행 생존이 개선되었지만, 돌연변이 종양에서 수치상 더 높은 중앙 무진행 생존을 보였습니다(20.7 vs. 15.3개월).

PIK3CA 돌연변이: 연구는 PIK3CA 상태가 CDK4/6 억제제에 대한 차별적 이점을 예측하지 않음을 일관되게 보여줍니다. PALOMA-3에서 palbociclib를 받는 환자들은 PIK3CA 상태와 관계없이 비슷하게 개선된 무진행 생존을 보였습니다(돌연변이 대 야생형: 9.5 vs. 9.9개월). MONARCH-2 시험에서도 유사한 결과가 나왔지만, 위약군의 PIK3CA 돌연변이 환자들은 야생형에 비해 더 나쁜 중앙 무진행 생존을 보였습니다(5.7 vs. 12.3개월). 일부 소규모 연구는 PIK3CA 돌연변이가 더 나쁜 결과를 예측할 수 있다고 시사했지만, 대규모 시험은 이를 확인하지 않았습니다.

FGFR 변이: 제한된 증거에 따르면 FGFR 변이가 CDK4/6 억제제 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. MONALEESA-2 연구에서 FGFR1 변이를 보인 환자에서 리보시클립 투여 시 중앙 무진행 생존기간이 더 짧았으나(10.61개월 vs 24.84개월), 표본 크기가 작아 통계적 유의성은 달성되지 못했습니다. PALOMA-3 연구에서는 FGFR1 증폭이 있는 환자에서 두 치료군 모두 무진행 생존기간이 더 짧았으나, 획득성 FGFR2 변이는 치료군 간 유의한 차이를 보이지 않았습니다.

미래 전망: 액체 생검과 후생유전학적 바이오마커

유전자 기반 액체 생검 접근법이 CDK4/6 억제제 반응을 예측하는 명확한 바이오마커를 찾는 데 제한적인 진전을 보인 반면, 새롭게 부상하는 후생유전체 방법론은 상당한 가능성을 보여주고 있습니다. 후생유전체는 DNA 서열 변화 없이 유전자 발현을 조절하는 변화를 의미하며, DNA 메틸화, 히스톤 변형, 염색질 재구성 등을 포함합니다.

ctDNA의 후생유전체 분석은 치료 효과와 내성 기전을 더 잘 예측할 수 있는 새로운 바이오마커를 발견할 수 있습니다. 비교적 안정적인 유전자 변이와 달리, 후생유전체 변화는 치료 압력과 환경 요인에 동적으로 반응해 발생 중인 내성에 대한 더 민감한 지표가 될 수 있습니다.

이 분야의 연구는 아직 초기 단계이지만, 초기 연구들은 ctDNA 내 후생유전체 마커가 다음과 같은 가능성을 시사합니다:

• 유전자 변화보다 더 일찍 내성을 탐지할 수 있음
• 다양한 내성 기전에 대한 통찰력을 동시에 제공할 수 있음
• 치료 압력 하에서의 종양 이질성과 진화에 대한 정보를 제공할 수 있음
• 후생유전체 기전을 표적으로 하는 병용 치료로 이익을 볼 수 있는 환자를 식별할 수 있음

후생유전체 기술이 계속 발전하고 접근성이 높아짐에 따라, CDK4/6 억제제 치료의 개인화와 유방암 환자의 내성 관리에서 점점 더 중요한 역할을 할 것으로 예상됩니다.

결론 및 임상적 의의

이 포괄적 고찰은 유방암 환자에서 CDK4/6 억제제 효능과 내성을 예측하기 위한 액체 생검의 현재 상태와 미래 가능성을 모두 강조합니다. ctDNA 분석에 대한 유전학적 접근법이 아직 임상적으로 검증된 예측 바이오마커를 만들어내지는 못했지만, 이 분야는 후생유전체 방법론에서의 유망한 발전과 함께 빠르게 진화하고 있습니다.

환자에게 이 연구는 단순한 혈액 검사가 곧 종양 전문의가 다음과 같은 일을 하는 데 도움이 될 수 있음을 의미합니다:

1. 치료 시작 전 CDK4/6 억제제로 가장 큰 이익을 볼 환자 예측
2. 정기적인 영상 검사 대신 정기적인 혈액 검사로 치료 반응 모니터링
3. 발생 중인 내성을 더 일찍 발견해 시의적절한 치료 조정 가능
4. 개별 내성 기전에 기반한 맞춤형 병용 치료

검토된 연구들은 특정 유전자 변이(특히 RB1)가 내성 바이오마커로서 가능성을 보이지만, 그 비교적 낮은 유병률은 여러 기전이 치료 실패에 기여함을 시사합니다. 이러한 복잡성은 내성 경로의 전체 스펙트럼을 포착하는 포괄적 접근법의 필요성을 강조합니다.

액체 생검 기술이 민감도, 비용 효율성, 임상적 접근성 측면에서 계속 개선됨에 따라, 이는 유방암 치료의 필수 구성 요소가 될 가능성이 높습니다. 단순한 채혈을 통해 반복적으로 종양 생물학을 평가할 수 있는 능력은 기존 조직 생검에 비해 상당한 진전을 의미하며, 특히 치료 반응 모니터링과 실시간 내성 탐지에 있어 그렇습니다.

환자는 자신의 상황에 액체 생검 분석을 포함하는 임상 시험 참여가 적절한지 종양 전문의와 상담해야 합니다. 이 빠르게 진화하는 분야가 치료 결정과 결과에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 새로운 통찰력을 계속 생성하고 있기 때문입니다.

출처 정보

원문 제목: Liquid biopsies to predict CDK4/6 inhibitor efficacy and resistance in breast cancer

저자: Sasha C. Main, David W. Cescon, Scott V. Bratman

게재지: Cancer Drug Resist 2022;5:727-48

DOI: 10.20517/cdr.2022.37

본 환자 친화적 글은 동료 검토 연구를 바탕으로 하며, 교육받은 환자와 그 가족들이 복잡한 과학 정보에 접근할 수 있도록 하는 것을 목표로 합니다. 이는 원 연구의 모든 주요 발견, 데이터 포인트 및 임상적 의의를 보존하면서 기술적 언어를 보다 이해하기 쉬운 용어로 번역합니다.