이 종설 논문은 갈색세포종(phaeochromocytoma)과 부신절세포종(paraganglioma)이 위험한 혈압 급상승을 일으키며 다양한 질환과 유사한 증상을 보이는 희귀 종양임을 다룹니다. 연간 10만 명당 약 0.6명에서 발생하는 이 종양은 최대 40%의 사례가 유전적 돌연변이와 연관되어 있어, 전문적인 진단 검사와 신중한 수술 계획, 유전자 평가가 필수적입니다. 치료는 수술 전 특수 약물 요법을 병행한 외과적 절제를 포함하며, 재발 또는 추가 종양 발생 위험으로 인해 장기적인 추적 관찰이 반드시 필요합니다.
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갈색세포종과 부신경절종 이해: 환자를 위한 진단 및 치료 안내
목차
- 서론: 희귀하지만 중요한 종양
- 역사적 배경 및 용어
- 증상 및 진단
- 영상의학적 접근법
- 치료 옵션 및 수술적 접근법
- 유전적 원인과 유전 증후군
- 장기적 치료 및 모니터링
- 연구의 한계
- 환자 권고사항
- 출처 정보
서론: 희귀하지만 중요한 종양
갈색세포종과 부신경절종은 의사들을 매료시키면서도 어렵게 하는 희귀 종양입니다. 이들 종양은 과다한 카테콜아민(아드레날린과 같은 스트레스 호르몬)을 분비하여 30가지 이상의 다양한 질환과 유사한 증상을 보일 수 있습니다. 진단이 늦어지면 생명을 위협할 수 있으므로, 신속한 발견이 환자 안전에 매우 중요합니다.
진단 과정은 종양의 위치를 확인하기 위한 복잡한 생화학적 검사와 전문 영상 검사를 포함합니다. 수술적 제거가 주요 치료법이지만, 수술 전 신중한 약물 치료가 필요하며, 수술 방법은 종양의 특성에 따라 달라질 수 있습니다. 최근 이들 종양의 유전적 기초에 대한 이해가 진전되면서 개별 환자 관리에 새로운 복잡성이 추가되었습니다.
역사적 배경 및 용어
갈색세포종에 대한 최초의 상세한 기록은 19세기 후반 독일 병리학자 막스 쇼텔리우스에 의해 이루어졌습니다. 그는 1886년 공황 발작, 빠른 심장 박동, 과도한 발한을 겪은 후 사망한 18세 여성의 사례를 기술했습니다. 후속 연구에서 이 환자가 다발성 내분비 종양 증후군 제2형(MEN2)을 가진 최초 기록된 사례임이 확인되었습니다.
"갈색세포종"이라는 용어는 1912년 독일 병리학자 루드비히 피크가 만들었습니다. 2017년 세계보건기구 분류에 따르면, 갈색세포종은 부신에서 발생하는 종양이고, 부신경절종은 부신 외부에서 발생하는 종양입니다. 이들 종양은 현미경으로만으로는 구별할 수 없으며, 위치에 따라 분류가 결정됩니다.
현미경으로 보면 이들 종양은 "젤발렌"이라는 독특한 패턴을 보여주며, 지지 조직과 특수 지지세포(sustentacular cells)가 있는 둥지 모양의 종양 세포들로 구성됩니다. 특수 염색법에서는 크로모그라닌으로 염색되는 주세포(chief cells)와 S100 단백질로 염색되는 지지세포(sustentacular cells)를 확인할 수 있습니다.
증상 및 진단
이들 종양은 매년 인구 10만 명당 약 0.6명에서 발생합니다. 전형적인 증상으로는 두통, 심계항진(빠른 심장 박동), 과다 발한 등이 있습니다. 그러나 많은 환자가 불안과 공황 발작을 경험하는데, 이러한 증상은 일반 인구에서도 흔해 희귀 종양을 가진 환자를 찾아내기가 어렵습니다.
영상의학 검사 사용이 증가함에 따라, 많은 부신 종괴들이 다른 질환 검사 중 우연히 발견되고 있습니다. 또한, 무증상 사례들이 가족력 평가와 알려진 돌연변이 유전자 검사를 통해 점점 더 많이 확인되고 있습니다.
진단 접근법은 과다 카테콜아민 생산의 생화학적 증명과 종양의 해부학적 확인이 모두 필요합니다. 혈장 분획 메탄에프린(아드레날린 호르몬 분해 산물) 측정은 15개 연구에서 97%의 민감도와 93%의 특이도를 보였습니다. 분획 카테콜아민 직접 측정은 민감도가 낮지만, 명확하게 상승된 값(정상 상한치의 두 배 이상)도 진단에 도움이 됩니다.
다음과 같은 여러 요인들이 위양성 결과를 유발할 수 있습니다:
- 삼환계 항우울제, 항정신병약, SSRI(세로토닌 재흡수 억제제), SNRI(노르에피네프린 재흡수 억제제), 레보도파를 포함한 약물
- 급성 질환이나 신체적 스트레스
- 일시적으로 카테콜아민 수치를 증가시키는 특정 임상적 상황
정확한 검사를 위해 의사들은 호르몬 수치 평가 최소 2주 전에 삼환계 항우울제 및 기타 정신활성약물을 점진적으로 줄이고 중단할 것을 권장합니다.
영상의학적 접근법
영상 접근법은 연구에서 제시된 세 가지 임상 시나리오에 따라 다릅니다:
시나리오 1: 증상을 보이며 메탄에프린이나 카테콜아민이 현저히 상승된 환자들은 복부 조영증강 CT 또는 MRI가 필요합니다. 복부 영상에서 이상이 없으면, 의사들은 두개저, 경부, 흉부, 골반의 MRI를 권장할 수 있습니다.
시나리오 2: 비조영 CT에서 10 Hounsfield 단위 이상의 감쇠를 보이는 우연히 발견된 부신 또는 후복막 종괴의 경우 생화학적 검사가 필요합니다. 수치가 명확하게 상승된 경우 조영증강 CT 또는 MRI를 시행합니다. 10cm 이상이거나 부신 외부에 위치한 종괴의 경우 다른 종양이나 전이성 질환을 확인하기 위한 추가 영상 검사가 필요할 수 있습니다.
시나리오 3: 질병 유발 돌연변이 보유자로 확인된 환자들은 그들의 유전적 돌연변이 유형에 기반한 특정 모니터링 프로토콜이 필요합니다.
기능적 영상 기법들은 이들 종양의 위치 확인에 특히 효과적입니다:
- 123I-MIBG 신티그라피(전문 핵의학 검사)
- 68Ga-DOTATATE-PET-CT(진보된 PET와 CT 결합 검사)
- 18F-L-DOPA-PET-CT(또 다른 유형의 기능적 및 해부학적 결합 영상)
두경부 부신경절종은 일반적으로 통증 없이 서서히 자라는 종괴로 나타나며, 종종 경동맥체 종양이나 미주신경 부신경절종으로 발견됩니다. 일부는 경고 영역에 위치할 때 전도성 난청과 박동성 이명(심장 박동과 동기화된 귀울림)을 유발합니다. 진행된 경우 뇌신경 결손을 동반할 수 있습니다. 카테콜아민 과분비는 이러한 특정 종양 위치에서는 드뭅니다.
치료 옵션 및 수술적 접근법
수술적 제거는 이들 종양의 치료 근간을 이룹니다. 대부분은 생화학적 증거와 CT 또는 MRI 확인을 바탕으로 절제됩니다. 주요 고려 사항은 수술 시기와 수술 접근법 선택입니다.
전통적인 술전 관리에는 수술 중 위험한 혈압 급상승을 통제하고 예방하기 위한 알파 및 베타 아드레너르직 차단제 병합 요법이 포함됩니다. 이는 일반적으로 다음을 포함합니다:
- 알파 차단제: 페녹시벤자민(1일 2회 10mg 시작, 1일 3회 30mg까지 증량) 또는 독사조신(1일 1회 1mg 시작, 1일 2회 10mg까지 증량)
- 고염식(약 1일 5000mg)과 충분한 수분 섭취(약 1일 2.5리터)
- 베타 차단제: 서방형 메토프롤롤(1일 1회 25mg 시작, 1일 2회 100mg까지 증량)은 효과적인 알파 차단 후 심박수 통제를 위해 추가
그러나 2017년 276명의 환자(차단군 110명, 비차단군 166명)를 대상으로 한 전향적 연구에서 두 접근법 간 최대 수술 중 수축기 혈압, 고혈압 에피소드, 또는 주요 합병증에서 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다. 이는 선택된 사례에서 술전 차단 없이 수술할 가능성에 대한 논의를 열었으나, 아직 합의는 없으며 현재 지침은 여전히 모든 환자에게 차단을 권장합니다.
수술 기법은 상당히 발전했습니다. 1996년까지는 개복술과 완전 부신 제거가 표준이었습니다. 오늘날, 복강경 또는 후복막 경유 내시경 접근법이 수술 시간 단축, 합병증 감소, 입원 기간 단축으로 인해 표준이 되었습니다. 5cm까지의 종양들은 내시경적으로 안전하게 제거될 수 있으나, 더 큰 종양들은 특성과 수술 전문성에 기반한 개별적 고려가 필요합니다.
양측 부신 갈색세포종의 경우, 1999년 도입된 장기 보존 수술은 환자들이 평생 글루코코르티코이드와 미네랄코르티코이드 대체 요법을 피할 수 있게 돕습니다. 한쪽 부신의 약 1/3이 정상 호르몬 생산에 충분합니다. 비정형 위치(골반, 흉부)의 종양들은 최소 침습적 기법을 사용하여 제거될 수 있는 경우가 많습니다.
두경부 부신경절종은 수술, 정위적 방사선 수술, 외부 방사선 치료, 또는 모니터링 전략을 포함한 개별화된 다학제적 접근법이 필요합니다. 수술적 절제는 유일한 잠재적 치유 옵션을 제공하지만, 진행된 사례들은 수술 후 하위 뇌신경 결손을 빈번히 동반합니다.
유전적 원인과 유전 증후군
유전 연구는 1993년 RET 원종양유전자가 처음 확인된 이후 이들 종양에 대해 최소 19개의 감수성 유전자들을 규명했습니다. 이들 종양을 가진 환자의 약 40%가 알려진 감수성 유전자들의 생식세포 돌연변이를 보유합니다. 연구는 10개의 임상적으로 관련된 증후군들을 상세히 기술합니다:
MEN2 (다발성 내분비 종양 증후군 제2형): RET 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 최대 50%의 환자들이 갈색세포종을 발생하며, 사실상 모두 갑상선 수질암을 발생하고, MEN2A(그러나 MEN2B는 아님) 환자의 20%가 부갑상선 기능항진증을 발생합니다.
폰 히펠-린다우 병: VHL 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 환자들은 갈색세포종 외에도 망막 혈관종, 중추신경계 혈관모세포종, 신세포암, 췌장 종양 등 다양한 종양들을 발생합니다.
신경섬유종증 제1형: NF1 돌연변이로 인해 발생합니다. 환자들은 잠재적 갈색세포종과 함께 신경섬유종, 커피반점, 그리고 다른 종양들을 발생합니다.
부신경절종 증후군 1-5: SDHD(증후군 1), SDHAF2(증후군 2), SDHC(증후군 3), SDHB(증후군 4), SDHA(증후군 5) 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 이들은 다양한 유전 양식과 종양 위험을 수반합니다.
유전성 갈색세포종 증후군: TMEM127 및 MAX 유전자 돌연변이로 인해 발생하며, 주로 부신 종양을 유도합니다.
이들 종양과 관련된 추가 유전자들로는 EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11, DNMT3A 등이 있으나, 이들은 추가 임상 평가가 필요합니다.
장기적 치료 및 모니터링
장기적 치료는 유전적 상태와 이전 치료에 따라 크게 다릅니다. 연구는 특정 모니터링 권고사항을 제공합니다:
수술적 절제를 받은 환자들의 경우, 술후 메탄에프린 수치를 측정하고 이후 매년 측정해야 합니다. 양측 부신 수술을 피질 보존 기법으로 받은 환자들은 코신트로핀 자극 검사를 이용한 정상 글루코코르티코이드 기능 확인이 필요합니다.
돌연변이 보유자들은 맞춤형 감시가 필요합니다:
- RET 돌연변이 보유자: 매년 메탄에프린, 혈청 칼시토닌, 칼슘 모니터링
- VHL 돌연변이 보유자: 매년 메탄에프린, 뇌/척수/복부 MRI, 및 안저검사
- SDH 돌연변이 보유자: 관련 특정 유전자에 기반한 다양한 프로토콜, 일반적으로 매년 메탄에프린 및 주기적 MRI 또는 PET-CT 영상 포함
- MAX/TMEM127 돌연변이 보유자: 매년 메탄에프린 및 3년마다 복부 MRI
- 신경섬유종증 제1형: 고혈압이나 증상 발생 시 메탄에프린 검사
전이성 질환을 가진 환자들은 수술 없이도 증상을 의학적으로 관리하면서 종양과 함께 여러 해 동안 생존할 수 있습니다.
연구의 한계
이 포괄적인 종설 논문은 이들 종양에 대한 현재 지식의 몇 가지 한계점을 인정하고 있습니다. 이러한 질환의 희귀성으로 인해 대부분의 연구는 상대적으로 적은 수의 환자를 대상으로 하여 대규모 무작위 임상시험 수행이 어렵습니다.
수술 전 아드레너르기 차단요법에 관한 논쟁은 여전히 합의 없이 지속되며, 다양한 접근법의 결과를 비교하는 추가 연구의 필요성을 반영합니다. 수술 기법은 계속 발전하고 있으며, 5cm 이상의 큰 종양에 대한 최적의 접근법은 여전히 다소 논쟁적이며 개별 외과의의 전문성에 의존합니다.
유전학적 이해는 지속적으로 확장되고 있으며, 새로 확인된 유전자들은 추가적인 임상 상관관계 연구가 필요합니다. 수술 없이 치료받는 전이성 질환 환자의 장기적 결과에 대한 최적의 치료 프로토콜을 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
환자 권고사항
이 포괄적인 연구를 바탕으로, 이들 종양이 있거나 위험에 처한 환자는 다음과 같은 권고사항을 고려해야 합니다:
- 전문의 치료 받기: 이러한 희귀 종양은 그 복잡성에 익숙한 내분비학자, 내분비 외과의, 유전학자에 의한 치료가 필요합니다
- 철저한 진단 검사 완료하기: 적절한 진단을 위해서는 생화학적 검사와 적절한 영상 검사가 모두 필요합니다
- 유전 상담 및 검사 고려하기: 사례의 40%가 유전적 돌연변이와 관련되므로, 유전 평가는 치료와 가족 선별 검사를 안내할 수 있습니다
- 수술 전 준비 옵션 논의하기: 수술 전 아드레너르기 차단요법의 이점과 위험에 대해 의료팀과 상담하십시오
- 장기적 모니터링에 헌신하기: 재발 위험으로 인해 생화학적 검사와 영상 검사를 통한 정기적 추적 관찰이 필수적입니다
- 가족 구성원에게 알리기: 유전적 돌연변이가 확인된 경우, 친척들이 선별 검사의 혜택을 볼 수 있습니다
- 증상을 즉시 보고하기: 두통, 심계항진, 발한 또는 고혈압 에피소드는 의료팀에 신고해야 합니다
출처 정보
원문 제목: Pheochromocytoma and Paraganglioma
저자: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.
게재지: The New England Journal of Medicine, 2019년 8월 8일, Volume 381, Pages 552-565
DOI: 10.1056/NEJMra1806651
이 환자 친화적 글은 The New England Journal of Medicine의 동료 검토 연구를 바탕으로 하여, 환자들이 이러한 희귀 종양에 관한 복잡한 의학 정보를 이해하는 데 도움을 주기 위해 개발되었습니다.