골수이형성증후군(MDS) 이해: 질병 기전과 분류에 대한 환자 가이드

목차

• 서론: 골수이형성증후군이란?
• 정의와 진단 기준
• MDS 발생 기전: 병태생리
• MDS의 주요 돌연변이 유전자
• 특정 MDS 아형의 병태생리
• 백혈병으로의 진행(백혈병 전환)
• 유전적(생식계) 소인
• 환자에게 의미하는 것: 임상적 함의
• 한계점 이해
• 출처 정보

서론: 골수이형성증후군이란?

골수이형성증후군(MDS)은 복잡한 혈액암의 일종입니다. '골수이형성'이라는 용어는 그리스어에서 유래했으며 '비정형적인 형성'을 의미하는데, 이는 본 질환 환자의 골수에서 일어나는 현상을 정확히 설명합니다. 역사적으로 1982년 국제 전문가 집단이 백혈병 전단계 상태에서 관찰되는 조혈세포의 비정형적 형태를 설명하기 위해 이 용어를 사용했습니다.

MDS에 대한 이해는 특히 2001년 세계보건기구(WHO)가 현미경적 세포 형태와 유전학적 정보를 결합한 분류 체계를 도입한 이후 크게 발전했습니다. 이 체계는 더 나은 치료 결정을 돕기 위해 여러 차례 개정되었으며, 가장 최근에는 2016년에 개정되었습니다. 또한 국제예후점수체계(IPSS)와 그 개정판(IPSS-R) 같은 예후 평가 시스템이 개발되어 환자 결과 예측에 도움을 주고 있습니다.

현대의 유전자 염기서열 분석 기술 덕분에 이제 우리는 대부분의 MDS 환자가 질병 진행 양상과 밀접하게 연관된 획득성(체세포) 유전자 돌연변이를 가지고 있음을 알고 있습니다. MDS는 주로 노년층에서 발생하며, 진단 시 중위 연령은 약 70세입니다. 전체 발생률은 연간 10만 명당 4~5건으로 추정되지만, 과소 보고로 인해 실제 발생률은 더 높을 가능성이 있으며, 70세 이상 인구에서는 10만 명당 75건에 이를 수 있습니다.

정의와 진단 기준

MDS는 몇 가지 주요 특징을 가진 혈액암(골수성 신생물)으로 정의됩니다. 이는 혈액 줄기세포의 클론성 증식을 수반하는데, 이는 유전적으로 비정상적인 단일 세포가 증식하여 정상 세포를 밀어내는 것을 의미합니다. 이로 인해 반복적인 유전자 이상, 세포 형태 이상(형태학적 이형성), 비효율적인 혈액 생성(무효 조혈), 낮은 혈구 수(말초혈액 세포감소증), 그리고 급성골수성백혈병(AML)으로 진행될 높은 위험이 발생합니다.

MDS는 전통적으로 두 범주로 분류됩니다:

• 원발성 MDS: 화학요법이나 방사선 치료 이력 없이 발생합니다.
• 치료 관련 MDS: 이전 암 치료의 후기 합병증으로 발생합니다. 이 유형은 현재 WHO의 치료 관련 골수성 신생물 범주에 포함됩니다.

또한 MDS와 혈구 과다증식 질환의 특징을 모두 가지는 중첩 상태인 골수이형성-골수증식성 신생물이 있습니다. 중요한 것은 완전한 MDS로 진행될 수 있는 전구 상태가 존재한다는 점입니다:

• 불명확한 잠재력을 가진 클론성 조혈(CHIP): 혈구 수는 정상이지만 혈액암과 흔히 연관된 유전자에 체세포 돌연변이(변이 대립유전자 빈도 최소 2%)를 보유한 상태입니다.
• 불명확한 의미의 클론성 세포감소증(CCUS): 설명되지 않는 낮은 혈구 수(세포감소증)와 체세포 돌연변이(변이 대립유전자 빈도 최소 20%)가 있지만 아직 MDS 진단을 위한 완전한 WHO 기준을 충족하지 않는 상태입니다.

MDS의 핵심 진단 기준은 하나 이상의 혈구 계열에서 지속적인 낮은 혈구 수와 하나 이상의 골수 세포 계열에서 형태학적 이형성(최소 10%의 세포가 비정상적으로 보임)입니다. MDS의 특정 아형은 이형성 세포 계열의 수, 링형 철아구(ring sideroblast)의 존재 여부, 아세포(미성숙 세포)의 비율, 그리고 발견된 염색체 이상의 유형에 따라 결정됩니다.

MDS 발생 기전: 병태생리

MDS의 발생은 유전자 돌연변이를 획득한 세포 클론의 성장과 확산에 의해 주도되는 과정입니다. 이러한 '주도 돌연변이'는 비정상 세포에게 정상 세포보다 생존 및 성장 우위를 제공합니다. 이 과정은 네 단계로 나눌 수 있습니다.

1단계: 초기 클론 성장. 단일 조혈 줄기세포에서 시작적 주도 돌연변이가 발생합니다. 이는 돌연변이 줄기세포와 비정상 혈액 전구세포의 국소 클론을 생성합니다.

2단계: CHIP(불명확한 잠재력을 가진 클론성 조혈). 돌연변이 줄기세포가 혈액을 통해 이동하여 골수의 다른 부위에 정착해 더 많은 국소 클론을 형성합니다. 이러한 돌연변이 세포가 모든 골수 세포의 최소 4%(변이 대립유전자 빈도 2%에 해당)를 차지할 때 이 상태를 CHIP로 정의합니다. CHIP를 가진 대부분의 사람은 후생유전적 조절 유전자(DNMT3A, TET2, 또는 ASXL1)에 돌연변이를 가지며 수년 동안 안정적으로 유지될 수 있습니다.

3단계: MDS 또는 CCUS. 클론성 조혈이 더 확장되어 골수에서 우세하게 됩니다. 이는 종종 추가적인 체세포 돌연변이와 연관됩니다—임상적 질병이 나타날 때까지 환자당 중위 돌연변이 수는 2~3개입니다. 이 단계는 MDS 또는 CCUS의 진단 기준을 충족합니다.

4단계: 이차성 AML. 더 많은 돌연변이의 획득은 제대로 성숙하지 못하는 세포의 하위 클론 선택으로 이어집니다. 이러한 미성숙 아세포의 비율이 20% 이상으로 증가하면 진단은 이차성 급성골수성백혈병(AML)으로 변경됩니다.

MDS의 역설은 시초 돌연변이가 줄기세포에게는 증식할 수 있는 우위를 제공하지만, 더 성숙한 전구세포에게는 불리하게 작용하여 조기 사멸을 초래하고 낮은 혈구 수를 유발한다는 점입니다.

MDS의 주요 돌연변이 유전자

연구에 따르면 돌연변이가 발생할 경우 MDS 발병을 주도할 수 있는 여러 유전자 군이 확인되었습니다. 이러한 유전자들은 RNA 접합, DNA 메틸화, 히스톤 변형, 전사 조절, DNA 수리, 세포 신호 전달, 그리고 코헤신 복합체 같은 중요한 세포 과정에 관여합니다.

MDS 환자의 최소 10%에서 돌연변이가 발생하는 유전자는 여섯 가지뿐입니다:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

다른 많은 유전자들은 더 낮은 빈도로 돌연변이가 발생합니다. 이러한 돌연변이의 대부분은 특정 유형(CpG 이염기에서의 C-to-T 전이)이며, 이는 단순히 노화 과정과 관련이 있음을 시사합니다. 접합체 유전자(SF3B1, SRSF2, U2AF1 등)의 돌연변이는 일반적으로 클론이 우세하게 되는 초기 사건을 주도합니다. DNA 메틸화 및 히스톤 변형 유전자의 돌연변이도 클론적 우위를 주도하는 반면, 다른 돌연변이들은 질병의 진행에 기여합니다.

특정 MDS 아형의 병태생리

서로 다른 유전자 돌연변이는 각각 고유한 특징과 환자에게 대한 함의를 가진 다른 MDS 아형으로 이어집니다.

5번 염색체 장완 단일 결실을 동반한 MDS [MDS with isolated del(5q)]
이 아형은 5번 염색체 장완의 결실에 의해 시작됩니다. 이 결실은 여러 유전자의 기능적 복사본이 두 개가 아닌 하나만 존재하는 반수체 불충분 상태를 초래합니다. 이러한 유전 물질의 부족은 세포의 클론적 확장, 대적혈구성 빈혈(큰 적혈구), 그리고 약물 레날리도마이드가 이러한 환자에게 효과적인 이유까지 설명합니다. 특히, CSNK1A1 유전자의 복사본이 하나만 있으면 비정상 세포가 정상 세포보다 레날리도마이드에 더 민감해집니다.

SF3B1 돌연변이 MDS
이 아형은 골수 내 링형 철아구(ring sideroblast)의 존재, 비효율적인 적혈구 생성, 그리고 대적혈구성 빈혈을 특징으로 합니다. 일반적으로 상대적으로 양호한 예후를 보이지만, 많은 환자가 수혈에 의존하게 됩니다. SF3B1 돌연변이는 RNA 접합 오류를 유발하여 종종 분해되는 비정상적인 유전자 전사체 생성을 초래합니다. 정상 단백질 생산의 감소는 여러 유전자에 영향을 미쳐 질병의 특징을 유발합니다.

SRSF2 또는 U2AF1 돌연변이 MDS
SRSF2 또는 U2AF1 유전자 돌연변이를 동반한 MDS는 종종 더 나쁜 임상 결과와 연관됩니다. 이러한 돌연변이는 SF3B1과 다른 접합 오류를 유발하며, 주로 엑손 사용 변경을 초래합니다. 이들은 거의 항상 다른 돌연변이와 함께 발견됩니다. 예를 들어, SRSF2 (P95H)와 IDH2 (R140Q)의 공동 돌연변이는 RNA 접합과 후생유전적 조절 모두에서 조화된 변화를 통해 암을 주도합니다.

백혈병으로의 진행(백혈병 전환)

MDS가 급성골수성백혈병(AML)으로 진화하는 것은 클론 선택의 과정입니다. 이러한 전환을 주도하는 돌연변이는 MDS가 처음 진단될 때 이미 존재할 수 있지만, 일반적으로 치료 같은 특정 선택 압력 하에서 나중에 확장됩니다.

전환 패턴은 다양할 수 있습니다. 예를 들어, SF3B1 돌연변이 MDS는 종종 길고 만성적인 단계를 가지며, 소수 경우만이 RUNX1 또는 EZH2 같은 유전자의 추가 돌연변이를 획득하여 AML로 진행됩니다. 대조적으로, SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2, 또는 IDH2 돌연변이 조합을 가진 MDS 사례는 종종 높은 수의 아세포로 시작하여 점차 AML로 진행되며, 두 질환 사이의 명확한 연속성을 나타내어 20% 아세포 임계값이 주요 구별 요소입니다.

유전적(생식계) 소인

MDS가 주로 노년층의 산발性疾病이지만, 일부 환자가 골수성 암 발병에 유전적 소인을 가지고 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 이는 50세 미만 환자에서 더 흔하게 관찰되지만 배타적이지는 않습니다. 이는 특정 경우에 가족력과 유전 상담의 중요성을 강조합니다.

환자에게 의미하는 것: 임상적 함의

이러한 세부적인 과학적 이해는 환자 치료에 직접적이고 의미 있는 함의를 가집니다.

정밀 진단: 유전자 검사를 통합한 현대 WHO 분류는 이전보다 훨씬 더 정확한 진단을 가능하게 합니다. MDS의 특정 유전적 구성을 알면 의사가 질병을 정확하게 분류하고 그 가능한 행동을 예측하는 데 도움이 됩니다.

예후 층화: 유전학적 정보로 강화된 IPSS-R 점수 체계 같은 도구는 의사가 환자의 예후를 추정하는 데 도움을 줍니다. 이는 질병이 급성골수성백혈병(AML)으로 진행될 위험과 전체 생존율을 예측하는 것을 포함합니다. 이 정보는 질병을 얼마나 적극적으로 치료할지 결정하는 데 중요합니다.

치료 결정: 유전학은 치료를 직접적으로 안내할 수 있습니다. 가장 명확한 예는 고립성 del(5q)을 동반한 MDS 환자로, 이들은 종종 약물 레날리도마이드에 대해 매우 좋은 반응을 보입니다. TP53 같은 다른 돌연변이가 치료 반응이 좋지 않다는 것과 연관되어 있음을 이해하면 기대치를 관리하고 임상 시험이나 줄기세포 이식 같은 보다 적극적인 치료법 선택을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다.

모니터링과 조기 개입: CHIP 및 CCUS 같은 상태에서 완전한 MDS로의 단계적 진행을 이해하면 고위험 개인을 모니터링하고 진행을 예방하기 위해 잠재적으로 더 일찍 개입할 수 있는 길이 열립니다.

새로운 치료법 개발: MDS를 유발하는 특정 유전적 오류를 식별함으로써, 연구자들은 해당 특정 오류를 교정하거나 상쇄하도록 설계된 표적 치료법을 개발할 수 있으며, 이는 향상 더 효과적이고 독성이 적은 치료법으로 이어질 것입니다.

한계점 이해

이 총설은 포괄적인 개요를 제공하지만, 그 배경을 이해하는 것이 중요합니다. 총설 논문으로서 기존 지식을 종합하지만 새로운 독창적인 임상 시험 데이터를 제시하지는 않습니다. MDS 유전학 분야는 빠르게 진화하고 있으며; 새로운 유전자와 상호작용이 여전히 발견되고 있고, 그들의 완전한 임상적 중요성이 모든 환자에게 항상 명확한 것은 아닙니다. 더욱이, 유전적 상호작용의 복잡성은 개인의 정확한 질병 경과를 예측하는 것이 여전히 어렵다는 것을 의미합니다. 마지막으로, 설명된 고급 유전자 검사에 대한 접근성이 일부 치료 센터에서는 제한될 수 있습니다.

출처 정보

원문 제목: Myelodysplastic Syndromes
저자: Mario Cazzola, M.D.
게재지: The New England Journal of Medicine (2020년 10월 1일;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

이 환자 친화적 글은 주요 의학 저널의 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 교육적 목적으로 환자가 자신의 진단을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것이며, 개인적인 의학적 조언을 위해서는 의료 전문가와 상의해야 합니다.