미만성 거대 B세포 림프종 이해: 환자를 위한 포괄적 안내서

목차

• 서론: 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)이란?
• DLBCL 진단 방법
• 분자 아형 및 분류
• DLBCL 발생 위험군 및 위험 인자
• 병기 결정 및 치료 반응 평가
• 예후 인자 및 생존율
• 치료 접근법
• 장기 추적 관찰 및 합병증
• 향후 방향 및 연구 동향
• 출처 정보

서론: 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)이란?

미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)은 비호지킨 림프종의 가장 흔한 유형으로, 전체 사례의 약 30%를 차지합니다. 이 공격적인 암은 매년 전 세계적으로 약 15만 명에게 발생합니다. 환자들은 일반적으로 진행성 림프절 비대(림프절병증), 림프절 외 질환(림프절 외 병변), 또는 둘 모두를 보이며 신속한 치료가 필요합니다.

다행히도 표준 면역치료인 R-CHOP(리툭시맵과 4가지 항암제인 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손의 병용)로 환자의 60% 이상이 완치될 수 있습니다. 그러나 초기 치료에 반응하지 않거나 치료 후 재발하는(난치성 또는 재발성) 질환을 가진 환자들은 더 어려운 결과에 직면할 수 있으나, 일부는 2차 치료를 통해 장기 관해를 달성할 수 있습니다.

지난 20년간 연구자들은 DLBCL의 역학, 예후 인자 및 생물학적 다양성을 이해하는 데 상당한 진전을 이루었습니다. 이러한 발전은 질환 분류의 정교화와 개별 환자의 특정 림프종 특성에 맞춤화되는 새로운 치료 접근법의 개발로 이어졌습니다.

DLBCL 진단 방법

DLBCL의 정확한 진단에는 종양 조직의 세밀한 검사가 필요하며, 이는 혈액암 전문 병리학자(혈액병리학자)가 평가하는 절제 생검(림프절 전체 제거)을 통해 가장 잘 얻을 수 있습니다. 현미경 검사 외에도 적절한 림프종 분류에는 면역조직화학염색(특정 단백질 염색), 유세포 분석(세포 특성 분석), 형광 제자리 혼성화(FISH 유전자 검사) 및 분자 검사를 포함한 전문 검사가 필요합니다.

세침 흡인 생검은 진단에 부적합하며, 코어 바늘 생검(더 큰 바늘로 조직 샘플 제거)도 완전한 평가에 종종 불충분합니다. 코어 생검은 절제 생검이 불가능한 경우에만 수행해야 합니다. 업데이트된 세계보건기구(WHO) 분류 체계는 이 다양한 임상 및 병리학적 개체들을 포함하는 림프종의 분류 방식을 정교화했습니다.

미만성 거대 B세포 림프종, 상세 불명(DLBCL, NOS)은 가장 흔한 아형으로 대부분의 사례를 차지합니다. 이 리뷰는 주로 이 범주에 초점을 맞추지만, 이 분류 내에서도 치료 반응과 결과에 영향을 미치는 상당한 생물학적 다양성이 있음을 인식하는 것이 중요합니다.

분자 아형 및 분류

유전자 발현 프로파일링은 DLBCL의 두 가지 뚜렷한 분자 아형, 즉 생식중심 B세포 유사(Germinal center B-cell-like, GCB) 아형과 활성화 B세포 유사(Activated B-cell-like, ABC) 아형을 확인했습니다. 약 10-15%의 사례는 분류 불가능합니다. 이러한 아형들은 B세포 발달의 다른 단계에서 발생하며 별개의 발암 기전에 의존합니다.

ABC 아형은 예후가 현저히 나쁘며, 약 40-50%의 환자가 3년 무진행 생존을 보이는 반면 GCB 아형은 75%입니다. ABC 아형은 만성 B세포 수용체 신호 전달과 핵 인자 κB(DNA 전사를 조절하는 단백질 복합체)의 활성화가 특징인 반면, GCB 아형은 BCL6 및 EZH2를 포함하여 생식중심 B세포에서 일반적으로 발견되는 유전자들을 발현합니다.

유전자 발현 프로파일링은 임상实践中 일상적으로 수행되지 않지만, Hans 알고리즘과 같은 면역조직화학염색 기반 알고리즘은 사례를 GCB 또는 비-GCB(ABC 및 대부분의 분류 불가능 사례 포함)로 분류하여 이러한 아형들을 근사할 수 있습니다. 그러나 이러한 방법들은 오분류의 위험이 있습니다. LymphGen 및 DLBCL 클러스터와 같은 새로운 분자 분류 체계들이 등장하여 생물학적 아형들을 더 잘 정의하고 표적 치료를 가능하게 할 수 있습니다.

유전자 검사는 임상적 의미가 있는 특정 재배열도 확인할 수 있습니다. MYC 재배열은 사례의 12%에서 발견되며, MYC와 BCL2, BCL6, 또는 둘 모두의 동시 재배열은 사례의 4-8%에서 발생합니다. 이러한 "이중 타격" 또는 "삼중 타격" 림프종들은 현재 고등급 B세포 림프종으로 분류되며 표준 R-CHOP 치료 후 불량한 결과와 연관됩니다.

또한, 약 45%의 DLBCL 사례에서 MYC 단백질의 과발현이, 65%에서 BCL2 단백질의 과발현이 나타납니다. 두 단백질이 모두 과발현되는 경우(약 30%의 사례에서 발생) 이 "이중 발현자 림프종"은 단일 또는 무과발현 사례보다 예후가 나쁜 것으로 연관됩니다.

DLBCL 발생 위험군 및 위험 인자

DLBCL 진단 시 중위 연령은 60대 중반이며, 환자의 30%가 75세 이상입니다. 대부분의 환자는 림프종 병력이 없지만, DLBCL은 때로 기저의 저등급 B세포 림프종의 전환으로 발생할 수 있습니다. 연구에 따르면 DLBCL은 다음과 같은 복합적 다인성 원인이 관련되어 있습니다:

• 유전적 인자: 전장 유전체 연관 분석을 통해 여러 유전적 감수성 위치가 확인됨
• 바이러스 감염: 엡스타인-바 바이러스(EBV), HIV, 인간 헤르페스바이러스 8(HHV8), B형 간염, C형 간염
• 면역 체계 장애: 장기 이식, 자가면역 질환(전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 섬유아세포증), 기타 면역결핍
• 생활 방식 및 환경적 인자: 젊은 성인의 체질량 지수 증가, 농업용 살충제 노출, 이온화 방사선
• 보호 인자: 알레르기(꽃가루 알레르기 포함), 알코올 섭취, 채소 섭취, 햇빛 노출은 위험을 감소시키는 것으로 보임

현재 DLBCL을 위한 일상적인 선별 검사는 없습니다. 제2형 당뇨병은 DLBCL 위험에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.

병기 결정 및 치료 반응 평가

병기 결정은 Ann Arbor 체계와 Lugano 분류 기준을 따릅니다. PET-CT(양전자 방출 단층촬영과 컴퓨터 단층촬영의 병용)는 활성 림프종 검출에 더 높은 민감도로 인해 단독 CT를 대체했습니다. 진단 시 총 대사 종양 부피도 예후 정보를 제공할 수 있습니다.

골수 생검은 사례의 15-20%에서 양성입니다. 일치하는 거대 B세포가 존재할 때(다른 부위에서 발견된 동일한 유형의 림프종 세포를 의미) 이는 더 나쁜 예후와 연관됩니다. 그러나 PET-CT 병기 결정을 받는 환자들에게 더 이상 골수 생검은 필수가 아니며, 저부하 질환이나 다른 유형의 비진행성 림프종을 간혹 놓칠 수 있습니다.

치료 종료 시 반응 평가는 Deauville 5점 척도에 따라 해석된 PET-CT를 사용하는 것이 가장 좋으며, 1-2점(아마도 3점도)은 완전 대사 반응을 나타냅니다. 치료 2-4주기 후 중간 PET-CT는 예후 정보를 제공할 수 있지만, 이러한 발견만을 바탕으로 치료를 변경하는 것은 결과를 개선시키지 못하는 것으로 나타났으며 임상 시험 외에는 권장되지 않습니다.

순환 종양 DNA는 치료 반응 모니터링을 위한 덜 침습적인 방법으로 유망하며 활발히 연구되고 있습니다. 완료된 치료 후 일상적인 감시 영상촬영은 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며 일반적으로 권장되지 않습니다.

예후 인자 및 생존율

국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI)는 결과 예측을 위한 주요 임상 도구로 남아 있습니다. 정교화된 National Comprehensive Cancer Network IPI (NCCN-IPI)는 고위험 환자들 사이에서 더 나은 변별력을 제공합니다. 분자적 특징도 예후에 상당한 영향을 미칩니다:

ABC 아형 환자는 약 40-50%의 3년 무진행 생존을 보이는 반면 GCB 아형은 75%입니다. 이중 타격 또는 삼중 타격 림프종(MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열 있음)은 표준 R-CHOP 치료로 특히 불량한 결과를 보입니다. 이중 발현자 림프종(MYC 및 BCL2 단백질 모두 과발현)도 이 패턴이 없는 사례보다 예후가 나쁩니다.

R-CHOP로 치료받은 새로 진단된 DLBCL 환자 3,082명을 추적한 연구에 따르면, 질환 진행 위험은 진단 후 처음 2년 내에 가장 높고, 이후 10년까지 낮지만 지속적인 위험이 따릅니다. 2년 동안 사건 없이 지내는 환자들은 일반 연령 대조 집단과 거의 일치하는 전반적 생존율을 보입니다.

치료 접근법

R-CHOP는 여전히 표준 1차 치료로, 환자의 60% 이상을 완치시킵니다. 이 요법은 다음을 결합합니다:

1. 리툭시맵 (CD20 표적 단클론항체)
2. 사이클로포스파미드 (항암제)
3. 독소루비신 (항암제)
4. 빈크리스틴 (항암제)
5. 프레드니손 (스테로이드)

이중 타격 또는 삼중 타격 림프종의 경우, 용량 조정 EPOCH-R(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신에 리툭시맵 병용)과 같은 더 강력한 치료법이 더 나은 결과와 연관될 수 있으며 현재 적절한 사례에서 권장됩니다.

R-CHOP 후 치료 실패를 경험하는 환자들은, 특히 초기 또는 후속 치료에 난치성 질환을 가진 경우, 종종 불량한 결과를 보입니다. 그러나 일부 환자는 2차 치료를 통해 지속적 관해乃至 완치를 달성할 수 있으며, 이包括:

• 구제 화학요법 요법
• 줄기세포 이식
• 카이메릭 항원 수용체(CAR) T세포 치료
• 새로운 표적 약물

특정 분자 아형에서 선택적으로 작용하는 표적 치료법의 개발은 DLBCL 치료에서 흥미로운 진전을 나타냅니다. 여기에는 B세포 수용체 신호 전달, 핵 인자 κB 경로, EZH2 및 림프종 세포의 다른 특정 취약점을 표적으로 하는 약물들이 포함됩니다.

장기 추적 관찰 및 합병증

환자들은 진단 후 첫 2년 동안은 3개월마다, 이후에는 6-12개월마다 임상적으로 모니터링해야 합니다. 2년 동안 사건 없이 지내는 환자들은 일반 인구의 생존율에 접근하는 우수한 장기 전망을 가집니다.

그러나 의사들은 다음과 같은 장기적 위험을 모니터링해야 합니다:

• 후기 감염성 합병증
• 자가면역 질환
• 이차 암
• 심혈관 사건 (특히 항암제 효과와 관련된)

이러한 후기 효과는 성공적인 림프종 치료 후에도 장기 추적 관리의 중요성을 강조합니다. 환자들은 이러한 잠재적 문제들을 사전에 대처하기 위해 종양학 팀과 주치의와의 관계를 유지해야 합니다.

향후 방향 및 연구 동향

지난 20년간 DLBCL의 생물학적 다양성을 이해하는 데 놀라운 진전이 있었습니다. 새로운 분자 분류 체계들(LymphGen 및 DLBCL 클러스터)은 이전에 단일 질환으로 간주되었던 것 내에서 뚜렷한 생물학적 개체들을 확인하는 데 연구자들을 돕고 있습니다.

이러한 발전들은 특정 분자적 취약점을 표적으로 하는 보다 맞춤형 치료 접근법의 길을 열고 있습니다. 현재 연구는 다음과 같은 분야에 집중하고 있습니다:

• 임상 적용을 위한 재현 가능한 분자 검사법 개발
• 새로운 분류 체계의 타당성 검증
• 특정 분자 아군에서 표적 치료제 임상 시험
• 고위험 아형의 치료 성과 개선
• 덜 독성인 치료법 개발
• 리툭시맙을 넘어선 면역치료 옵션 탐구

반응 평가 및 모니터링을 위한 순환 종양 DNA 분석의 통합은 덜 침습적인 치료 전략으로 이어질 수 있는 또 다른 유망한 연구 분야를 대표합니다.

출처 정보

원문 제목: Diffuse Large B-Cell Lymphoma
저자: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. and Gilles Salles, M.D., Ph.D.
게재지: The New England Journal of Medicine, 2021년 3월 4일
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

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