소아 뇌종양 이해: 새로운 분류와 치료법

목차

• 서론: 연구의 중요성
• 뇌종양의 새로운 분류 체계
• 소아 저등급 교종
• 모세포성 성상세포종
• 소아 고등급 교종
• 실질세포종
• 배아성 종양과 수모세포종
• 환자와 가족을 위한 임상적 의의
• 연구의 한계
• 가족을 위한 권고사항
• 출처 정보

서론: 연구의 중요성

뇌종양은 소아에서 가장 흔한 고형 종양으로, 이 연령대에서 암 사망의 주요 원인입니다. 중추신경계(CNS) 종양은 전체 소아암의 20%를 차지하며, 빈도는 백혈병 다음으로 높습니다. 미국에서는 신생아부터 14세까지 소아 10만 명당 연평균 5.65건이 발생하고, 사망률은 10만 명당 0.72건입니다.

최근 진단과 치료의 발전으로 많은 젊은 환자의 생존율과 삶의 질이 향상되었습니다. 그러나 여전히 많은 소아 뇌종양 환자의 예후는 좋지 않으며, 치료는 장기적인 부작용을 동반하기도 합니다. 이 문서는 의사들이 소아 뇌종양을 분류하고 치료하는 방식의 주요 변화를 설명하며, 가족들이 접할 가능성이 높은 흔한 유형에 초점을 맞춥니다.

뇌종양의 새로운 분류 체계

2021년 세계보건기구(WHO)의 중추신경계 종양 분류 제5판(WHO CNS5)은 뇌종양 분류 방식에 큰 변화를 가져왔습니다. 새로운 체계는 종양의 현미경적 형태에 기반한 기존 분류와 함께 분자 진단적 특징을 강조합니다.

이 통합 접근법은 분자 생체표지자와 기존의 조직학적, 초구조적, 면역조직화학적 특징을 결합합니다. 비전문가에게는 단순한 명칭 변경처럼 보일 수 있지만, 이는 예후를 결정하고 치료 표적을 제공할 수 있는 유전적 특징에 기반한 진단 범주 할당의 중요성을 반영합니다.

새로운 체계는 22개의 고유한 종양 유형을 도입했으며, 많은 경우 특정 분자 변이를 보입니다. 일부 명칭은 "확산성 소아형 고등급 교종, H3 야생형 및 IDH 야생형"이나 "솔방울샘역의 경화성 점액양 종양, SMARCB1 돌연변이"처럼 상당히 복잡합니다.

분자 프로파일링은 개발도상국에서 널리 이용 가능하지 않으며, 미국에서도 포괄적인 유전자 검사(엑솜 및 게놈 시퀀싱)에는 수주가 걸릴 수 있습니다. 분자 진단이 완료되기 전에 치료를 시작해야 하는 경우도 있어, 종양 생물학 이해와 임상 적용 사이에 간극이 생기기도 합니다.

소아 저등급 교종

저등급 교종은 혼합 교종뉴론 및 뉴론 종양을 포함할 경우 소아 뇌종양의 약 3분의 1을 차지하는 가장 흔한 유형입니다. 성인의 저등급 교종이 고등급으로 전환되는 경우와 달리, 소아에서는 이 같은 전환이 드뭅니다.

대부분의 소아 저등급 교종에 대한 초기 치료는 조직 진단을 확립하고 최대한 안전하게 제거하기 위한 수술입니다. 대규모 국제 연구에 따르면, 저등급 교종 소아의 5년 무진행 생존율은 69%, 전체 생존율은 95%로 고무적입니다.

종양 진행의 위험 인자에는 다음이 포함됩니다:

• 진단 시 어린 나이
• 불완전한 수술적 제거
• 섬유성 조직학적 특징
• 시상하부나 시신경 교차 부위에 위치

완전한 수술적 제거는 뇌의 깊은 중앙선에 위치한 종양의 경우 종종 불가능합니다. 이러한 종양은 대개 천천히 자라기 때문에, 정기적인 뇌 영상 촬영을 통한 경과 관찰이 때로는 선택지가 됩니다. 방사선 치료는 재발성이나 잔여성 저등급 교종에 효과적이며, 5년 무진행 생존율은 71%, 전체 생존율은 93%입니다.

나이, 위치, 유전적 특징에 따라 종양 진행 위험이 높은 소아는 발달 중인 뇌에 대한 방사선의 신경독성 우려로 화학요법을 주로 받습니다. 효과적인 화학요법제에는 다음과 같은 것들이 있습니다:

1. 빈크리스틴
2. 카보플라틴
3. 빈블라스틴
4. 6-티오구아닌
5. 프로카바진
6. 로무스틴
7. 시스플라틴
8. 에토포시드
9. 이리노테칸

연구를 통해 MAPK 경로(세포 성장을 조절하는 신호 시스템)에서 중요한 분자 변이가 확인되었습니다. 대부분의 저등급 교종은 이 경로에서 하나 이상의 변이를 보이며, 다음을 포함합니다:

• BRAF 암유전자 돌연변이 또는 융합
• NF1 돌연변이(제1형 신경섬유종증 관련)
• 섬유아세포 성장 인자 수용체 1 돌연변이
• NTRK 패밀리 융합

특히 두 가지 BRAF 변이가 중요합니다:

• BRAF V600E 점 돌연변이(저등급 교종의 15-20%)
• KIAA1549-BRAF 융합(모세포성 성상세포종의 80%)

BRAF 억제제(다브라페닙)와 MEK 억제제(트라메티닙, 셀루메티닙) 같은 새로운 표적 치료법이 유망하게 나타나고 있습니다. BRAF 돌연변이 저등급 교종 소아, 특히 종양 억제 유전자 CDKN2A의 동형 접합 결실이 있는 경우, 기존 화학방사선 치료에 잘 반응하지 않습니다. 하지만 BRAF 억제제는 임상 시험에서 초기 및 지속적인 반응을 보였습니다.

모세포성 성상세포종

모세포성 성상세포종은 소아에서 가장 흔한 성상세포종으로, 20세 미만 소아, 청소년, 젊은 성인의 뇌종양 약 20%를 차지합니다. 일반적으로 천천히 자라고 경계가 명확하며, 10년 생존율은 90%를 넘습니다.

대부분은 소뇌와 융기상 부위에 위치하지만, 뇌의 다른 부위에서도 발생할 수 있습니다. 악성 전환이 드물고 예후가 좋은 편이지만, 약 20%는 국소 재발이나 파종으로 인해 결과가 좋지 않습니다.

KIAA1549-BRAF 융합은 모세포성 성상세포종의 80-90%, 특히 후두와(뇌의 뒤쪽)에 위치한 경우에서 발생하며, 전체 생존율 증가와 연관될 수 있습니다.

소아 고등급 교종

소아형 고등급 교종은 소아 뇌종양의 10%를 차지하며 예후가 좋지 않습니다. 수술과 보조 치료에도 불구하고, 환아의 70-90%가 진단 후 2년 이내에 사망합니다. 새로운 WHO 체계에서는 "교모세포종"이라는 용어가 소아 종양 분류에서 제거되었는데, 이는 소아에서 이러한 종양의 독특한 생물학을 더 잘 반영하기 위함입니다.

연구자들은 소아 고등급 교종의 네 가지 주요 아형을 확인했습니다:

1. 확산성 중앙선 교종 - 주로 뇌간을 침범하는 어린 소아의 매우 공격적인 종양
2. 확산성 반구 교종, H3G34 돌연변이 - 나이든 소아와 젊은 성인의 대뇌 반구에서 발생
3. 확산성 소아형 고등급 교종, H3 야생형 및 IDH 야생형 - 대뇌 반구에서 발견되는 공격적인 종양
4. 영아형 반구 교종 - 신생아와 영아에서 발생하는 뚜렷한 종양으로, 표적 가능한 유전자 융합을 흔히 보임

히스톤 H3 유전자 패밀리의 주동 돌연변이 확인은 중요한 진전입니다. 확산성 중앙선이나 반구 교종 환자에서 체세포 돌연변이는 메틸화를 감소시키고 정상적인 세포 분화를 방해해 종양 형성을 촉진합니다.

표준 치료는 국소 완화 방사선 조사이지만, 장기 생존율은 여전히 낮으며 지난 50년간 유의미한 개선이 없었습니다. 고등급 교종 소아의 3년 무사건 생존율과 전체 생존율은 각각 10%와 20%에 불과합니다.

다리뇌의 확산성 중앙선 교종 결과는 특히 치명적이며, 방사선 치료 없을 때 중위 생존 기간은 4개월, 방사선 치료 시에도 8-11개월에 그칩니다. 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제(파노비노스탯, 피메피노스탯 등) 같은 새로운 표적 치료법이 면역요법과 함께 임상 시험에서 연구되고 있습니다.

실질세포종

실질세포종은 교종과 수모세포종 다음으로 소아에서 세 번째로 흔한 뇌종양으로, 소아 중추신경계 신생물의 5-10%를 차지합니다. 약 90%는 두개내에서 발생하며 대부분 후두와에서 기원하고, 나머지는 척추에서 발생합니다.

이러한 종양은 조직학적 특성, 분자적 특징, 위치에 따라 분류되며, 최소 9개의 분자 아형이 확인되었습니다. 기존 조직학적 분류가 예후와 잘 맞지 않아 분류 체계가 수정되었습니다.

실질세포종은 이제 이형성 정도(비정상적인 세포 외관)에 따라 1, 2, 3등급으로 분류됩니다. 드문 뇌실하실질세포종은 1등급인 반면, 점액유두상 실질세포종은 기존 척추 실질세포종과 유사한 재발률로 인해 2등급으로 분류됩니다.

천막상 실질세포종(천막 위)은 두 가지 발암성 분자 융합에 따라 범주화됩니다:

• ZFTA 융합(이전 C11orf95-RELA 융합) - 사례의 70%
• YAP1 융합 - 사례의 30%

후두와 실질세포종은 두 가지 주요 아형으로 나뉩니다:

• PFA 종양 - 주로 영아에서 발생, 측방 위치, 예후 불량
• PFB 종양 - 나이든 소아에서 발생, 일반적으로 예후 양호

수술과 방사선 치료의 발전에도 불구하고, 소아 실질세포종의 장기 결과는 여전히 좋지 않으며, 10년 전체 생존율은 50%, 무진행 생존율은 30%에 그칩니다.

배아성 종양과 수모세포종

배아성 종양은 주로 어린 소아에게 영향을 미치는 악성 중추신경계 신생물의 다양한 집단으로, 소아 뇌종양의 약 20%를 차지합니다. 이전에는 원시 신경상피 종양(PNETs)으로 분류되었지만, 분자 프로파일링으로 유전적 주동자에 기반한 재분류가 이루어졌습니다.

"PNET"이라는 포괄적 용어는 분자적 분화를 강조하는 "중추신경계 배아성 종양"으로 대체되었습니다. 두 가지 주요 유형은 통합 조직분자 기준으로 구분되는 수모세포종과 기타 중추신경계 배아성 종양입니다.

수모세포종은 이제 분자적으로 정의된 네 그룹으로 분류됩니다:

• WNT 활성화 수모세포종(10%)
• SHH 활성화 수모세포종, TP53 야생형 또는 돌연변이(30%)
• 비-WNT, 비-SHH 수모세포종(60%)

각 아형은 치료 접근법과 예후에 영향을 미치는 뚜렷한 연령 분포, 종양 위치, 전이 패턴, 게놈 프로필을 가집니다.

환자와 가족을 위한 임상적 의의

소아 뇌종양 분류의 분자 혁명은 환자와 가족에게 중요한 의미가 있습니다. 새로운 분류 체계는 진단이 더 정밀해져 표적 치료로 이어질 수 있고 예후 이해를 높일 수 있습니다.

저등급 신경교종의 경우, 5년 생존율 95%라는 우수한 전체 생존율은 고무적입니다. 특정 유전자 변이 확인은 기존 화학요법보다 효과적이고 독성이 낮은 표적 치료제 사용을 가능하게 합니다.

고등급 신경교종의 예후는 여전히 좋지 않지만, 특정 분자 아형 확인은 표적 치료 개발의 기회를 제공합니다. HDAC 억제제, 면역요법 등 새로운 접근법을 연구하는 임상시험은 향후 개선을 위한 희망을 줍니다.

종양 재분류는 가족들이 자녀 진단을 논의할 때 새로운 용어를 접할 수 있음을 의미합니다. 이러한 용어가 치료와 예후에 어떤 의미인지 의료진에게 설명을 요청하는 것이 중요합니다.

연구의 한계

이 종설은 현재 소아 뇌종양 이해와 치료의 몇 가지 중요한 한계를 인정합니다. 분자 프로파일링은 개발도상국에서 널리 이용 가능하지 않아 정밀 진단 접근성에 격차가 있습니다.

미국 같은 선진국에서도 포괄적인 유전자 검사에는 수주가 걸리며, 분자 결과 전에 치료를 시작해야 할 때가 많습니다. 이는 과학적 이해와 임상 적용 사이의 간극을 만듭니다.

22가지 종양 유형과 복잡한 분자 용어를 포함한 새로운 분류 체계는 전문의와 비전문가 모두에게 이해하기 어려울 수 있습니다. 논의된 일부 표적 치료제는 아직 임상시험 단계여서 널리 사용되지 않습니다.

또한 분자 분류가 더 정밀한 예후 정보를 제공하지만, 이러한 새로운 분류에 기반한 치료 프로토콜은 여전히 진화 중이며 새로 정의된 많은 아형의 장기적 결과는 아직 완전히 확립되지 않았습니다.

가족을 위한 권고사항

소아 뇌종양 진단을 마주한 가족들에게 다음과 같이 권고합니다:

1. 전문 소아 신경종양센터에서 치료받기 - 최신 분류 체계와 치료 접근법에 경험이 있는 기관 선택
2. 자녀 종양의 분자 검사 문의하기 - 치료 결정에 도움
3. 표적 치료제 접근 가능한 임상시험 문의하기
4. 자녀 진단에 사용된 새로운 용어에 대한 명확한 설명 요청하기
5. 잠재적 부작용을 포함한 치료 옵션의 단기 및 장기적 영향 논의하기
6. 심리적 지원, 교육 자료, 다른 가족과의 연결 등 지원 서비스 찾기
7. 희망 가지기 - 이해의 빠른 발전으로 결과가 지속적으로 개선되고 있음

출처 정보

원문 제목: Brain Tumors in Children
저자: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
편집자: Allan H. Ropper, M.D.
게재지: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

이 환자 친화적 글은 The New England Journal of Medicine의 동료 검토 연구를 바탕으로 하며, 원본 출판물의 과학적 정확성과 세부 사항을 보존하면서 복잡한 의학 정보를 환자와 가족이 쉽게 이해할 수 있도록 전달하는 것을 목표로 합니다.