최신 흑색종 치료의 획기적 발전: 환자가 알아야 할 사항

목차

• 서론: 변화의 10년
• 흑색종 병기 분류: 정밀도 향상
• 흑색종의 분자적 특성
• 수술적 치료: 덜 침습적인 접근법
• 면역관문억제제 면역요법: 치료의 혁명
• BRAF 돌연변이 표적 치료
• 기타 표적 치료
• 수술 후 보조 치료
• 결론 및 향후 방향
• 출처 정보

서론: 변화의 10년

전 세계적으로 흑색종 발병률은 계속 증가하고 있지만, 치료 환경은 놀라운 변화를 겪었습니다. 지난 10년간의 주요 과학적 발전 덕분에 진행성 흑색종의 치명성이 현저히 감소했습니다.

흑색종 연구에서 얻은 통찰력은 면역 체계가 암과 싸우는 방식을 더 깊이 이해하게 하여, 면역요법을 암 치료의 주요 접근법 중 하나로 자리 잡게 했습니다. 2004년 당시에는 생존율을 높이는 전신 치료제가 없었지만, 현재 환자들은 최소 4가지 면역요법과 3가지 표적 치료 요법을 이용할 수 있어 전반적 생존율과 무병 생존율을 현저히 높일 수 있습니다.

본 문서는 흑색종 병기 분류 방식의 변화, 수술적 치료의 개선, 고위험 및 진행성 흑색종 모두에 대한 전신 치료의 획기적 발전을 포함한 최신 치료 동향을 검토합니다.

흑색종 병기 분류: 정밀도 향상

현재 미국암연합(AJCC) 8판 흑색종 병기 분류 체계는 정밀의학의 중요한 발전을 보여줍니다. 이 체계는 감시 림프절 생검을 포함한 현대적 수술 방법으로 치료받은 46,000명 이상의 환자 데이터를 기반으로 합니다.

병기 분류 체계는 기존의 종양-림프절-전이(TNM) 범주를 유지하지만, 최종 병기를 더 정확하게 결정하기 위해 이러한 범주 간 상호작용을 통합합니다. 감시 림프절 상태의 포함은 림프절 음성과 양성 질환을 더 잘 구별할 수 있게 하여 예후 정보를 크게 개선했습니다.

침습 깊이, 궤양 범위(피부 파괴), 유사 분열 속도(세포 분열 속도)를 포함한 원발성 흑색종 부위의 특징은 림프절 전이 위험을 추정하는 데 사용될 수 있습니다. 현재 표준 치료는 대부분의 환자에서 침습적 성격으로 인해 완전 림프절 절제를 피하므로, 향후 병기 분류 체계는 완전 림프절 절제가 필요하지 않도록 개발 중입니다.

흑색종의 분자적 특성

분자 분석은 흑색종 치료에서 점점 더 중요해지고 있지만, 현재 AJCC-8 병기 분류 체계는 아직 분자 특성화를 포함하지 않습니다. 유전자 발현 프로파일링의 후향적 평가는 예후 결정을 개선하고 양성 감시 림프절 발견 확률을 추정하는 데 유망함을 보여주었습니다.

유전자 발현 프로파일링 서명은 의사가 감시 림프절 생검 또는 보조 전신 치료를 받을 환자를 선택하는 데 도움이 될 수 있지만, 이 접근법을 검증하기 위해 추가 전향적 평가가 필요합니다. 분자 평가는 또한 흑색종이 고형 종양 중 가장 높은 돌연변이 부담 중 하나를 가짐을 보여줍니다.

이 높은 돌연변이 부담은 숙주 면역 반응을 위한 신항원의 원천으로 작용하며 면역요법에 대한 반응을 예측할 수 있습니다. 흑색종의 대부분의 돌연변이는 암 성장을 주도하지 않는 "승객" 돌연변이이지만, 몇 가지 "운전자" 돌연변이는 약물로 표적될 수 있으며 치료를 혁신했습니다.

약 50%의 흑색종은 BRAF 돌연변이를 가지며, 이는 세포 신호 전달 경로의 지속적 활성화를 유도합니다. 이 발견은 BRAF를 현재 승인된 표적 치료의 주요 표적으로 만들었습니다. 다른 유전체 아형에는 돌연변이 RAS(약 28%), 돌연변이 NF1(약 14%), 삼중 와일드 타입(이 세 유전자에 돌연변이 없음)이 포함됩니다.

BRAF 검사는 표적 치료의 혜택을 받을 수 있는지 확인하기 위해 3기 또는 4기 흑색종 환자에서 진단 시 수행해야 합니다.

수술적 치료: 덜 침습적인 접근법

90% 이상의 흑색종 환자는 국소 또는 국소 진행성 질환을 가지며, 이러한 환자의 주요 치료는 여전히 수술입니다. 현재 표준 수술 접근법은 이전 접근법보다 현저히 덜 침습적이고 이환율이 낮으며, 동등하거나 우수한 정확도와 효과를 유지합니다.

역사적 수술적 치료 접근법은 급진적이었으며, 원발 종양 부위에서 5cm 절제 연을 포함하고 지역 림프절의 선택적 예방적 제거를 수반했습니다. 이러한 광범위한 수술의 필요성에 대한 의문은 덜 급진적인 절차를 검토하는 전향적 무작위 임상 시험으로 이어졌습니다.

원발 종양 절제를 위한 안전 연은 임상 시험 증거에 따라 점진적으로 좁혀졌습니다:

• 박막 흑색종(<2 mm)의 경우: 연을 2cm에서 1cm로 축소
• 중등도 두께 흑색종(1~4 mm)의 경우: 2cm 연이 안전하다고 확인됨
• 두꺼운 흑색종(>2 mm)의 경우: 2cm 연이 안전하다고 입증됨

진행 중인 Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II)는 T2b 이상 병기 흑색종에 대해 1cm 연과 2cm 연을 비교하여 절제 연의 추가 축소가 안전한지 확인하고 있습니다.

선택적 림프절 절제(임상적으로 탐지 가능한 지역 전이가 없는 환자에서 지역 림프절 제거)는 감시 림프절 생검으로 대체되었습니다. 이 접근법은 직접 림프 배액을 받는 림프절만 제거하여 대다수 환자에서 완전 절제를 피합니다.

이 변화는 림프부종(체액 정체로 인한 부종)을 포함한 이환율을 줄이고 병기 분류 정확도를 향상시킵니다. 처음에는 감시 림프절 생검에서 전이가 발견된 모든 환자가 완전 림프절 절제를 받았지만, 두 가지 주요 시험에서 대신 림프절 관찰의 안전성이 입증되었습니다.

현재 진료는 종양 두께에 따라 1cm 또는 2cm 연을 가진 광범위 절제와 림프관 매핑 및 감시 림프절 생검을 포함합니다. 감시 림프절 전이가 있는 대부분의 환자는 완전 림프절 절제 대신 정기적 초음파를 통한 림프절 관찰을 선택할 수 있습니다.

이 진료 변화는 통제되지 않은 국소 또는 지역 재발 위험을 증가시키지 않았고, 광범위한 수술을 받는 환자 수를 상당히 줄였습니다. 향후 개선 사항에는 감시 림프절 생검

항-PD-1 면역관문억제제(면역관문억제요법)는 점막흑색종에서 20%의 반응률을 보입니다. 항-CTLA-4 면역관문억제제(면역관문억제요법)와 병용 시 반응률은 37%로 증가하며, 중위 무진행생존기간은 6개월입니다.

다른 드라이버 돌연변이는 향후 특정 흑색종 환자 아군을 위한 표적 치료제 개발로 이어져, 흔하지 않은 돌연변이 프로필을 가진 환자들의 치료 옵션을 확대할 수 있습니다.

수술 후 보조 치료

보조 치료는 암 재발 위험을 줄이기 위해 일차 수술 후 시행하는 추가 치료를 의미합니다. 여러 옵션이 고위험 흑색종 환자에게 상당한 이점을 보여주었습니다.

니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 이용한 PD-1 차단요법(PD-1 억제요법)은 절제된 3기 흑색종의 표준 보조 치료가 되었습니다. CheckMate 238 임상시험에서 니볼루맙이 이필리무맙보다 무재발생존기간을 유의미하게 연장시켰습니다.

마찬가지로, KEYNOTE-054 임상시험에서는 절제된 3기 흑색종 환자에서 펨브롤리주맙이 위약군에 비해 무재발생존기간을 유의미하게 연장시켰습니다. 3.5년 시점에서 무재발생존율은 펨브롤리주맙 군에서 59.8%, 위약군에서 41.4%였습니다.

BRAF 돌연변이 흑색종 환자의 경우, COMBI-AD 임상시험에서 절제된 3기 흑색종 환자를 대상으로 보조 치료로서 다브라페닙과 트라메티닙의 병용 요법을 평가했습니다. 해당 시험은 병용 요법이 위약에 비해 재발 확률을 53%, 사망 위험을 43% 낮춘다는 것을 보여주었습니다.

5년 추적 관찰 결과, 병용 요법 군의 52%가 무재발 상태를 유지한 반면, 위약군은 36%였습니다. BRAF 및 MEK 복합 억제요법은 현재 3기 BRAF 돌연변이 흑색종의 표준 보조 치료 옵션입니다.

PD-1 차단요법(PD-1 억제요법)과 BRAF 및 MEK 복합 억제요법 모두 절제된 3기 B, C 및 4기 흑색종에서 명확한 이점을 가집니다. 두 접근법 간 직접 비교 연구는 없지만, 둘 다 흑색종 재발 방지에 있어 중요한 진전을 나타냅니다.

결론 및 향후 방향

흑색종 치료 현황은 지난 10년 동안 혁명적인 변화를 겪었으며, 생존 이점을 제공하는 전신 치료제가 없던 시절에서 여러 효과적인 옵션을 갖게 되었습니다. 면역요법과 표적요법의 통합은 진행성 질환을 가진 환자들의 결과를 변화시켰습니다.

수술 접근법은 효과를 유지하면서 덜 침습적으로 변했고, 병기 결정 시스템은 정확성이 개선되었습니다. 면역관문억제요법(면역관문억제제)과 BRAF 표적요법의 개발은 이전에 선택지가 제한적이었던 환자들에게 새로운 희망을 제공했습니다.

이러한 진전에도 불구하고 과제는 남아 있습니다. 진행성 흑색종의 완치 가능성은 개선되었지만 많은 환자에게 여전히 낮습니다. 연구자들은 내성 기전을 이해하고 이를 극복하기 위한 전략을 개발하기 위해 계속 노력하고 있습니다.

향후 방향에는 치료 순서 최적화, 치료 반응과 부작용을 예측하기 위한 더 나은 바이오마커 개발, 그리고 점막 및 포도막흑색종과 같이 현재 치료에 덜 반응하는 흑색종 아형으로 효과적인 치료를 확대하는 것이 포함됩니다.

흑색종 치료의 진전은 기초 과학의 통찰력이 어떻게 임상 실무로 전환되어 환자 결과를 극적으로 개선할 수 있는지를 보여주며, 전체적인 암 치료 개발의 모델 역할을 하고 있습니다.

출처 정보

원문 제목: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

저자: Brendan D. Curti, M.D., and Mark B. Faries, M.D.

출판: The New England Journal of Medicine, 2021년 6월 10일

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

본 환자 친화적 문서는 The New England Journal of Medicine의 동료 검토 연구를 바탕으로 하며, 원본 과학 출판물의 모든 중요한 결과, 데이터 포인트 및 임상적 의미를 보존합니다.