신규 다발성 경화증 환자에서 오파투무맙, 테리플루노마이드 대비 우월한 효과 입증

목차

• 서론: 다발성 경화증에서 조기 치료의 중요성
• 연구 방법: 연구 수행 방식
• 참가자 특성: 연구 대상자
• 주요 결과: 모든 수치를 포함한 상세 결과
• 안전성 프로필: 치료 부작용 및 내약성
• 임상적 의의: 환자에게 주는 의미
• 연구의 한계: 입증하지 못한 부분
• 권고사항: 환자를 위한 실행 가능한 조언
• 출처 정보

서론: 다발성 경화증에서 조기 치료의 중요성

다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 청년층에서 가장 흔한 중추신경계(뇌와 척수)의 만성 염증성 및 퇴행성 질환으로, 비외상성 장애의 주요 원인입니다. 재발형 다발성 경화증(Relapsing MS, RMS) 환자의 경우, 장애 누적은 이전에는 단계적으로 발생하는 것으로 여겨졌습니다. 먼저 재발 후 회복 불량에 의해 주도되고, 이후에는 재발과 무관한 진행에 의해 발생합니다.

그러나 점차 증거가 축적되면서, 불완전한 회복을 동반한 재발과 재발 활동과 무관한 진행(Progression Independent of Relapse Activity, PIRA)이 모두 질병 발병 초기부터 서로 다른 비율로 장애에 기여함이 밝혀졌습니다. 연구에 따르면, 진행성 다발성 경화증에서 신경퇴행과 비가역적 진행의 주요 동인인 신경축삭 손실이 조기 RMS에서도 이미 상당할 수 있습니다.

RMS를 가진 젊은 환자들은 일반적으로 더 높은 임상적 및 MRI 질병 활동성과 더 두드러진 급성 축삭 손상을 보입니다. 신경 세포 및 뇌 용적 감소는 질병 경과 초기에 시작되며, 높은 장애 수준, 높은 병변 부하, 낮은 뇌 용적은 불량한 다발성 경화증 예후와 관련이 있습니다.

질병 조절 치료제(Disease-Modifying Therapies, DMTs)가 다발성 경화증 장애 악화에 미치는 효과는 연령에 따라 다르며, 더 젊은 환자와 질병 경과 초기 단계의 환자에서 가장 큰 혜택을 보입니다. 이는 장애 누적을 늦출 수 있는 고효능 DMT로의 조기 치료를 필수적으로 만들지만, 다양한 장벽으로 인해 이러한 더 효과적인 치료의 조기 개입이 종종 방해받습니다.

연구 방법: 연구 수행 방식

본 분석은 3상 ASCLEPIOS I 및 II 시험의 데이터를 검토했습니다. 이 시험들은 재발형 다발성 경화증 참가자를 대상으로 동시에 진행된 동일한 설계의 무작위 배정, 이중 맹검, 이중 위약 대조, 다기관 시험이었습니다. 해당 시험들은 ClinicalTrials.gov(NCT02792218 및 NCT02792231)에 등록되었습니다.

참가자들은 다음과 같이 무작위(1:1 비율) 배정되어 투여받았습니다:

1. 오파투무맙: 20 mg 피하 주사, 4주마다 (1, 7, 14일차에 20 mg 초기 투여 후 4주차부터 시작)
2. 테리플루노마이드: 14 mg 경구, 1일 1회

치료는 최대 30개월 동안 지속되었습니다. 분석은 특히 프로토콜에서 정의한 최근 진단, 치료 경험이 없는(Recently Diagnosed, Treatment-Naive, RDTN) 하위 집단—선별 전 36개월 이내에 RMS 진단을 받았고 이전에 어떤 질병 조절 치료제도 받은 적이 없는 참가자들—에 초점을 맞췄습니다.

연구자들은 치료 효과를 평가하기 위해 여러 종착점을 분석했습니다:

• 연간 재발률(Annualized Relapse Rate, ARR): 1년으로 표준화된 확정된 MS 재발 횟수
• 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale, EDSS) 변화로 측정된 3개월 및 6개월 시점의 확정 장애 악화(Confirmed Disability Worsening, CDW)
• 3개월 및 6개월 시점의 재발 활동과 무관한 진행(Progression Independent of Relapse Activity, PIRA)
• MRI 측정: 가돌리늄 조영 T1 병변, 신규/증대 T2 병변, 뇌 용적 변화
• 질병 활동성 없음(No Evidence of Disease Activity, NEDA-3): 재발 없음, 장애 악화 없음, MRI 활동성 없음
• 신경필라멘트 경쇄(Neurofilament Light Chain, NfL) 농도: 신경 손상의 생체표지자
• 안전성 결과: 이상사례, 중대한 이상사례, 중단율

참가자 특성: 연구 대상자

전체 ASCLEPIOS 시험 참가자 1,882명 중 615명(32.7%)이 최근 진단, 치료 경험이 없는 MS 환자 기준을 충족했습니다. 이 참가자들은 다음과 같이 구분되었습니다:

• 오파투무맙 군: 314명
• 테리플루노마이드 군: 301명

RDTN 참가자들은 매우 최근에 MS 진단을 받았습니다—오파투무맙 환자 중위수 0.35년, 테리플루노마이드 환자 중위수 0.36년, 두 군 모두 진단 후 범위 0.1–2.9년이었습니다.

주요 인구통계학적 및 질병 특성은 다음과 같이 나타났습니다:

• 평균 연령: 36.8세(오파투무맙) 대 35.7세(테리플루노마이드)
• 성별: 여성 69.1%(오파투무맙) 대 여성 64.8%(테리플루노마이드)
• MS 유형: 두 군 모두 99%가 재발-완화형 MS(Relapsing-Remitting MS, RRMS)
• 평균 EDSS 점수: 2.30(오파투무맙) 대 2.28(테리플루노ма이드)—경미한 장애를 나타냄
• 오파투무맙 환자의 44.9%, 테리플루노마이드 환자의 43.2%가 기준선에서 가돌리늄 조영 병변을 보임

전체 시험 인구와 비교했을 때, RDTN 참가자들은 예상대로 더 젊었고 장애 점수가 더 낮으며 총 T2 병변 용적도 더 낮았습니다.

치료 노출은 상당했습니다:

• 중위수 기간: 1.7년(오파투무맙) 대 1.6년(테리플루노마이드)
• 환자의 90% 이상이 1년 이상 치료받음
• 25% 이상이 2년 이상 치료받음

순응도는 매우 우수했습니다—오파투무맙 98.8%, 테리플루노마이드 98.9%, 각각 54.5%와 58.5%가 완벽한 순응도를 보였습니다.

주요 결과: 모든 수치를 포함한 상세 결과

결과는 MS 질병 활동성 및 진행의 여러 측정치에서 오파투무맙의 유의미한 우월성을 입증했습니다.

재발 감소: 오파투무맙은 테리플루노마이드 대비 연간 재발률을 50% 감소시켰습니다:

• ARR: 0.09(오파투무맙) 대 0.18(테리플루노마이드)
• 율비(Rate ratio): 0.50 (95% CI: 0.33, 0.74)
• 통계적 유의성: p < 0.001

장애 진행: 오파투무맙은 확정 장애 악화를 유의하게 지연시켰습니다:

• 3개월 CDW: 38% 위험 감소 (HR: 0.62; 95% CI: 0.37, 1.03; p = 0.065)
• 6개월 CDW: 46% 위험 감소 (HR: 0.54; 95% CI: 0.30, 0.98; p = 0.044)

모든 장애 악화 사건의 절반 이상이 재발 없이 발생했습니다(재발 활동과 무관한 진행):

• 3mCDW 사건: 13/24(오파투무맙) 대 20/37(테리플루노마이드)가 PIRA였음
• 6mCDW 사건: 9/17(오파투무맙) 대 17/30(테리플루노마이드)가 PIRA였음

PIRA (재발 활동과 무관한 진행): 확정 재발이 없는 환자에서:

• 3mPIRA: 6.6%(오파투무맙) 대 9.1%(테리플루노마이드); HR: 0.55 (0.27, 1.11); p = 0.096
• 6mPIRA: 3.6%(오파투무맙) 대 7.7%(테리플루노마이드); HR: 0.44 (0.20, 1.00); p = 0.049

MRI 결과: 오파투무맙은 MRI 질병 활동성을 극적으로 감소시켰습니다:

• 가돌리늄 조영 T1 병변: 95% 감소 (스캔당 0.02 대 0.39 병변; 율비: 0.05; p < 0.001)
• 신규/증대 T2 병변: 82% 감소 (연간 0.86 대 4.78 병변; 율비: 0.18; p < 0.001)
• 뇌 용적 감소: 군 간 유의한 차이 없음 (연간 -0.30% 대 -0.31%; p = 0.9)

질병 활동성 없음 (NEDA-3): 오파투무맙은 NEDA-3(재발 없음, 장애 악화 없음, MRI 활동성 없음) 달성 가능성을 유의하게 증가시켰습니다:

• 1년차: 47.0% 대 24.7% (오즈비: 3.31; p < 0.001)
• 2년차: 92.1% 대 46.8% (오즈비: 14.68; p < 0.001)
• 전체(0-24개월): 44.6% 대 17.7% (오즈비: 4.63; p < 0.001)

신경필라멘트 경쇄 (생체표지자): 혈청 NfL 농도(신경 손상 표지자)는 오파투무맙 군에서 유의하게 낮았습니다:

• 3개월: 8.72 대 9.13 pg/mL (유의하지 않음)
• 12개월: 6.60 대 8.61 pg/mL (24% 감소; p < 0.001)
• 24개월: 6.47 대 8.10 pg/mL (20% 감소; p < 0.001)

안전성 프로필: 치료 부작용 및 내약성

최근 진단, 치료 경험이 없는 참가자들의 안전성 결과는 관리 가능했으며 전체 ASCLEPIOS 인구와 일치했습니다.

전체 이상사례:

• 오파투무맙: 참가자의 84.7%가 이상사례 경험
• 테리플루노마이드: 참가자의 86.0%가 이상사례 경험

흔한 이상사례 (환자의 ≥10%에서 발생):

오파투무맙의 경우:

• 비인두염(감기)
• 주사 관련 전신 반응
• 두통
• 상기도 감염

테리플루노마이드의 경우:

• 비인두염
• 탈모증
• 상기도 감염
• 주사 관련 전신 반응(위약 주사로 인해)
• 두통
• 피로

중대한 이상사례:

• 오파투무맙: 22명(7.0%)
• 테리플루노마이드: 16명(5.3%)
• 두 치료 군 모두 사망病例 없음

주사 관련 반응:

• 주사 관련 전신 반응: 20.1%(오파투무맙) 대 15.0%(테리플루노마이드—위약 주사 투여)
• 주사 부위 반응: 14.0%(오파투무맙) 대 7.0%(테리플루노마이드)
• 첫 주사 후, 전신 반응 빈도는 군 간 유사했음

임상적 의의: 환자에게 주는 의미

본 분석은 최근 진단, 치료 경험이 없는 다발성 경화증 환자에게 오파투무맙이 테리플루노마이드보다 우월한 효능을 제공한다는 설득력 있는 증거를 제시합니다. 재발률 50% 감소, 장애 진행 46% 감소, 그리고 질병 활동성 없음 달성율의 유의한 증가는 상당한 임상적 이점을 입증합니다.

신규 진단 MS 환자의 경우, 이러한 결과는 오파투무맙과 같은 고효능 치료제로 시작하는 것이 질병 활동성을 시작부터 더 효과적으로 통제함으로써 더 나은 장기적 결과를 제공할 수 있음을 시사합니다. 재발 활동과 무관한 진행의 유의한 감소는 특히 중요합니다. 이러한 유형의 장애 누적은 명백한 재발 없이 조용히 발생하기 때문입니다.

관리 가능한 안전성 프로필과 사전 투약 없이 가정에서 투여 가능한 선택지는 오파투무맙을 조기 치료를 위한 실용적인 선택으로 만듭니다. 연구에서 관찰된 높은 순응도는 환자들이 일반적으로 치료를 잘 견딘다는 것을 시사합니다.

MRI 병변의 극적인 감소(가돌리늄 조영 병변 95% 감소, 신규 T2 병변 82% 감소)는 염증 활동의 강력한 억제를 나타내며, 이는 시간이 지남에 따라 뇌 조직의 보존이 더 잘 이루어질 수 있음을 의미할 수 있습니다.

연구의 한계: 입증하지 못한 부분

이 분석은 가치 있는 통찰력을 제공하지만, 몇 가지 한계점을 고려해야 합니다:

이는 더 큰 시험의 참가자 하위 집단에 대한 사후 분석으로, 사전 지정된 1차 종착점이 아닙니다. 따라서 이 결과는 확정적이라기보다 탐색적으로 해석되어야 합니다.

중앙값 1.7년의 연구 기간은 수십 년에 걸쳐 진행되는 다발성 경화증의 장기 장애 결과를 평가하기에는 상대적으로 짧습니다. 장애 진행에 대한 완전한 영향을 이해하려면 더 장기적인 추적 관찰이 필요합니다.

비교는 다른 고효율 질환 수정 치료제가 아닌 테리플루노마이드로 제한되었습니다. 결과는 오파투무맙이 모든 일선 치료 옵션과 어떻게 비교되는지 보여주지 않습니다.

분석은 임상 및 MRI 결과에 초점을 맞추었지만 환자 보고 결과나 삶의 질 측정을 포함하지 않아, 환자 관점에서 다발성 경화증 치료의 중요한 측면이 누락되었습니다.

마지막으로, RDTN(RCT 등록 환자) 집단은 중요한 하위 군이지만, 결과가 특히 더 오랜 질병 기간이나 이전 치료 경험이 있는 모든 다발성 경화증 환자 집단에 일반화되지 않을 수 있습니다.

권고사항: 환자를 위한 실행 가능한 조언

이 연구 결과를 바탕으로, 최근에 다발성 경화증으로 진단받은 환자는 다음 사항을 고려해야 합니다:

고효율 조기 치료 논의: 중등도 효율 치료에서 단계적으로 escalation하는 대신 오파투무맙과 같은 고효율 치료로 시작하는 것의 잠재적 이점에 대해 신경과 전문의와 상세히 상담하십시오. 증거는 이 접근법이 시작부터 질병 활동을 더 잘 통제할 수 있음을 시사합니다.

치료 옵션 이해: 서로 다른 투여 방법에 대해 알아보십시오. 오파투무맙은 월 1회 피하 주사로 집에서 자가 투여가 가능한 반면, 테리플루노마이드는 일일 경구 약물입니다. 본인의 생활 방식과 선호도에 가장 잘 맞는 접근법을 고려하십시오.

부작용 모니터링: 각 약물의 잠재적 부작용을 인지하십시오. 오파투무맙은 특히 치료 초기에 주사 관련 반응을 일으킬 수 있으며, 테리플루노마이드는 탈모를 유발할 수 있습니다. 우려 사항이 있으면 의료진에 보고하십시오.

정기적 모니터링: 어떤 치료를 선택하든 신경과 전문의가 권장하는 대로 정기적인 추적 관찰과 MRI 모니터링에 참여하십시오. 질병 활동의 조기 발견은 시기적절한 치료 조정을 가능하게 합니다.

공유 의사 결정: 치료 효능과 안전성에 대한 최신 증거를 고려하면서 본인의 목표, 가치관 및 생활 방식과 부합하는 치료 결정을 내리기 위해 의료진과 협력적으로 작업하십시오.

출처 정보

원문 제목: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

저자: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

게재지: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

참고: 이 환자 친화적 글은 ClinicalTrials.gov(NCT02792218 및 NCT02792231)에 등록된 ASCLEPIOS I 및 II 임상 시험의 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다.