차세대 유방암 치료: 전이성 호르몬 양성 질환을 위한 새로운 경구 요법

목차

• 서론: 유방암 내분비 치료 이해하기
• 유방암의 치료 저항성 발생 기전
• ESR1 돌연변이: 치료 저항성의 주요 동인
• 새로운 호르몬 치료제와 임상적 기회
• 현재 사용 중인 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)
• 향후 방향과 진행 중인 연구
• 환자에게 주는 의미
• 연구의 제한점과 고려사항
• 출처 정보

서론: 유방암 내분비 치료 이해하기

내분비 치료(Endocrine Therapy, ET)는 새로 진단되는 유방암의 약 80%를 차지하는 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 근본적인 치료법입니다. 이러한 종양은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 발현하며, 생존과 증식을 위해 에스트로겐 매개 성장 신호에 의존합니다. 승인된 내분비 치료제들은 에스트로겐 생성을 줄이거나 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하여 이 신호 전달을 차단합니다.

내분비 치료의 주요 범주에는 비난소 조직에서 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 것을 막는 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄 같은 방향화효소 억제제(Aromatase Inhibitors, AI)가 포함됩니다. 폐경 후 여성의 경우 AI는 전신 에스트로겐 수치를 효과적으로 낮춥니다. 타목시펜 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM)는 에스트로겐 수용체(ER)에 경쟁적으로 결합하며 조직별로 다른 효과를 보입니다. 풀베스트란트 같은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(Selective Estrogen Receptor Degraders, SERD)는 ER 활성을 차단하고 세포 내 분해를 촉진합니다.

이러한 치료는 폐경 전 여성에서 난소 기능 억제와 함께 또는 없이 사용될 수 있습니다. 황체형성호르몬 방출호르몬 작용제를 이용한 난소 기능 억제는 젊은 여성의 순환 에스트로겐 수치를 낮춰, 타목시펜보다 추가 위험 감소 효과가 있는 AI 사용을 가능하게 합니다. 고위험 초기 유방암에서는 난소 기능 억제를 표준 보조 치료와 병용하면 무병 생존율이 향상됩니다.

유방암의 치료 저항성 발생 기전

전이성 유방암(Metastatic Breast Cancer, MBC)에서 ER+ 종양은 초기에는 내분비 치료에 반응하지만, 발생한 저항 기전으로 인해 결국 질병이 진행됩니다. 내분비 치료에 대한 반응은 환자가 내재적 또는 획득적 내분비 저항 요인을 보유하는지에 따라 달라집니다. 획득적 저항은 치료 초기 반응 후(보통 6개월 이상) 나타나며, 내재적 저항성 유방암은 전혀 반응하지 않을 수 있습니다(보통 6개월 미만).

연구자들은 저항 기전을 ER 매개 신호 전달과 ER 비의존적 발암 신호 전달이라는 두 가지 큰 범주로 구분했습니다. ER 매개 저항은 리간드 비의존적 신호 전달을 포함하며, 에스트로겐이 없어도 종양 증식을 촉진합니다. ER 비의존적 저항은 정상적인 내분비 조절 전사 경로를 완전히 우회하는 발암 신호 전달 경로를 통해 일어납니다.

이러한 저항 경로는 단독으로 작동하지 않으며, 서로 간의 상당한 세포 내 소통으로 치료 저항이 복잡해집니다. 이해를 위해 기전을 구분했지만, 실제로는 암 세포 내에서 광범위하게 상호작용합니다. 저항 사례의 약 10%만이 ER 발현 완전 소실을 포함하므로, 저항이 발생해도 대부분의 환자에서 에스트로겐 수용체는 여전히 치료 표적으로 유효합니다.

ESR1 돌연변이: 치료 저항성의 주요 동인

에스트로겐 수용체 1(ESR1) 유전자 돌연변이는 ER+ 전이성 유방암에서 특히 중요한 획득적 내분비 저항 기전입니다. 이러한 돌연변이는 원발성 유방암에서는 드물지만(신규 전이성 종양의 1% 미만), 치료 후 흔해집니다. 보조 AI 치료 후 재발하는 암에서 ESR1 돌연변이는 4-8%의 사례에서 나타나며, 전이 상황에서 AI 치료를 받은 후 약 20-40%의 종양이 ESR1 돌연변이를 획득합니다.

가장 흔한 ESR1 돌연변이는 Y537S(사례의 14-21%)와 D538G(사례의 32-36%)입니다. Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q, Y537N을 포함한 여러 다른 활성화 돌연변이도 낮은 빈도로 저항성과 연관되었습니다. 전이성 유방암에서 연속 순환 종양 DNA를 추적한 연구는 이러한 종양에서 상대적으로 빈번한 다클론성 돌연변이 부담과 높은 수준의 유전적 이질성을 보여줍니다.

ESR1 돌연변이는 에스트로겐 수용체의 리간드 결합 영역에 영향을 미치고 활성 형태로 안정화시킵니다. 이는 에스트로겐이 없어도 공동활성제 결합을 촉진하고 ER 신호 전달을 상향 조절합니다. 리간드 결합 영역의 생화학적 변화는 SERM과 SERD를 포함한 치료적 리간드에 대한 친화도를 낮추고 단백질 분해적 분해에 대한 안정성을 높입니다. 다른 돌연변이는 다양한 저항 패턴을 보입니다—Y537S는 내분비 치료에 대한 더 큰 저항성을, D538G는 더 큰 전이 능력을 가집니다.

ESR1 융합(ESR1-fus)은 리간드 결합 영역을 완전히 제거하고 구성적 ER 전사 활성을 통해 내분비 치료 저항을 유도하는 드물지만 주목할 만한 변이입니다. 이러한 융합 사건은 리간드 결합 영역을 표적으로 하는 대부분의 현재 및 차세대 내분비 치료제에 대해 종양을 저항성으로 만들 가능성이 있으며, 많은 단절점이 인트론에 위치해 기존 유전자 검사로 포착되지 않아 과소평가될 수 있습니다.

새로운 호르몬 치료제와 임상적 기회

ER 신호 전달이 리간드 비의존적 방식으로 발암 신호 전달에 의해 계속 조절되기 때문에, 저항이 발생해도 ER을 표적으로 하는 것은 ER+ 유방암 치료의 초석으로 남아 있습니다. 이러한 이해는 새로운 내분비 치료제, 특히 ESR1 돌연변이에도 효과를 유지할 것들에 대한 상당한 관심을 불러일으켰습니다. 여러 차세대 내분비 치료 약물이 현재 임상 개발 중에 있으며, 다양한 치료 접근법을 대표합니다.

개발 파이프라인에는 근육 주사가 필요한 풀베스트란트의 약리학적 한계를 극복하고자 하는 여러 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)가 포함됩니다. 여기에는 엘라세스트란트 (RAD1901), 암세네스트란트 (SAR439859), 카미제스트란트 (AZD9833), 기레데스트란트 (GDC-9545), 임루네스트란트 (LY3484356), 린토데스트란트 (G1T48), 보레스트란트 (ZB-716), ZN-c5, D-0502가 있습니다. 이러한 약물들은 전이성, 보조, 수술 전 보조 치료를 위한 다양한 임상 시험 단계에 있습니다.

추가적인 새로운 접근법에는 라소폭시펜 (SERM), 바제독시펜 (SERM/SERD 하이브리드), H3B-6545 (선택적 에스트로겐 수용체 공유 결합 길항제), OP-1250 (완전 에스트로겐 수용체 길항제), ARV-471 (단백질분해표적키메라), AC682 (키메라 ER 분해제)가 포함됩니다. 이 다양한 파이프라인은 진행성 유방암에서 내분비 저항을 극복하기 위한 여러 혁신적 전략을 나타냅니다.

현재 사용 중인 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)

풀베스트란트는 임상적으로 영향력 있는 첫 번째 SERD로, ER+ 전이성 유방암의 표준 치료에 통합되었습니다. 이는 핵 이동 억제, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 회전 촉진, ER 신호 전달을 하향 조절하는 형태 변화 유도를 통해 ER 전사 활성을 차단합니다. 이전 내분비 치료를 받은 전이성 유방암에서, 월 500 mg 용량의 풀베스트란트가 250 mg 용량에 비해 무진행 생존율과 전체 생존율이 향상되었음을 임상 시험에서 입증했습니다.

FALCON 시험은 치료 경험이 없는 진행성 유방암에서, 풀베스트란트로 치료받은 환자가 아나스트로졸에 비해 무진행 생존율이 유의하게 길었음(16.6개월 대 13.8개월)을 보여 1차 치료로의 승인을 이끌었습니다. ESR1 돌연변이가 방향화효소 억제제에 대한 획득적 저항의 인정된 기전이며, 이러한 환자들이 SERD에 대해 일부 임상적 민감성을 유지할 수 있으므로, 전이성 유방암 치료를 위한 내분비 치료 라인 순서는 중요한 임상적 고려사항입니다.

연구는 ESR1 돌연변이가 풀베스트란트 민감도에 어떻게 영향을 미치는지에 대해 상반된 결과를 보여주었습니다. 실험실 연구는 ESR1 돌연변이 유방암 모델이 풀베스트란트에 대해 상대적(용량 관련) 저항성을 보이며, ER 신호 전달과 종양 성장을 억제하기 위해 10~50배 더 큰 약물 농도가 필요함을 나타냅니다. 그러나 임상 연구는 ESR1 돌연변이 전이성 유방암에 대한 풀베스트란트의 효과에 대해 다양한 결과를 입증했습니다.

SoFEA와 EFECT 시험의 통합 분석은 AI 진행 후 전이성 유방암에서 풀베스트란트 대 엑세메스탄을 비교했습니다. 결과는 ESR1 돌연변이가 있는 환자에서 엑세메스탄 군에서 무진행 생존율(2.4개월 대 4.8개월)과 1년 전체 생존율이 통계적으로 유의하게 나쁘다는 것을 입증했습니다. 그러나 풀베스트란트로 치료받은 ESR1 돌연변이와 ESR1野生型 전이성 유방암은 유사한 무진행 생존율(3.9개월 대 4.1개월)과 1년 전체 생존율을 보였습니다.

향후 방향과 진행 중인 연구

새로운 내분비 치료에서 가장 유망한 발전은 ESR1 돌연변이 종양에 대한 효능을 유지하면서 풀베스트란트의 약리학적 한계를 극복하고자 하는 경구 SERD에서 옵니다. 3상 EMERALD 시험의 최근 결과는 이전 내분비 치료 진행 후 ER+ 전이성 유방암에서 표준 항에스트로겐 치료에 비해 경구 SERD 엘라세스트란트로 개선된 결과를 입증했습니다.

이 시험은 특히 ESR1 돌연변이가 있는 환자에서 이점을 보여, 이러한 약물이 주요 치료 저항 기전을 해결할 잠재력을 강조합니다. 다른 경구 SERD는 실험실 연구와 초기 단계 임상 시험 모두에서 유망함을 보여, 이 약물 계열이 진행성 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에게 치료 옵션을 크게 확장할 수 있음을 시사합니다.

이러한 차세대 내분비 치료에 대한 임상 데이터가 계속 성숙됨에 따라, 최적의 치료 옵션 순서와 종양의 genomic 및 molecular landscape가 이러한 약물에 대한 반응에 어떻게 영향을 미치는지와 관련된 중요한 질문이 나타날 것입니다. 연구자들은 특히 어떤 환자가 특정 치료에서 가장 혜택을 보는지, 그리고 CDK4/6 억제제와 같은 확립된 표적 치료와 이러한 새로운 약물을 어떻게 최적으로 결합할지 이해하는 데 관심을 가지고 있습니다.

환자에게 주는 의미

전이성 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에게 이러한 발전은, 특히 기존 치료에 대한 저항이 발생한 후 더 효과적인 치료 옵션에 대한 상당한 희망을 나타냅니다. 많은 환자에서 ESR1 돌연변이가 저항을 유도한다는 인식은 이 기전을 특별히 해결하는 표적 접근법으로 이끌었습니다.

환자에게 주는 주요 의미는 다음과 같습니다:

• 더 많은 치료 옵션: 새로운 내분비 요법 파이프라인은 현재 치료가 효과를 멈췄을 때 더 많은 잠재적 선택지를 의미합니다
• 경구 약물: 많은 신약들이 주사보다는 경구로 복용되어 편의성과 삶의 질을 향상시킵니다
• 개인 맞춤 접근: 종양의 돌연변이 상태(특히 ESR1)를 이해하는 것이 치료 선택을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다
• 내성 극복: 이러한 신약들은 기존 내분비 요법이 실패한 경우에도 효과적으로 작동하도록 특별히 설계되었습니다

환자들은 특히 이전에 방향화 효소 억제제(aromatase inhibitor) 치료를 받았고 질병 진행을 경험한 경우, 종양의 유전자 검사(생검 또는 액체 생검을 통해)가 치료 결정을 안내하는 데 도움이 될 수 있는지 종양 전문의와 상담해야 합니다.

연구의 제한점과 고려 사항

새로운 내분비 요법의 개발은 상당한 진전을 나타내지만, 여러 제한점과 고려 사항이 남아 있습니다. ESR1 돌연변이와 치료 반응에 대한 연구는 때때로 실험실 연구와 임상 시험 간 상반된 결과를 보여주며, 이 관계가 복잡하고 단순한 돌연변이 존재 이상의 추가 요인에 의존할 수 있음을 시사합니다.

또한, ESR1 융합 사건의 비교적 최근 인식은 그들의 완전한 임상적 중요성이 아직 이해되지 않았음을 의미하며, 현재의 유전자 검사 접근법은 이러한 변화를 놓칠 수 있습니다. CDK4/6 억제제와 같은 기존 치료와 이러한 신약들의 최적 순서는 추가 임상 연구를 통해 결정될 것입니다.

논의된 대부분의 신약들은 아직 임상 시험 중이며 널리 이용 가능하지 않습니다. 이러한 치료에 관심 있는 환자들은 임상 시험 기회를 찾거나 규제 승인 및 보험 적용 결정을 기다려야 할 수 있습니다. 모든 암 치료와 마찬가지로 개인별 반응은 다양하며, 모든 환자가 이러한 새로운 접근법으로 동등하게 혜택을 보지는 않을 것입니다.

출처 정보

원문 제목: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

저자: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

게재지: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

이 환자 친화적 글은 과학적 의학 저널에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 원본 연구의 모든 주요 발견, 데이터 포인트 및 임상적 함의를 보존하면서 복잡한 과학 정보를 접근 가능한 언어로 번역하는 것을 목표로 합니다.