초기 치료 실패 후 호르몬 양성 전이성 유방암의 새로운 치료 옵션

목차

• 서론: 호르몬 양성 유방암 이해하기
• CDK4/6 억제제: 현재 표준 치료
• 치료 저항성 발생 기전
• CDK4/6 억제제 진행 후 치료 전략
• 진행 후 CDK4/6 억제제 계속 투여
• PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로 표적 치료
• 환자에게 주는 의의
• 연구의 제한점과 고려사항
• 환자 권고사항 및 다음 단계
• 출처 정보

서론: 호르몬 양성 유방암 이해하기

유방암은 전 세계에서 가장 흔히 진단되는 암으로, 전체 악성종양의 24.5%를 차지합니다. 유방촬영술을 통한 조기 발견과 국소적 질환 치료법의 발전으로 사망률이 크게 감소했습니다.

모든 유방암의 약 70-80%는 에스트로겐 수용체(ER) 양성이며, 이 중 65%는 프로게스테론 수용체(PR)도 양성입니다. 이러한 호르몬 수용체 양성 종양은 ER 경로를 차단하거나 에스트로겐 생성을 억제하는 약물을 통해 호르몬 치료에 잘 반응합니다.

그럼에도 불구하고 내분비 치료에 대한 저항성 발생은 여전히 중요한 과제로 남아 있습니다. 새로운 내분비 치료제와 표적 치료제, 특히 CDK4/6 억제제(cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors)의 병용 요법은 장기적 결과를 크게 개선하여 전이성 유방암 치료 방식을 변화시켰습니다.

CDK4/6 억제제: 현재 표준 치료

CDK4/6 억제제는 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 전이성 유방암 치료에 혁신을 가져왔습니다. 이 약물들은 CDK4/6와 사이클린 D의 복합체를 억제하여 세포 주기를 차단하고, G1기에서 세포 주기 정지를 유도해 S기로의 진입과 DNA 합성을 방지합니다.

PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3, MONALEESA-7 등 주요 임상 시험에서 세 가지 CDK4/6 억제제(palbociclib, ribociclib, abemaciclib) 모두 내분비 치료와 병용 시 폐경 후 및 폐경 전 여성에서 1차 치료로서 무진행 생존기간(PFS)을 꾸준히 개선했습니다.

MONALEESA-7 및 -2 시험에서 ribociclib과 내분비 치료 병용은 전체 생존 기간을 유의미하게 늘렸습니다. MONARCH-3 시험에서 abemaciclib은 중위 전체 생존기간이 13.1개월로 수치상 개선을 보였으나 통계적 유의성은 없었습니다. PALOMA-2 시험에서는 palbociclib을 1차 치료로 사용했을 때 전체 생존 이점은 관찰되지 않았습니다.

치료 저항성 발생 기전

내분비 치료에 대한 저항성은 여러 기전을 통해 발생합니다. 주요 과정으로는 에스트로겐 수용체 자체의 변화(ESR1 유전자의 증폭, 융합 또는 돌연변이), ER 경로 조절 인자의 이상, 그리고 성장 인자 수용체의 과활성화와 같은 다른 신호전달 경로의 변화가 있습니다.

리간드 결합 도메인의 ESR1 돌연변이는 ERα에 영향을 미쳐 내분비 치료 실패를 일으키는 가장 흔한 유전적 변화 중 하나입니다. 이러한 돌연변이는 ER+/HER2- 전이성 유방암의 약 5%에서 발생합니다. 또한 내분비 치료 저항성 유방암에서는 ESR1 유전자를 포함하는 더 큰 염색체 이상이 보고되기도 합니다.

CDK4/6 억제제에 대한 저항성은 세포 주기 조절 유전자의 변화, 대체 경로 활성화, 전사 및 후생유전학적 변형 등을 통해 발생합니다. 구체적인 저항 기전은 다음과 같습니다:

• CCND1 유전자(사이클린 D1 암호화)의 과발현 또는 증폭
• palbociclib 반응 저하와 관련된 CCNE1 유전자(사이클린 E1 암호화) 과발현
• CDK4/6 자체의 활성화 돌연변이
• RB1 유전자(망막모세포종 단백질)의 비활성화 돌연변이 또는 소실
• AKT1, AURKA, KRAS 유전자 돌연변이

CDK4/6 억제제 진행 후 치료 전략

CDK4/6 억제제 치료 중 진행 후에는 아직 확립된 후속 치료 순서가 없습니다. 합리적인 선택으로는 다른 내분비 치료제로의 전환, CDK4/6 억제제 계속 투여, mTOR 억제제인 everolimus와의 내분비 치료 병용, 또는 특정 유전적 변이를 표적으로 하는 병용 치료 등이 있습니다.

다섯 가지 주요 무작위 시험(MONALEESA-2/7, MONARCH-3, PALOMA-1/2)을 종합하면, CDK4/6 억제제 1차 치료 후 진행된 환자의 65%(범위 48-83%)는 단일 내분비 치료제를, 44%(범위 32-73%)는 화학요법을, 최대 38%(평균 18%)는 CDK4/6 억제제를, 17%(범위 14-24%)는 mTOR 억제제를 받았습니다.

현재 임상 현장에서 단일 내분비 치료는 3개월 미만의 짧은 무진행 생존기간만 제공하므로, 초기 CDK4/6 억제제 치료 후 진행된 환자들에게 더 나은 결과를 줄 수 있는 대체 치료법 연구가 필요합니다.

진행 후 CDK4/6 억제제 계속 투여

초기 진행 후 CDK4/6 억제제 치료를 계속하는 것은 잠재적 전략으로 연구되어 왔습니다. 무작위 2상 MAINTAIN 시험은 진행 후 다른 내분비 치료제와 병용하여 CDK4/6 억제제(ribociclib)를 계속 투여할 때 무진행 생존기간이 2.5개월 유의하게 개선되었다고 보고했습니다.

구체적으로 중위 무진행 생존기간은 전환된 내분비 치료 + 위약군과 비교해 5.29개월 대 2.76개월(위험비 0.59; 95% 신뢰구간 0.39-0.95, p=0.006)이었습니다. 대부분의 환자(83%)는 이전에 다른 CDK4/6 억제제(palbociclib)로 치료받은 경험이 있었습니다.

반면 무작위 2상 PACE 시험에서는 이전 CDK4/6 억제제 치료 중 진행 후 palbociclib을 fulvestrant와 계속 병용했을 때 무진행 생존기간(중위 4.6개월 대 4.8개월, 위험비 1.11)이나 전체 생존기간(중위 24.6개월 대 27.5개월, 위험비 1.02)에서 이점이 관찰되지 않았습니다.

유사하게 PALMIRA 시험에서 palbociclib 선치료 환자들에게 CDK4/6 억제제 palbociclib과 내분비 치료 재도전은 단독 내분비 치료보다 무진행 생존기간을 개선하지 못했습니다. 중위 무진행 생존기간은 치료군에서 4.9개월, 대조군에서 3.6개월(위험비 0.84; 95% 신뢰구간 0.66-1.07; p=0.149)이었습니다.

PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로 표적 치료

다른 전략은 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 시스템과 같은 다른 경로를 표적으로 하는 것입니다. 이 경로는 종양 성장, 증식, 생존에 중요하며, 그 활성화는 내분비 치료 저항성을 촉진할 수 있습니다. PIK3CA 체세포 돌연변이는 유방 종양 발생에서 상대적으로 초기 사건이며, HR+/HER2- 전이성 유방암 환자의 약 30-50%에서 존재합니다.

alpelisib(PI3Kα 특이적 억제제)을 fulvestrant에 추가하여 조사한 3상 SOLAR-1 시험에는 이전 내분비 치료에 저항성을 보인 폐경 후 환자들이 등록되었습니다. PIK3CA 유전자 돌연변이가 있는 환자에서 alpelisib과 fulvestrant 병용은 단독 fulvestrant보다 무진행 생존기간이 유의하게 개선되었습니다(11.0 vs. 5.7개월; 위험비 0.65; 95% 신뢰구간 0.50-0.85; p=0.00065).

최종 전체 생존 분석에서는 통계적으로 유의한 개선은 없었지만(위험비 0.86; 95% 신뢰구간 0.64-1.15; p=0.15), alpelisib 군 환자들의 전체 생존기간은 7.9개월 연장되었습니다. SOLAR-1 시험에 등록된 인구의 작은 비율(6%)만이 이전에 CDK4/6 억제제로 치료받은 경험이 있었습니다.

후속 2상 BYLieve 시험은 CDK4/6 억제제와 내분비 치료 병용 선치료를 받은 PIK3CA 돌연변이 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에서 alpelisib을 내분비 치료에 추가하는 것이 효과적임을 확인했습니다.

환자에게 주는 의의

이러한 발견들은 CDK4/6 억제제 치료 중 진행된 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자들에게 중요한 의미를 가집니다. 연구에 따르면 치료 전략은 각 환자의 종양 특정 유전적 특성에 기반해 개인화되어야 합니다.

재발 및/또는 전이 병소에 대한 종양 및/또는 액체 생검을 통한 유전자 검사는 특정 약물에 대한 반응이나 저항성을 예측해 최적의 치료 전략을 제시할 수 있습니다. 이는 새로운 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERDs)와 새로운 세대 항에스트로겐제로 ER 의존적 경로를 표적하거나, 대체 ER 비의존적 신호전달 경로를 표적하는 것을 포함할 수 있습니다.

PIK3CA 돌연변이가 있는 환자들에게는 alpelisib과 같은 PI3K 억제제 병용 치료가 유망한 결과를 보입니다. 배선 BRCA1/2 돌연변이가 있는 환자들에게는 olaparib이나 talazoparib과 같은 PARP 억제제가 효과적일 수 있습니다. 이러한 약물들은 단일 분자로 또는 다른 표적 치료제와 병용해 연구 중이며, 치료 실패를 극복하거나 피하기 위한 유망한 접근법을 제공합니다.

연구의 제한점과 고려사항

이러한 발견들이 유망하지만 몇 가지 제한점을 고려해야 합니다. 연구들은 전체 생존 데이터에 대해 상대적으로 짧은 추적 관찰 기간을 가지며, 일부 시험들은 특정 환자 하위 집단에 대해 작은 표본 크기를 가집니다. 또한 다양한 CDK4/6 억제제들은 서로 다른 효능 프로필을 가져 직접적인 비교를 어렵게 합니다.

다양한 CDK4/6 억제제들의 차별적 효능은 여전히 불분명하며, 이는 서로 다른 약동학, 다양한 약력학, 연구 인구 차이, 누락된 생존 데이터, 또는 부작용으로 인한 치료 중단 등 여러 요인 때문일 수 있습니다. Palbociclib, ribociclib, abemaciclib은 유사한 약동학을 보였지만 다양한 약력학을 보였으며, ribociclib과 abemaciclib은 CDK6보다 CDK4에 더 선택적입니다.

또한 CDK4/6 억제제 진행 후 최적의 치료 순서는 여전히 논란의 여지가 있으며, 이 치료 도전에 직면한 임상의와 환자들을 위한 명확한 지침 수립을 위해 더 많은 연구가 필요합니다.

환자 권고사항 및 다음 단계

CDK4/6 억제제 치료 중 진행된 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자들에게는 다음과 같은 접근법을 고려해야 합니다:

1. 유전자 검사: 종양 조직 또는 액체 생검을 통한 포괄적 유전자 검사를 논의하여 치료 결정을 안내할 수 있는 특정 돌연변이를 확인합니다
2. 임상시험: 새로운 복합 요법 및 표적 치료법을 연구하는 임상시험 참여를 고려합니다
3. 표적 치료 접근법: 유전자 검사에서 특정 돌연변이(PIK3CA, BRCA 등)가 발견된 경우, 종양 전문의와 표적 치료 옵션을 논의합니다
4. CDK4/6 억제제 지속 투여: 경우에 따라, 특히 유전자 프로파일링 결과에 기반하여 다른 CDK4/6 억제제로 전환하거나 동일 약물을 지속하는 것이 유익할 수 있습니다
5. 복합 요법: 여러 경로를 동시에 표적하는 복합 치료 접근법을 탐구합니다

환자는 특정 암 특성, 이전 치료 경험, 전반적인 건강 상태 및 개인적 선호도를 고려하여 각 접근법의 잠재적 이점과 위험에 대해 의료진과 열린 논의를 가져야 합니다.

출처 정보

원문 제목: 호르몬 수용체(HR) 양성, HER2 음성 전이성 유방암의 새로운 치료 전략

저자: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

게재지: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

참고: 본 환자 친화적 문서는 동료 검증 연구를 바탕으로 하며, 복잡한 과학적 정보를 교육받은 환자들이 접근하기 쉬운 내용으로 전달하는 것을 목표로 합니다. 개인 맞춤형 의학적 조언은 반드시 의료진과 상담하십시오.