골육종 치료의 새로운 지평: 환자가 알아야 할 사항

목차

• 골육종 소개
• 병기 분류 및 예후
• 골육종 치료의 발전
• 전이성 및 재발성 질환의 치료
• 골육종의 유전학 및 게놈학
• 골육종에서의 면역치료
• 환자에 대한 임상적 함의
• 연구의 한계
• 환자 권고사항
• 출처 정보

골육종 소개

골육종은 인류 역사에서 가장 오래된 암 중 하나로, 남아프리카에서 발견된 170만 년 전 호미닌 화석과 7,700만 년 전 공룡 표본에서도 그 증거가 확인되었습니다. 이처럼 오랜 역사를 지녔음에도 현재는 여전히 희귀암으로 분류되며, 미국에서는 매년 800~900명의 신규 환자가 진단받습니다.

이 공격적인 골종양은 주로 10세에서 30세 사이의 소아 및 청년층에서 발생하며, 사춘기 성장 급등기에 발병률이 가장 높습니다. 골육종이 가장 흔히 나타나는 부위는 광범위한 골 성장이 일어나는 무릎(원위 대퇴골 및 근위 경골)과 어깨(근위 상완골)입니다. 약 10%의 사례는 60세 이상의 환자에서 발생하며, 이는 종종 다른 생물학적 과정을 동반하는 페짯병(Paget's disease of bone)과 연관되어 있습니다.

병기 분류 및 예후

대부분의 환자는 지속적인 골통을 호소하며, 이로 인해 영상 검사를 시행하게 되어 골육종을 의심하게 됩니다. 진단은 생검을 통해 확정되며, 병기 분류는 수술 방법과 예후 판단에 중요한 정보를 제공합니다. 두 가지 주요 병기 분류 체계로는 근골격계 종양 학회(Musculoskeletal Tumor Society, MSTS) 체계와 미국암연합위원회-국제암퇴치연합(American Joint Committee on Cancer-International Union against Cancer, AJCC-UICC) 체계가 있습니다.

신규 진단 환자의 약 10-15%는 주로 폐로 전이된 상태로 내원합니다. 생존율은 질환의 범위에 따라 현저한 차이를 보입니다:

• 국소 질환: 5년 생존율 60%
• 전이성 질환: 5년 생존율 20%

고등급 골육종 환자 2,260명을 대상으로 한 연구에 따르면, 치료 전 예후를 악화시키는 가장 큰 요인은 전이의 존재와 축골격계 위치였습니다. 치료 후 생존율을 낮추는 요인으로는 불완전한 외과적 절제와 화학요법에 대한 불량 반응이 있습니다.

골육종 치료의 발전

골육종 치료의 핵심은 원발종양의 외과적 절제입니다. 과거에는 근치적 절단술이 표준이었으나, 현재는 90%의 환자에서 사지보존술이 시행됩니다. 이러한 수술은 종양을 완전히 제거한 후 골격 및 연부조직을 재건하는 과정을 포함합니다.

화학요법 도입 이전에는 국소 골육종 환자의 80% 이상이 주로 폐 전이로 인해 2년 이내에 사망했습니다. 1982년의 획기적인 무작위 다기관 연구는 화학요법의 뚜렷한 효과를 입증했습니다. 수술 후 화학요법을 받지 않은 환자군의 2년 무진행 생존율은 17%에 불과했던 반면, MAP 화학요법(고용량 메토트렉세이트, 독소루비신, 시스플라틴)을 받은 환자군은 66%를 기록했습니다.

절제 가능한 골육종을 가진 청소년 및 청년의 현재 표준 치료는 다음과 같습니다:

1. 수술 전(neoadjuvant) MAP 화학요법
2. 외과적 절제
3. 회복 후 수술 후(adjuvant) 화학요법 추가 투여

고령 환자의 경우, 이 연령대에서 더 높은 독성 발생률로 인해 고용량 메토트렉세이트는 종종 생략됩니다. 독소루비신 또는 시스플라틴을 이포스파미드, 에토포시드 또는 둘 다로 대체하려는 시도들은 신규 진단 환자에게 MAP보다 우월함을 입증하지 못했습니다.

전이성 및 재발성 질환의 치료

전이성 질환으로 내원하는 환자들은 국소 질환 환자들과 동일한 초기 접근법을 따릅니다: 가능한 경우 원발종양과 모든 전이 부위의 절제를 동반한 수술 전 화학요법. 모든 육안적 질병의 외과적 제거는 전반적인 생존율 향상과 연관되어 있습니다.

대부분의 재발성 질환은 폐 전이를 포함하며, 외과적 절제가 필요합니다. 일반적인 구제 화학요법으로는 이포스파미드와 에토포시드가 사용되나, 수술적 절제 후 전신요법으로 전반적인 생존율이 개선되었다는 증거는 여전히 제한적입니다. 전이성 또는 재발성 질환의 전반적인 생존율은 여전히 매우 낮으며, 장기 생존율은 20% 미만입니다.

골육종의 유전학 및 게놈학

골육종에 대한 유전적 취약성은 리-프라우메니 증후군(TP53 돌연변이) 또는 유전성 망막모세포종(RB1) 환자에서 오랫동안 알려져 왔습니다. 최근 연구에서 가족력이 없는 골육종 환자 1,244명을 분석한 결과, 약 25%가 암 predisposing 유전자에 병원성 생식세포 돌연변이를 가지고 있음이 확인되었습니다.

가장 빈번한 발견은 다음과 같습니다:

• 1,004명 중 4.4%에서 TP53 돌연변이
• DNA 수복 유전자(BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN, RECQL4)에서 농축된 희귀 병원성 변이
• CDKN2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) 돌연변이

골육종 게놈은 광범위한 복제수 이상과 빈번한 종양 억제자 손상을 동반한 극도의 복잡성을 보입니다. 가장 흔한 체세포 돌연변이는 TP53이며, 대부분의 종양에서 TP53 null 상태를 나타냅니다. 세포주기 조절자 CDKN2A와 RB1의 돌연변이도 빈번합니다.

다른 많은 암들과 달리, 골육종은 신호 전달 유전자에서 고빈도 활성화 돌연변이가 부족합니다. 대신, 유전자 증폭과 과발현을 통해 동등한 기능 획득이 일어납니다. 표적 가능한 유전자를 포함하는 여러 후보 경로들이 확인되었습니다:

• PI3K-mTOR 경로(PIK3CA, MTOR, AKT1)
• 인슐린 유사 성장 인자(Insulin-like growth factor, IGF) 경로(IGF1R)
• 혈관 내피 성장 인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF) 경로(VEGFA, KDR)
• 혈소판 유래 성장 인자(Platelet-derived growth factor, PDGF) 경로(PDGFRA)
• 세포주기 경로(CDK4, CCNE1, CCND2)

골육종에서의 면역치료

면역체계를 활용한 골육종 치료는 이 암의 게놈 복잡성을 우회할 수 있는 유망한 접근법입니다. 그러나 지금까지의 결과는 엇갈렸습니다.

골육종에 대한 면역치료는 189년으로 거슬러 올라가며, William Coley가 열처리된 박테리아 독소(코리 독소)를 사용한 종양 반응을 보고했습니다. 그의 데이터에 대한 후향적 분석은 골육종 환자에게 이점이 있었음을 시사했습니다.

보다 최근에는, Bacille Calmette-Guérin의 합성 유도체인 미파무르티드(muramyl tripeptide)가 무작위 3상 연구에서 시험되었습니다. 초기 보고에서는 이점이 없었으나, 후속 데이터는 화학요법에 미파무르티드를 추가 시 6년 전체 생존율을 70%에서 78%로 증가시켰음을 보여주었습니다. 명확한 통계적 유의성 없이 이룬 이 미미한 개선으로 인해 FDA는 2007년 승인을 거부했으나, 유럽의약품청(European Medicines Agency)은 2009년에 승인했습니다.

인터페론 알파 면역치료 연구에서는 76%의 3년 무사건 생존율을 보였으나 치료군 간 유의한 차이는 없었습니다. 면역 관문 억제제는 초기 단계 시험에서 5-10%의 객관적 반응율로 제한된 효과를 보였습니다.

특정 항원을 표적으로 하는 CAR T-세포 치료와 재조합 T-세포 수용체를 이용한 채택 세포 치료는 일부 희망을 보였으며, 한 골육종 환자는 흑색종 관련 항원 A3(melanoma-associated antigen A3, MAGE-A3)에 특이적인 CD4+ T 세포로 치료 후 4개월간의 객관적 반응을 경험했습니다.

환자에 대한 임상적 함의

이 연구는 골육종 환자에게 몇 가지 중요한 함의를 제시합니다:

• 유전자 검사는 약 25%의 환자에서 predisposing 돌연변이를 확인할 수 있으며, 이는 가족 위험 평가와 향후 치료 접근법에 정보를 제공할 수 있음
• 골육종의 극도의 유전적 복잡성은 개별 종양 유전학에 기반한 맞춤형 치료 접근법이 점점 더 중요해질 수 있음을 의미함
• 환자 유래 이종이식 모델(patient-derived xenograft, PDX)과 같은 새로운 기술은 궁극적으로 임상 적용 전 개별 환자의 종양에 대한 표적 치료제 테스트를 가능하게 할 수 있음
• 면역치료 결과가 지금까지는 실망스러웠지만, 종양 미세환경을 변경하는 복합 접근법이 효과성을 향상시킬 수 있음

연구의 한계

본 총설은 현재 골육종 연구의 몇 가지 한계를 인정합니다:

• 골육종의 희귀성으로 인해 대규모 임상 시험 수행이 어려움
• 골육종의 유전적 이질성이 표적 치료 개발을 복잡하게 함
• 많은 유망한 전임상 결과가 아직 임상적 성공으로 전환되지 않음
• 면역치료 접근법이 불리한 종양 미세환경 조건으로 인해 제한됨
• 적절한 종양 샘플 확보 및 유전자 분석의 임상적으로 관련성 있는 소요 시간 달성 등 맞춤형 의학 접근법 구현에 실질적인 어려움이 남아있음

환자 권고사항

이 포괄적인 총설을 바탕으로, 골육종 환자는 다음을 고려해야 합니다:

1. 포괄적 유전자 검사 추구: 유전성 암 predisposing에 대한 생식세포 검사와 종양 유전자 프로파일링 모두 치료 결정과 가족 위험 평가에 가치 있는 정보를 제공할 수 있음
2. 모든 치료 옵션 논의: 표준 MAP 화학요법, 수술 접근법(가능한 경우 사지보존), 그리고 잠재적 임상 시험 기회 포함
3. 전문 센터 고려: 육종 치료에 전문성을 가진 센터에서의 치료가 결과를 개선할 수 있음
4. 임상 시험 탐색: 수십 년간 생존율 진전이 부족한 점을 고려할 때, 새로운 표적 치료제나 면역치료제를 조사하는 임상 시험 참여는 유망한 새로운 접근법에 대한 접근을 제공할 수 있음
5. 종양 반응 평가 요청: 수술 전 화학요법 후 종양 괴사 비율(90% 이상이 양호한 반응을 나타냄)은 중요한 예후 정보를 제공함
6. 장기 추적 관찰: 재발에 대한 정기적 모니터링과 잠재적 장기 치료 부작용 관리가 필수적임

출처 정보

원문 제목: New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma
저자: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., and Lee J. Helman, M.D.
게재지: The New England Journal of Medicine, 2021년 11월 25일
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

본 환자 친화적 글은 The New England Journal of Medicine의 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 원본 데이터, 통계 및 결과를 모두 보존하면서 복잡한 의학 정보를 환자와 보호자가 이해할 수 있는 언어로 번역하였습니다.