신경섬유종증 1형에서의 MEK 억제제: 포괄적 환자 가이드

목차

• NF1 및 MEK 억제제 소개
• 다양한 MEK 억제제 비교
• MEK 억제제의 종양 특이적 사용
• 총상 신경섬유종
• 비정형 신경섬유종
• 악성 말초신경초종
• 피부 신경섬유종
• 저등급 교종
• 소아 만성 골수단핵구성 백혈병
• 비종양 증상
• 실용적 치료 고려사항
• 합의 권고안
• 출처 정보

NF1 및 MEK 억제제 소개

신경섬유종증 1형(NF1)은 약 3,000명 중 1명에게 발생하는 유전성 질환입니다. NF1 유전자 변이로 인해 RAS 경로가 과도하게 활성화되면서 종양 형성과 함께 신경인지 장애, 골 이상 등 다양한 NF1 관련 증상이 나타납니다.

최근 MEK 억제제(MEKi)의 승인은 NF1 치료에서 중요한 진전을 의미합니다. 이 약물들은 과활성화된 RAS 경로의 하위 신호를 차단하여 작용합니다. 셀루메티닙은 미국, 유럽연합 및 기타 지역에서 NF1을 가진 소아의 수술이 불가능한 증상성 총상 신경섬유종 치료제로 처음 승인받았습니다.

본 포괄적 고찰은 다양한 NF1 증상에서 MEK 억제제 사용에 관한 최신 증거를 검토합니다. 종양 관련 증상과 비종양 증상을 모두 다루며, 최신 임상 연구와 전문가 합의를 바탕으로 실용적인 지침을 제공합니다.

다양한 MEK 억제제 비교

여러 MEK 억제제가 사용 가능하며, 모두 유사한 화학 구조에서 유래되었지만 각각 중요한 차이가 있습니다. 주요 5가지 MEK 억제제로는 셀루메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 미르다메티닙이 포함됩니다. 모두 경구로 복용하지만 반감기(체내에서 활성 상태를 유지하는 시간)가 다릅니다. 비니메티닙은 약 5-10시간, 트라메티닙은 3-5일 범위입니다.

이 약물들은 피부 발진, 조갑주위염(손발톱 주위 염증), 심장 기능 저하, 크레아틴키나제(근육 효소) 상승, 간 기능 이상 등 유사한 부작용 프로필을 공유합니다. 전임상 연구에서는 뇌 침투 능력에 차이가 있는 것으로 나타났지만, 이러한 결과가 중추신경계 종양에 대한 효과를 신뢰성 있게 예측하지는 못했습니다.

NF1에서의 용량은 성인 암 치료와 현저히 다릅니다. 대부분의 NF1 임상 시험은 성인 암에 승인된 용량보다 낮은 용량을 사용합니다. 최근 증거에 따르면 MEK 억제제가 종양 면역 환경을 변경하여 직접적인 종양 효과 이상의 효능을 발휘할 수 있습니다.

현재, 제형 가용성(특히 소아에 적합한 형태), 보험 적용 범위, NF1 증상에 대한 특정 임상 경험이 이 약물들을 구분하는 가장 중요한 요소입니다. NF1 환자에서 상대적 효능이나 부작용 프로필을 평가하기 위한 직접 비교 연구는 아직 수행되지 않았습니다.

MEK 억제제의 종양 특이적 사용

MEK 억제제는 NF1과 관련된 다양한 종양 유형에서 유망한 결과를 보여주었습니다. 반응은 특정 종양 유형, 위치 및 개별 환자 요인에 따라 다릅니다. 임상 시험에서는 총상 신경섬유종에서 특히 강력한 결과가 나타났으며, 다른 증상에 대한 사용을 지지하는 증거도 점차 증가하고 있습니다.

작용 기전은 NF1 유전자 변이로 과활성화되는 RAS 경로를 표적으로 합니다. 이 경로의 활성화는 NF1 관련 종양의 성장을 촉진하므로, MEK 억제는 증상만 조절하는 것이 아니라 이러한 증상의 근본 원인을 해결하는 표적 치료법입니다.

총상 신경섬유종

총상 신경섬유종(PN)은 NF1 환자 다수에게 영향을 미치며 통증, 기능 제한, 변형 등 중대한 증상을 유발할 수 있는 복잡한 신경 종양입니다. 이 종양은 슈반 세포에서 정상 NF1 유전자가 비활성화되어 RAS 경로가 활성화될 때 형성됩니다.

임상 시험에서 MEK 억제제는 PN에 대해 현저한 효과를 보여주었습니다. 1상 시험에서 셀루메티닙은 24명 중 17명(71%)에서 부분 반응(MRI에서 종양 부피 20% 이상 감소)을 보였습니다. 이후 2상 연구에서는 50명 중 34명(68%)의 반응률을 기록했습니다.

더 중요하게는, 셀루메티닙이 무진행 생존 기간을 연장하였습니다. 연구 시작 시 성장 중인 것으로 알려진 종양을 가진 21명의 참가자 모두 치료 첫 해 동안 종양 진행을 보이지 않았습니다. 환자들은 통증, 폐 기능, 근력, 관절 가동 범위에서 의미 있는 개선을 보고했습니다.

대부분의 참가자가 최소 한 가지의 치료 관련 부작용을 경험했지만, 대부분은 경증(1-2등급)이었으며 용량 조정이나 중단이 필요하지 않았습니다. 이러한 결과로 셀루메티닙은 NF1 및 수술 불가능한 PN을 가진 소아 환자에게 규제 승인을 받았습니다.

다른 MEK 억제제도 유사한 효과를 보였습니다:

• 트라메티닙은 1/2A상 연구에서 26명의 소아 중 12명(46%)의 반응률을 보였습니다
• 비니메티닙은 중간 2상 시험 결과에서 소아 70%, 성인 65%의 반응률을 보였습니다
• 미르다메티닙은 16세 이상 참가자 19명 중 8명(42%)의 반응률을 보였습니다

셀루메티닙이 소아에서 이 적응증으로 승인된 유일한 치료제이지만, 증거는 다른 MEK 억제제도 유사하게 효과적일 가능성이 있음을 시사합니다. 성인의 증상성 PN이나 무증상이지만 성장 중이고 수술 불가능한 PN에 MEK 억제제 사용은 적절할 수 있으나, 전향적 연구 결과는 아직 필요합니다.

비정형 신경섬유종

비정형 신경섬유종(AN)은 세포성 증가 및 세포 이형성 등 특정 조직학적 특징으로 정의되며 악성 특성은 없습니다. 많은 AN에서 CDKN2A/B 유전자 결실이 나타납니다. 이러한 종양은 악성 말초신경초종(MPNST)으로 전환될 수 있는 전구 병변일 수 있어 NF1에서 중요합니다.

많은 비정형 신경섬유종은 총상 신경섬유종에 비해 특수 PET 스캔에서 증가된 활성을 보이며 MRI에서 뚜렷한 결절성 병변으로 자주 나타납니다. AN의 마우스 모델을 통해 MEK 억제제 단독 및 다른 약제와의 병용 치료 역할이 탐구되었습니다.

임상 시험 또한 이러한 뚜렷한 결절성 병변과 비정형 신경섬유종의 MEK 억제제에 대한 반응을 평가하여, 일부가 치료에 반응할 수 있음을 시사합니다. 그러나 반응률을 정의하고 총상 신경섬유종 및 다른 종양과의 효능을 비교하기 위해서는 전향적 연구가 필요합니다.

수술이 불가능한 경우, 예비 데이터를 바탕으로 반응 가능성을 고려하여 MEK 억제제로 비정형 신경섬유종 치료를 고려할 수 있습니다. 치료 시작 전 MPNST를 반드시 배제해야 하며, 치료 반응을 평가하기 위해 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다.

악성 말초신경초종

악성 말초신경초종(MPNST)은 NF1 환자의 약 10%에서 발생하며, 기존의 총상 신경섬유종이나 비정형 신경섬유종에서 발생하는 경우가 많습니다. 이 공격적인 암은 NF1 환자의 주요 사망 원인입니다.

MEK 억제제로 MPNST 세포주에서 세포 성장 억제가 관찰되었음에도, 단일제 MEK 억제제로 치료한 동물 모델에서는 제한적이거나 없는 성장 억제를 보였습니다. 종양 성장 억제는 일시적이었으며 내성과 표적 경로 재활성화를 초래했습니다.

MPNST 발병 기전에서 관심 대상인 다른 표적(mTOR, MNK, BRD, MET 포함)과 MEK 억제제의 병용 치료는 전임상 모델에서 시너지 반응과 함께 종양 퇴축을 보여주었습니다. 그러나 현재까지 단일제 MEK 억제제가 MPNST 치료에 효과적이라는 증거는 없습니다.

일화적 증거는 MEK 억제제가 MPNST 발생을 예방하지 못한다고 시사합니다. MEK 억제제 치료를 받는 환자에서 이러한 악성 종양 발생이 보고되었기 때문입니다. MPNST에 대한 진행 중 및 향후 임상 시험은 MEK 억제제와의 병용 치료를 조사할 것입니다.

피부 신경섬유종

피부 신경섬유종(CN)은 NF1 성인 환자의 95% 이상에게 영향을 미치는 피부 종양으로 주요 삶의 질 문제를 나타내며, NF1 환자에게 상당한 미충족 필요를 구성합니다. 최근 연구는 이러한 종양의 기원 세포를 확인하고 피부 및 총상 신경섬유종 사이의 공통 발달 경로를 발견했습니다.

피부 신경섬유종에 대한 셀루메티닙 임상 시험이 진행 중이며, 초기 보고에 따르면 모든 평가 가능 참가자(6명 환자)가 기준선 대비 평균 피부 신경섬유종 부피가 최소 20% 감소를 보였습니다. 그러나 참가자들은 또한 발진, 고혈압, 피부 감염 등 전신적 부작용을 경험하여 치료 기간이 제한되었습니다.

국소 MEK 억제제 NFX-179의 세 가지 겔 농도를 평가한 1상 연구가 최근 양호한 내약성을 보고하여 더 큰 2상 연구로 이어졌습니다. MEK 억제제가 피부 신경섬유종에 대해 예비 활성을 보이지만, 치료 효과를 극대화하기 위한 반응 정도, 최적 전달 방법, 용량, 시기, 치료 기간을 결정하기 위해서는 상당한 작업이 남아 있습니다.

저등급 교종

대부분의 NF1 관련 소아 저등급 교종(LGG)은 산발적 경우에 흔한 BRAF 이상 없이 NF1 대립유전자 양쪽의 소실을 포함합니다. NF1 관련 LGG를 가진 더 나이든 소아와 젊은 성인은 CDKN2A/B 및 ATRX 변이를 포함한 추가 유전적 변화가 있을 수 있으며, 이는 일부 모상세포 특징을 유지하면서도 더 공격적인 종양 행동으로 이어질 수 있습니다.

전임상 연구는 저등급 교종에 대한 MEK 억제제의 임상 연구를 지지해왔습니다. 셀루메티닙 치료는 모델에서 종양 부피 감소와 더 긴 무진행 생존 기간을 이끌었으며, 미르다메티닙은 NF1 관련 저등급 교종의 두 마우스 모델에서 종양 부피와 증식을 감소시키거나 종양 형성을 예방했습니다.

셀루메티닙의 2상 임상 연구에는 재발, 난치 또는 진행성 NF1 관련 저등급 교종을 가진 25명의 소아 그룹이 포함되었습니다. 이 중 10명의 소아(40%)가 권장 2상 용량인 25 mg/m²/회 1일 2회로 셀루메티닙에 지속적 부분 반응(종양 크기 ≥50% 감소)을 달성했습니다. 나머지 15명 참가자(60%)는 질병 안정을 보였으며, 2년 무진행 생존율은 96%였습니다.

NF1 관련 시신경로 교종의 경우 시력 결과는 종양 조절만큼 중요합니다. 셀루메티닙으로 치료받은 재발, 난치 또는 진행성 NF1 관련 시신경로 교종을 가진 10명의 소아 중 시력이 2명(20%)에서 개선되고 8명(80%)에서 안정을 유지했습니다. 이는 카보플라틴 기반 치료와 비교하여 유리한데, 이전 연구에서는 88명의 이전 미치료 환자 중 시력이 32%에서 개선, 40%에서 안정, 28%에서 악화되었습니다.

이러한 연구 결과를 바탕으로, 신경섬유종증 1형(NF1)과 연관된 저등급 신경교종 초치료 환자에서 셀루메티닙과 카보플라틴 및 빈크리스틴을 비교하는 3상 임상시험과, 다른 MEK 억제제를 NF1 연관 저등급 신경교종에 특화하여 연구하는 다수의 2상 임상시험이 진행 중입니다.

소아 만성 골수단핵구성 백혈병

NF1 환아는 소아 만성 골수단핵구성 백혈병(JMML) 발병 위험이 증가합니다. JMML은 RAS 신호전달에 특이적으로 의존하는 백혈병으로, 현재 조혈모세포 이식만이 유일한 치유법입니다. 진단 시 및 재발 시 약 10%의 JMML 환자에서 RAS 경로 이차 돌연변이가 발견되지만, 모든 환자에서 초기 RAS 경로 돌연변이가 높은 빈도로 유지됩니다.

이러한 활성화된 RAS 신호전달에 대한 특이적 의존성으로 인해 MEK 억제제의 잠재적 치료제로서의 가능성이 광범위하게 연구되었습니다. 선행 임상연구에서는 Kras, Nras 또는 Nf1 돌연변이로 유발된 유전자 조작 JMML 마우스 모델에서 MEK 억제제의 역할을 조사하였습니다. 연구 결과, 특히 다른 표적 치료제와 병용 시 잠재적 이점이 있을 수 있음을 시사합니다.

비종양 증상

종양 관련 증상 외에도, NF1은 삶의 질에 중대한 영향을 미치는 다양한 비종양 증상을 동반합니다. 여기에는 골 기형, 만성 통증, 인지기능 장애 등이 포함됩니다. MEK 억제제가 이러한 비종양 증상에 미칠 수 있는 영향은 신중하게 고려해야 합니다.

현재 NF1의 골격계 증상에 대한 MEK 억제제 치료의 직접적인 임상적 이점 또는 잠재적 위해를 입증할 수 있는 임상 증거는 제한적입니다. 향후 연구에서는 해당 치료를 받는 환자에서 골격계 증상을 신중하게 모니터링해야 합니다.

총상 신경섬유종 관련 통증은 MEK 억제제 치료의 잠재적 적응증이 될 수 있으나, 검증된 통증 측정 도구를 사용하여 체계적으로 모니터링해야 합니다. 현재 자료를 바탕으로, 소아 및 청년에서 MEK 억제제 치료와 관련된 신경독성 증거는 없으나, 잠재적 인지기능적 이점을 평가하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

실용적 치료 고려사항

MEK 억제제 치료를 고려할 때 몇 가지 실제적 측면에 주의해야 합니다. 총상 신경섬유종과 저등급 신경교종 모두에 대한 치료 반응은 점진적일 수 있으나, 반응을 보이는 환자는 일반적으로 치료 시작 1년 이내에 임상적 또는 영상의학적 호전을 보입니다.

대부분의 연구에서 총상 신경섬유종 또는 저등급 신경교종 환자를 2년 이상 치료하였습니다. 중요한 것은, 치료 중단 후 총상 신경섬유종의 성장이 종종 재개되는 반면, 저등급 신경교종에서는 치료 중단 후에도 반응이 더 오래 지속되는 것으로 보입니다.

MEK 억제제는 일반적으로 부작용에 대한 정기적 선별 및 관리 하에 잘 허용됩니다. 임상적으로 의미 있는 부작용 발생 시 일시적으로 치료를 중단해야 하며, 독성이 호전된 후 낮은 용량으로 재개할 수 있습니다. 그러나 장기적 안전성 자료는 진행 중인 연구와 임상 경험을 통해 여전히 평가 중입니다.

합의 권고안

국제적, 다학제적 전문가 패널이 NF1에서 MEK 억제제 사용에 관한 증거 기반 합의 권고안을 개발하였습니다:

종양 증상

• MEK 억제제는 승인됨 증상이 있는 수술 불가능한 총상 신경섬유종의 소아 치료에 사용; 무증상이지만 성장하는 수술 불가능한 총상 신경섬유종의 경우 임상 상황에 따라 사용이 적절할 수 있음
• 증거 없음 MEK 억제제 단독요법이 악성 말초신경초종을 예방하거나 성공적으로 치료할 것이라는
• MEK 억제제는 효과적임 NF1 연관 저등급 신경교종 치료에 효과적이지만, 기능적 결과 및 장기적 종양 조절에 대한 영향이 알려지지 않아 임상시험 맥락에서 또는 재발 질환에 사용하는 것이 가장 좋음

비종양 증상

• 임상 자료 부족 MEK 억제제가 NF1의 골격계 증상에 미치는 영향에 관한 자료가 부족하므로, 치료 중 및 향후 임상시험에서 골격계 증상을 신중하게 모니터링할 것을 권고
• 총상 신경섬유종 관련 통증 MEK 억제제 치료의 잠재적 적응증이 될 수 있으나, 검증된 통증 측정 도구로 체계적으로 모니터링해야 함
• 현재 자료 기준 소아 및 청년에서 MEK 억제제 치료와 관련된 신경독성 증거는 없음; 잠재적 인지기능적 이점을 평가하기 위한 추가 연구 필요

실용적 치료 문제

• 총상 신경섬유종과 저등급 신경교종 반응은 점진적일 수 있으나, MEK 억제제에 반응하는 환자는 일반적으로 1년 이내에 임상적 또는 영상의학적 반응을 보임
• 대부분의 연구 총상 신경섬유종 또는 저등급 신경교종을 2년 이상 치료; 치료 중단 후 총상 신경섬유종 성장이 종종 재개되지만, 저등급 신경교종에서는 반응이 더 오래 지속될 수 있음
• MEK 억제제는 전반적으로 잘 허용됨 정기적 독성 선별 및 관리 하에 잘 허용되지만, 임상적으로 의미 있는 독성 발생 시 중단해야 하며 독성 호전 후 낮은 용량으로 재개 가능; 장기적 안전성은 여전히 평가 중

출처 정보

원문 제목: MEK 억제제: 신경섬유종증 1형 증상에 대한 임상 증거와 합의

저자: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, Michael J. Fisher

게재지: Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

참고: 본 환자 친화적 문서는 동료 검토를 거친 연구를 바탕으로 하며, 원본 과학적 내용을 정확하게 전달하면서 환자와 보호자가 이해하기 쉽게 구성되었습니다.