간 전이성 유방암: 식이와 대사가 질병과 치료에 미치는 영향

목차

• 주요 소견
• 이 연구가 중요한 이유
• 유방암 전이 이해하기
• 간 전이: 증상, 진단 및 치료
• 식이와 전이성 유방암의 연관성
• 서양식 식이: 종양 성장의 연료
• 단식 모방 다이어트(FMD): 종양의 기아 유도
• β-하이드록시뷰티르산 역설: 양날의 검
• 임상적 함의: 이것이 환자들에게 의미하는 바
• 현재 연구의 한계
• 환자를 위한 권장사항
• 자주 묻는 질문
• 출처 정보

주요 소견

• 간 전이는 유방암 환자의 최대 절반에서 발생하며, 치료 없을 경우 생존 기간은 4~8개월에 불과할 수 있습니다.
• 높은 설탕 섭취는 인슐린과 IGF-1을 통해 간 종양 성장을 촉진할 수 있으며, 서양식 식이는 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다.
• 동물 및 초기 인간 연구에서 단식 모방 다이어트는 암 성장을 늦추고 화학요법 및 호르몬 요법을 향상시킬 수 있습니다.
• β-하이드록시뷰티르산과 같은 케톤체는 종양의 대사 유형에 따라 종양을 억제하거나 오히려 성장시킬 수 있습니다.
• 암 환자를 위한 표준화된 식이 지침은 없습니다. 식이 변화를 시도하기 전에 반드시 종양내과 전문의와 상의하십시오.

이 연구가 중요한 이유

유방암은 미국 여성에게 가장 흔한 암으로, 새로 진단된 모든 암 사례의 놀라운 30%를 차지합니다. 미국암협회의 추정에 따르면 2021년 한 해 동안만 유방암 신규 진단 사례가 281,550건 발생하고 이 질환으로 인한 사망자가 43,600명에 달할 것으로 예상되었습니다. 전체적으로 그해 미국에서는 약 190만 건의 새로운 암 사례와 608,570건의 암 관련 사망이 예측되었습니다.

2018년 기준 미국에는 유방암 진단을 받고 생존 중인 여성이 약 370만 명 있었습니다. 전 세계적으로도 상황은 마찬가지로 우려스럽습니다. 유방암으로 인한 사망률은 특히 라틴아메리카와 카리브해와 같은 개발도상 지역에서 급격히 상승하고 있으며, 이 지역에서는 매 5년마다 약 700만 명의 사망자가 증가하는 것으로 추정됩니다.

이 수치는 심각한 공중보건 문제를 반영합니다. 그러나 예기치 않은 영역에서 새로운 희망이 나타나고 있습니다. 바로 우리가 먹는 음식입니다. 축적된 연구에 따르면 케톤 생성 식이와 단식 모방 다이어트와 같은 표적 식이 개입은 항암 치료의 효과를 향상시키고 생존 기간을 연장하는 데 도움이 될 수 있습니다.

유방암 전이 이해하기

유방암을 조기에 발견하면 예후는 일반적으로 양호합니다. 유방암 환자의 약 63%가 국소기 질환(유방에 국한됨)으로 진단되며, 27%는 근위기 질환(주변 림프절로 확산됨)으로 진단됩니다. 초기 진단 시 원발성 부위에서 멀리 떨어진 전이성 질환으로 진단되는 경우는 약 6%에 불과합니다.

그러나 가장 큰 위험을 초래하는 것은 전이성 질환입니다. 2020년 미국에는 전이성 유방암을 앓고 있는 여성이 168,000명 이상 있었습니다. 전이성 사례는 유방암 진단의 작은 비율을 차지하지만, 전이성 종양은 모든 암 관련 사망의 90% 이상을 차지합니다.

생존 통계는 냉정한 현실을 보여줍니다:

• 국소기 질환의 5년 생존율: 90% 이상
• 전이성 질환의 5년 생존율: 불과 28%
• 전이 진단 시점부터의 중앙 생존 기간: 약 18–24개월
• 전이성 질환을 앓고 있는 환자의 10년 생존 가능성: 약 13%

조기에 비전이성 유방암으로 진단된 여성 중 약 3분의 1은 결국 전이성 질환을 develop하며, 이는 시간이 지남에 따라 치료에 저항성을 갖게 되는 경우가 많습니다.

유방암은 어디로 전이합니까?

4기 유방암 환자에서 원격 전이의 부위는 다음과 같습니다:

• 뼈: 68.8%
• 폐: 16.0%
• 간: 13.3%
• 뇌: 1.9%

간 전이는 치명적인 예후와 제한된 치료 옵션으로 인해 특별한 주의가 필요합니다. 미국 인구의 약 30%를 커버하며 1975년부터 2017년까지의 데이터를 포함하는 종양 등록부 네트워크인 국립암연구소의 감시, 역학 및 최종 결과(SEER) 데이터베이스에 따르면, 240만 명의 암 환자 중 5.14%가 동시 간 전이(일차 진단 시점에 이미 간으로 전이가 발견된 경우)를 보였습니다.

모든 유방암 환자의 절반은 질병 경과 중 어느 시점에서 간 전이를 발병하게 됩니다. 치료를 받지 않을 경우 생존 기간은 4~8개월로 매우 짧을 수 있습니다. 흥미롭게도 간 전이는 젊은 여성에서 더 빈번하게 관찰되며, 50세 미만 유방암 환자의 34.2%에서 발생하는 반면, 50세 이상 환자에서는 8.9%에 불과합니다.

유방암의 유형도 중요합니다. 간 전이가 있는 호르몬 수용체 양성/HER2 양성(HR+/HER2+) 유방암 환자의 중앙 생존 기간은 HR+/HER2 음성 또는 삼중음성 유방암 환자보다 긴데, 이는 주로 HER2 표적 요법의 도입 때문입니다.

간 전이: 증상, 진단 및 치료

주의해야 할 증상

간 전이는 초기에는 전혀 증상을 유발하지 않을 수 있습니다. 증상이 나타날 경우 다음과 같은 것이 포함될 수 있습니다:

• 피로 및 권태감
• 복부(중복)의 통증이나 불편감
• 체중 감소 또는 식욕 부진
• 다리 부종
• 발열
• 피부나 눈의 흰자위가 노랗게 변하는 것(황달)

어떻게 진단합니까?

간 전이는 종종 간 기능 검사를 통해 식별되며, 이는 간 질환이나 손상의 징후를 탐지합니다. MRI(자기공명영상), CT(컴퓨터단층촬영), PET(양전자방출단층촬영) 또는 결합 PET/CT 스캔과 같은 영상 기법을 통해 진단을 확인하기도 합니다. 경우에 따라 진단을 확인하기 위해 생검(조직 샘플)이 수행됩니다.

현재의 치료 접근법

대부분의 유방암 간 전이 환자는 혈류를 통해 이동하는 전신 약물 또는 간을 직접 표적으로 하는 국소 치료 중 하나로 치료를 받습니다.

전신 치료에는 다음이 포함됩니다:

• 항암 화학요법: 전신의 암 세포를 파괴하거나 손상시키기 위해 설계된 항암제
• 호르몬 요법: 에스트로겐을 표적으로 하여 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암의 크기를 줄이거나 성장을 늦추는 타목시펜, 아로마타제 억제제 및 풀베스트란트와 같은 약물
• 표적 요법: 에베롤리무스, 베바시주맙 + 파클리탁셀, 팔보시클립 및 리보시클립을 포함하여 암 세포의 특정 특징을 활용하는 약물

유방암 간 전이에 대한 국소 치료는 다음과 같습니다:

• 수술: 간만 전이 부위이고 증상이 심한 경우에 가장 흔히 사용됩니다
• 방사선 요법: 정위체부방사선치료(SBRT) 및 Y-90(이트륨-90) 방사선동맥색전술과 같은 기법은 간 내 종양에 직접 방사선을 전달하거나 표적화합니다

향후 기대되는 신약 치료법

간 전이된 에스트로겐 수용체 양성(ERα-양성) 유방암은 현재 불치병으로 간주되며, 잔존 종양 세포는 종종 내분비 요법에 대한 저항성을 발달시킵니다. 그러나 여러 가지 유망한 소분자 치료제가 조사되고 있습니다:

• Axl 키나아제 억제제: R428(선택적 소분자 Axl 억제제)와 시스플라틴의 병용 요법은 쥐 모델에서 간 미세 전이를 차단하는 것으로 나타났습니다
• VERU-111: 이 약물은 미세소관(세포 구조 단백질)을 해중합하여 작용하며, 세포가 분열을 완료할 수 없기 때문에 종종 세포 사멸을 유발합니다. 섬유성 종양 및 전이에 특히 효과적입니다
• ErSO: 예측성 미접힘 단백질 반응(a-UPR)이라는 스트레스 반응 기전을 활성화하는 소분자로, 쥐 모델에서 폐, 뼈 및 간 전이의 대부분을 제거할 수 있습니다

여러 경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERDs) 및 기타 경로 억제제도 임상 조사 중입니다:

• 에베롤리무스: 경구 mTOR 억제제, 2020년 FDA 승인
• 알펠리시브: 경구 PI3K-alpha 억제제, 2020년 FDA 승인, 풀베스트란트 또는 레트로졸과 병용하여 사용
• 엘라세스트란트: 경구 에스트로겐 수용체 분해제, Phase Ib 임상 시험 중(2020년), 저지방 식이와 병용하여 연구 중
• 기레데스트란트: 경구 에스트로겐 수용체 분해제, Phase III 임상 시험 중(2021년)
• AZD9833: 경구 에스트로겐 수용체 분해제, Phase I 임상 시험 중(2020년)

식이와 전이성 유방암 사이의 연관성

식이는 모든 암 사례의 약 30%를 차지하므로 식이는 암의 가장 수정 가능한 원인 중 하나입니다. 적색육, 동물성 지방 및 정제 탄수화물의 높은 섭취는 유방암과 같은 질환의 위험도와 중증도와 관련이 있습니다.

사후 폐경 여성에게 체중 증가, 지방 재분포, 비정상적인 혈중 지질(이상지질혈증), 고혈압 및 인슐린 저항성을 촉진하는 서양 식사는 특히 우려됩니다. 이러한 요소들은 의사가 대사 증후군이라고 부르는 것의 구성 요소이며, 비만 관련 유방암 발병 위험을 증가시킵니다.

통계는 놀랍습니다: 과체중 또는 비만한 사후 폐경 여성의 경우 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 및 프로게스테론 수용체 양성(HR+) 유방암 발병 위험은 정상 체중 여성보다 약 1.5배에서 2배 더 높습니다. 이 증가된 위험은 추가 지방 조직에서 생성되는 에스트로겐 수치가 높고 인슐린 수치가 상승하며 기타 기전과 관련이 있을 가능성이 있습니다.

서양 식이: 종양 성장을 위한 연료

서양식 식단은 포화 지방과 자당과 같은 높은 양의 지방과 당을 특징으로 하며, 섬유질 섭취량이 낮습니다. 이러한 식사 패턴은 염증성 질환에 역할을 하며 면역 체계와 장내 미생물 모두에 부정적인 영향을 미칩니다. 서양식 식단은 비만과 체중 증가와 같은 대사 효과와 강하게 연관되어 있으며, 전문가들이 "비만 유행"이라고 부르는 현상과 1형 및 2형 당뇨병의 증가하는 발병률에 대한 원인으로 종종 지목됩니다.

당이 암을 어떻게 증폭시키는가

포도당(당)은 서양식 식단의 중심에 있으며, 포도당이 풍부할 때 암 세포의 행동을 이해하는 것이 중요합니다. 서양식 식단은 인슐린/IGF1/PI3K 신호 전달 경로와 관련된 메커니즘을 통해 종양 세포 증식을 직접적으로 촉진합니다.

간단히 설명하면 다음과 같은 과정이 일어납니다:

1. 당신이 많은 양의 탄수화물과 포도당을 섭취하면 췌장은 점점 더 많은 인슐린을 분비하도록 자극받습니다.
2. 이 인슐린은 성장 호르몬 수용체와 성장 호르몬의 상호작용을 촉진합니다.
3. 이는 간에서 방출되는 비결합형 IGF-1(인슐린 유사 성장 인자 1) 수치를 높이며, 이는 세포 성장과 증식과 연관되어 있고 암 환자에게 해로울 수 있습니다.
4. IGF-1은 PI3K 신호 전달을 통해 Akt라는 주요 신호 전달 단백질의 활성화를 자극합니다.
5. Akt는 mTOR(rapamycin의 포유류 표적)라고 불리는 또 다른 중요한 경로를 활성화하고 유산당분해를 유도합니다. 이는 암 세포가 산소가 존재함에도 불구하고 포도당을 빠르게 에너지로 전환하는 과정입니다.

인슐린은 IL-6(인터루킨-6)와 TNF-α(종양 괴사 인자 알파)라는 염증성 분자의 방출도 자극하여 암 성장을 더욱 촉진할 수 있습니다.

실험실 연구에서의 증거

연구에 따르면 많은 공격적인 종양은 포도당 수송체 1과 3을 과발현하며, 이는 증가된 포도당 흡수와 상관관계가 있습니다. 실험실에서:

포도당 농도를 감소시키면 MCF-7 및 T47D 유방암 세포(둘 다 에스트로겐 수용체 양성)와 MCF-10A 유방 상피 세포의 증식이 현저히 감소합니다. 반면, 높은 포도당 수치(25 mM)는 삼중음성 유방암 세포에 대한 metformin(항암 특성을 가진 일반적인 당뇨병 약물)의 치료 효과를 세포 증식, 사멸 및 세포 주기 정지에 영향을 미쳐 현저히 차단합니다. 또한 높은 포도당은 전이 진행과 화학요법 및 방사선 요법에 대한 내성 발달에도 기여했습니다.

동물 연구도 이러한 양상을 뒷받침합니다. 유방암 간 전이가 있는 쥐에게 설탕이 풍부한 식단을 먹인 경우 전이 부담이 높았던 반면, 고지방/저당 식단을 먹인 쥐는 비만에도 불구하고 종양 부담이 낮았습니다. 다른 쥐 연구에서 간 종양 부담은 간 지방 축적, 인슐린 수치 및 간 IL-6 수치와 양의 상관관계가 있었고, adiponectin(보호 호르몬) 수치와는 음의 상관관계가 있었습니다. 이러한 결과는 식이성 당 섭취가 간 종양 성장을 자극할 수 있음을 나타냅니다.

분자 수준에서 연구자들은 세포외 포도당이 감소하면 CARM1(coactivator-associated arginine methyltransferase 1)이라는 효소를 자극하여 주요 대사 단백질인 GAPDH를 특정 부위(아르기닌 234)에서 변형시킬 수 있음을 발견했습니다. 이 변형은 GAPDH의 효소 활성을 억제하고 당분해를 억제하여, 암 세포가 증식을 위해 당분해에 의존하기 때문에 간암 세포 성장을 지연시킵니다.

당뇨병 및 비만 인구에서 유방암 발병률이 더 높다는 점도 저탄수화물 식단이 종양 성장을 제한하거나 예방할 수 있다는 이론을 지지합니다.

단식 모방 다이어트(FMD): 종양의 기아 상태 유도

단식 모방 다이어트(FMD)는 당과 단백질로부터의 칼로리는 낮고 불포화 지방이 높은 특정 식사 접근법입니다. FMD가 물만 마시는 단식과 동일하지 않다는 점을 주목하는 것이 중요합니다. FMD는 음식을 제공하지만, 그 형태와 양은 신체의 단식 효과를 모방하도록 설계되었습니다.

이 식단은 질병 예방 및 치료와 관련하여 광범위하게 연구되고 있습니다. 독성 수준이 낮지만, 사람들이 이를 얼마나 잘 지속할 수 있는지에 대한 제한점이 있을 수 있으며, 기존 영양 결핍이 있는 개인에게는 적합하지 않을 수 있습니다.

FMD가 암에 대항하는 작용 원리

서양식 식단과 달리 저탄수화물 식단은 인슐린/IGF 경로와 그 하류 세포 내 신호 전달 경로—특히 PI3K/Akt/mTOR를 억제함으로써 암 성장을 늦춥니다. 신체에서 일어나는 과정은 다음과 같습니다:

• 단식은 '워버그 전환'을 방지합니다: 이는 암 세포가 비효율적인 포도당 기반 에너지 생산으로 전환되는 현상입니다. 단식은 해당과정(설탙 연소)을 억제하고 AKT/mTOR 신호 전달을 방해합니다.
• AMPK 활성화: 아데노신 일인산에 의해 자극되어 증가하는 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)의 수치는 유산소 해당과정을 억제하고 종양 세포의 증식, 이동 및 침습을 억제합니다.
• 포도당 제한: FDG-PET 스캔은 대부분의 인간 암 세포가 주변 비암 세포보다 포도당에 대한 요구량이 더 높다는 것을 보여줍니다. FMD는 포도당을 제한함으로써 이러한 취약점을 이용합니다.

간에서의 대사 재프로그래밍

암 세포가 간으로 전이되면 대사 재프로그래밍을 겪습니다. 간암 세포는 높은 속도의 해당과정 또는 과당분해를 촉진하기 위해 에너지원으로 포도당 또는 과당에 의존하게 됩니다. 이 과정은 펜토스 인산 경로를 통해 NADPH와 피루브산을 생성합니다.

구체적인 예로, 간으로 전이된 대장암에서는 식이 과당이 알돌라아제 B(ALDOB) 또는 그 상류 조절인자 GATA6를 활성화함으로써 종양 세포 증식 중 중심 탄소 대사 주요 경로에 연료를 제공합니다.

암 세포는 해당과정이라는 덜 효율적인 과정을 통해 생성되는 ATP(세포의 에너지 화폐)에 의존하게 됩니다. 또한 종양 세포는 정상 세포보다 더 많은 미토콘드리아 DNA 돌연변이를 가지고 있어 호흡 중 활성산소종(ROS)의 생성량이 증가하며, 이는 세포 손상을 유발하고 암 진행을 촉진할 수 있습니다.

교묘한 대사적 기법

FMD는 종양 세포가 포도당에 의존한다는 사실을 교묘하게 이용합니다. 포도당이 제한되면 신체는 에너지의 대체 형태인 케톤을 생산합니다. 암 세포는 대사적 산화 스트레스를 유발하는 미토콘드리아 산화 대사를 사용하도록 강요받습니다. 간은 정상 세포에 유익한 케톤체를 생성하지만, 암 세포는 이를 효과적으로 에너지로 사용할 수 없습니다.

이 접근법은 워버그 효과로 알려진 현상 때문에 효과적입니다. 산소가 존재함에도 불구하고 암 세포는 기능 장애가 있는 미토콘드리아 산화 인산화를 보상하기 위해 해당과정(과도한 젖산을 생성)을 선호적으로 사용합니다. FMD와 같은 고지방 저탄수화물 식단은 포도당의 가용성을 제한하고 이러한 워버그 유형 대사를 제한할 수 있습니다.

동물 및 인간 연구에서의 증거

다양한 암 종에 걸친 여러 동물 연구는 FMD가 다른 접근법에서 볼 수 있는 반동성 고혈당(높은 혈당)과 고인슐린혈증(높은 인슐린 수치)을 유발하지 않으면서 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 종양 성장을 효과적으로 제한한다는 것을 보여줍니다.

주요 소견은 다음과 같습니다:

• 혈당이 낮은 삼중음성 유방암(TNBC) 환자는 혈당이 높은 환자보다 생존 기간이 더 깁니다.
• FMD는 TNBC 암 줄기 세포(CSCs)를 감소시키고 종양 진행을 지연시킵니다.
• 매우 저탄수화물 식이는 유방암의 자연 발생 쥐 모델에서 종양 발생률을 감소시킵니다.
• 전이된 4T1 쥐 유방암 모델에서 저탄수화물/고단백 식단과 COX-2 억제제(일종의 항염증제)를 병용하면 유방암 폐 전이의 수치를 현저히 낮춥니다.
• 서양식 식단이 혈청 인슐린, 혈당 및 종양 조직 인슐린 수용체 수치를 증가시키는 반면, 저탄수화물 식이는 쥐에서 전립선암 종양 성장을 억제합니다.
• FMD는 전임상 모델에서 전이된 췌장암을 치료하기 위해 고전적 화학요법과 시너지 효과를 발휘하며, 이는 종양 포도당 및 해당과정 중간체를 감소시키고 β-하이드록시뷰티레이트(케톤체)를 증가시키며 활성산소종을 증폭시킴으로써 이루어집니다.

FMD는 호르몬 치료를 강화합니다

가장 흥미로운 발견 중 하나는 FMD가 타목시펜과 풀베스트란트를 포함한 내분비 요법의 항암 효능을 향상시키고 내분비 저항성을 지연시킨다는 것입니다. 호르몬 수용체 양성 유방암의 쥐 모델에서 FMD는 다음과 같은 방식으로 이를 달성했습니다:

• 순환 IGF1, 인슐린 및 렙틴 수치 감소
• AKT–mTOR 신호 전달 억제
• 두 가지 보호 유전자인 EGR1과 PTEN의 발현 증가

중요하게도, FMD의 첫 인간 임상 시험(NCT03340935)은 다양한 종양 유형의 환자들에게 보고되었으며, 여기에는 유방암 환자 56명(루말형 종양 26명, 삼중음성 유방암 19명, HER2 양성 종양 11명)이 포함되며 이들은 항종양 치료와 병용 치료를 받았습니다. 결과는 FMD가 전신 및 종양 내 면역을 유리하게 조절하고 다음과 같은 요소를 현저히 감소시킴으로써 여러 항종양 면역 프로그램을 활성화한다는 것을 보여주었습니다:

• 혈장 포도당 농도
• 혈청 인슐린
• 혈청 IGF1

FMD의 추가적인 분자 표적에는 NLRP3 인플라마솜, RNA 결합 단백질 및 G 단백질 연결 수용체가 포함됩니다.

β-하이드록시뷰티레이트 역설: 양날의 검

고지방 저탄수화물 식단을 섭취할 때 간은 케토제네시스라는 과정을 통해 케톤체를 생성합니다. 탄수화물 공급이 부족하면 아세틸-CoA가 아세토아세테이트(AcAc)로 분해된 후 더 나아가 가장 풍부하고 주요한 케톤체 중 하나인 β-하이드록시뷰티레이트(βHB)로 환원됩니다.

흥미롭게도 βHB는 간에서 자유 지방산의 분해를 통해 생성되지만, 간 자체에는 필요한 효소인 티오포라제(베타 케토아실-CoA 전이효소)가 부족하기 때문에 케톤체를 에너지원으로 사용하지 않습니다. 이는 간이 생성한 케톤체가 혈류로 방출되어 다른 장기들이 사용할 수 있음을 의미합니다.

대부분의 사람에서 혈장 βHB 농도는 저탄수화물 고지방 식단에서 최소 2 mM(농도 측정 단위)에 도달합니다.

βHB의 보호적 측면

βHB는 여러 가지 유익한 특성을 가지고 있습니다:

• 항염증 특성: 염증과 관련된 신호 전달 사건을 조절하는 데 도움이 됩니다.
• 후성유전학적 수정: 크로마틴(DNA의 포장 구조)을 수정하고 히스톤 탈아세틸화효소(유전자 발현을 조절하는 효소)를 억제하여 항암 효과를 생성합니다.
• 주요 경로 조절: 암에서 흔히 과활성화된 PI3K/Akt/mTOR 경로를 조절하는 데 도움이 됩니다.

실험실 연구에서 βHB는 인간 췌장 종양의 간 전이에서 유래한 세포주인 S2-013 세포를 효과적으로 억제합니다. 높은 수준의 βHB(25 mM)는 유방암 세포 증식을 자극하지 않으며, 이는 유방암 세포가 βHB를 연료로 사용하여 증식할 수 없음을 시사합니다.

VM-M3 종양이 이식된 쥐를 대상으로 한 동물 연구에서, 식이 케톤 보충제(βHB와 아세토아세테이트로 대사되는 1,3-부탄디올 또는 케톤 에스테르)는 전이성 암을 가진 쥐의 생존 기간을 연장하고 종양 부담을 줄였습니다. 이 보충제는 혈당 수치를 낮추고 혈중 케톤 수치를 높이며 전체 체중을 감소시켰습니다.

다른 연구에서 βHB는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 3/6 억제를 포함한 특정 세포 사멸 경로를 통해 간세포암(간암)에서 시스플라틴(항암제)의 항암 효과를 증진시켰습니다.

뷔르츠부르크 대학교의 임상 시험은 진행성 또는 전이성 고형 악성 종양 환자 16명을 대상으로 저탄수화물 고지방 식이를 테스트했습니다. 케톤 생성 식이 요법 3개월 후, 환자들은 안정적인 신체 상태, 낮은 체질량 지수(BMI), 다소 향상된 삶의 질 및/또는 느려진 종양 성장을 경험했습니다.

어두운 측면: βHB가 종양을 돕는 경우

그러나 일부 연구는 βHB를 종양 진행, 전이 및 임상적 실패와 연관시킵니다. 이로써 연구자들이 "β-하이드록시뷰티르산 역설"이라고 부르는 개념이 대두되었습니다.

이 역설은 βHB의 암 성장에 대한 영향이 종양의 에너지 표현형에 따라 달라진다는 개념으로 설명됩니다:

• 산화적 인산화 표현형: 산소 기반 에너지 생산을 사용하는 세포는 사용 가능한 경우 βHB를 추가 에너지원으로 사용할 수 있으며, 이는 잠재적으로 종양 성장을 촉진할 수 있습니다.
• 당분해성, 워버그 유사 표현형: 주로 포도당 기반 에너지 생산을 사용하는 세포는 βHB를 대사할 수 없어 세포 내에 축적되며, 이는 세포 신호 전달 및 후성유전학적 메커니즘을 통해 종양 성장을 억제합니다.

자발적 쥐 유방암 모델에서 낮은 농도(1mM 미만)의 βHB는 후성인자보다는 산화 에너지원으로 작용하여 종양 성장을 증가시켰습니다. 시험관(in vitro) 연구에서 βHB가 유방암 세포의 에너지 표현형은 변경할 수 있지만 포도당 소비와 젖산 생산은 변경하지 않는다는 것이 확인되었습니다.

뷰티르산 역설

뷰티르산이라는 또 다른 일반적인 케톤체에 대한 유사한 역설이 존재합니다. βHB와 마찬가지로 뷰티르산은 워버그 효과(포도당을 선호적으로 사용)를 따르는 세포에서 히스톤 아세틸화를 매개하고 세포 증식을 억제할 수 있습니다. 그러나 워버그 효과를 따르지 않고 대신 연료로 뷰티르산을 산화하는 암 세포에서는 뷰티르산이 억제 농도에 도달하지 못하며 실제로 종양 성장을 자극할 수 있습니다.

시험관 연구에서 HDAC 억제제인 나트륨 뷰티레이트(NaBu)는 시간 및 용량 의존적 방식으로 유방암 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다. 이 항암 효과는 활성산소종 증가, 카스파아제 활동 증가 및 미토콘드리아 막 전위 감소를 통해 NaBu가 세포자사(프로그래밍된 세포 사멸)를 유발하기 때문입니다. 또 다른 연구는 NaBu가 인산화된 간 키나아제 B1(LKB1)과 AMPK 신호 전달을 포함한 경로를 통해 대장암 세포에서 자가포식(종양을 억제할 수 있는 세포 자가 소화 과정)을 유도함을 입증했습니다.

케톤체에 대한 결론

과학계는 고지방 저포도당 식이의 이점이나 해악에 대해 합의에 도달하지 못했습니다. 케톤체의 효과는 매우 문맥 의존적으로 나타나며, 특정 종양의 대사 특성에 따라 한 환자에게 도움이 되는 것이 다른 환자에게는 해가 될 수 있습니다.

임상적 함의: 이것이 환자들에게 의미하는 바

식이 권장 사항이 아직 표준화되지는 않았으나, 새로 축적된 증거는 간 전이가 있는 환자를 비롯한 유방암 환자들에게 몇 가지 실용적인 함의를 가지고 있습니다.

첫째, FMD는 항암제의 독성 효과를 줄이고 항암제 단독 요법 이상의 치료 효능을 증진시킬 수 있습니다. 항암제와 병용 시 FMD는 HO-1이라는 단백질을 감소시켜 종양이 항암제에 더 민감해지도록 함으로써 쥐에서 유방암과 흑색종의 진행을 지연시킵니다. 항암제를 받는 HER2 음성 조기 유방암 환자에서 FMD는 종양 세포 사멸을 증가시키고 T림프구(면역 세포의 일종)에서의 항암제 유도 DNA 손상을 현저히 늦췄습니다. 이는 이 식이가 건강한 세포를 보호하면서 암 세포를 더 취약하게 만들 수 있음을 시사하며, 유망한 조합입니다.

둘째, 혈당 강하가 생존율을 향상시킬 수 있습니다. 낮은 혈당(혈당 수치)을 가진 전이성 삼중음성 유방암 환자가 더 오래 생존한다는 증거는 혈당 조절을 위한 식이 전략이 직접적인 임상적 이점을 가질 수 있음을 시사합니다.

셋째, 개별 종양 생물학이 중요합니다. β-하이드록시뷰티르산 역설은 종양이 산화적 인산화를 사용하는지 당분해를 사용하는지에 따라 동일한 식이가 이론적으로 도움을 주거나 해를 끼칠 수 있음을 일깨워줍니다. 이는 "일률적인" 식이 조언이 효과적이지 않을 가능성이 높으며, 종양 대사 표현형에 기반한 개인화된 접근이 이상적임을 의미합니다.

현재 연구의 한계

이 리뷰의 저자들은 현재 연구의 한계를 명확히 밝히고 있습니다:

• 인간 대상 연구 부족: FMD와 케톤 생성 식이에 대한 대부분의 증거는 인간 임상 시험이 아닌 동물 모델에서 비롯된 것입니다
• 표준화된 근거 기반 권고사항 부재: 현재 암 치료 전 또는 중 사용 가능한 확립된 식이 요법 가이드라인은 없습니다
• 결정적 데이터의 부족: 특정 식이가 인간 암에서 종양 진행이나 치료 효과성을 조절할 수 있다는 결정적 데이터를 제공하는 연구는 거의 없습니다
• 준수 어려움: FMD는 환자가 따르기 어려울 수 있으며, 기존 영양 결핍이 있는 경우 부적절할 수 있습니다
• 케톤체에 대한 상충되는 증거: β-하이드록시뷰티르산 역설과 관련된 부티르산 역설은 종양의 대사 표현형에 따라 케톤체가 종양 성장을 촉진하거나 억제할 수 있음을 보여줍니다

환자를 위한 권고사항

현재 증거를 바탕으로 유방암 환자, 특히 간 전이 환자를 위한 실용적 고려 사항을 제시합니다:

1. 식이 변경 전에 반드시 종양내과 팀과 상의하십시오. 암 치료를 위한 표준화된 식이 프로토콜이 없으므로, 안전을 보장하고 치료와의 원치 않는 상호작용을 피하기 위해 모든 중요한 식이 개입은 의사와 조정해야 합니다.
2. 고당 식이에 주의하십시오. 높은 당 섭취가 간 종양 성장을 자극할 수 있다는 증거는 우려됩니다. 정제 탄수화물과 첨가당의 최소화는 일반적인 건강 가이드라인과 암 세포의 대사 취약성 모두에 부합합니다.
3. 케톤 생성 식이나 단식 모방 다이어트가 아직 입증된 치료법은 아님을 이해하십시오. 연구 결과가 유망하지만, 이러한 식이는 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적 요법과 같은 표준 암 치료를 대체해서는 안 됩니다.
4. 임상 시험 참여를 고려하십시오. 최초의 인간 대상 FMD 임상 시험(NCT03340935)과 뷔르츠부르크 대학교와 같은 기관의 진행 중인 연구는 근거 기반 식이 권고사항으로 나아가는 길을 열고 있습니다. 임상 시험 참여는 환자들에게 엄격한 의학적 감독 하에 최첨단 식이 개입에 접근할 기회를 제공할 수 있습니다.
5. 전반적인 대사 건강에 집중하십시오. 건강한 체중 유지, 혈당 관리, 혈압 및 콜레스테롤 조절은 일반적인 건강을 위해서뿐만 아니라 대사 증후군이 유방암 결과와 더 밀접하게 연관되어 있기 때문에 중요합니다.

이 리뷰는 유방암 치료의 미래가 개별 종양의 대사 취약성을 활용하도록 설계된 표준 요법과 개인화된 식이 개입을 결합하는 방향으로 나아갈 것임을 시사합니다. 아직 그 단계에 도달하지는 않았지만, 과학적 기반은 구축되고 있습니다.

자주 묻는 질문

간에 전이된 유방암의 예후는 어떻습니까?

유방암에서 간 전이는 심각합니다. 치료 없이 생존 기간은 4–8개월로 짧을 수 있습니다. 치료를 받을 경우, 전이성 유방암 진단 후 중앙 생존 기간은 약 18–24개월이며, 5년 생존율은 28%입니다. 치료에는 화학요법, 호르몬 요법, 표적 요법, 수술 및 방사선 치료가 포함됩니다.

서양 식이는 유방암 간 전이에 어떤 영향을 미칩니까?

서양 식이는 포화 지방과 당이 높고 섬유질이 낮습니다. 이는 체중 증가와 대사 증후군을 촉진합니다. 높은 당 섭취는 인슐린과 IGF-1 수치를 높여 종양 성장에 연료를 공급할 수 있습니다. 쥐 연구에서 당이 풍부한 식이는 높은 간 종양 부담을 초래한 반면, 고지방/저당 식이는 낮은 부담을 보였습니다.

단식 모방 다이어트(FMD)란 무엇입니까?

FMD는 단식을 모방하는 저칼로리, 저당류, 저단백질, 고불포화지방 식이요법입니다. 포도당을 제한하고 해당과정을 억제하며 AMPK를 활성화하고 인슐린 및 IGF-1 수치를 낮춥니다. 연구에 따르면 종양 성장을 늦추고 화학요법 및 호르몬 요법의 효과를 향상시킬 수 있으나, 더 많은 인간 대상 연구가 필요합니다.

β-하이드록시뷰티르산 역설이란 무엇인가요?

β-hydroxybutyrate는 저탄수화물 식이에서 생성되는 케톤체입니다. 이는 염증을 줄이고 종양 성장을 억제하여 항암 작용을 할 수 있습니다. 그러나 산소 기반 에너지에 의존하는 종양에서는 βHB가 연료로 작용하여 성장을 촉진할 수도 있습니다. 그 효과는 종양의 대사 표현형에 따라 다르므로, 모든 경우에 적합한 단일 식이는 없습니다.

암 치료 중 케톤 생성 식이 또는 단식 모방 다이어트를 따르는 것이 좋을까요?

암 환자를 위한 표준 식이 지침은 존재하지 않습니다. FMD는 유망하지만 아직 입증되지 않은 요법입니다. 식이 변경 전 반드시 종양내과 팀과 상의하십시오. 당분이 높은 식이는 간 종양 성장을 자극할 수 있으므로 피하십시오. 화학요법이나 호르몬 요법과 같은 표준 치료를 식단만으로 대체하지 마십시오.

유방암 간 전이에는 어떤 치료가 가능합니까?

치료법에는 화학요법, 호르몬 요법(타목시펜, 아로마타제 억제제, 풀베스트란트) 및 에베롤리무스, palbociclib, ribociclib과 같은 표적 치료와 같은 전신 치료가 포함됩니다. 국소 치료에는 수술 및 SBRT, Y-90 방사선동위원소 정맥주사(radioembolization)와 같은 방사선 기술이 포함됩니다. SERDs와 같은 신약들은 임상 시험에서 연구 중입니다.

혈당 강하가 전이성 유방암의 생존율을 향상시킬 수 있습니까?

일부 연구에 따르면, 혈당이 낮은 삼중음성 유방암 환자에서 혈당이 높은 환자보다 생존 기간이 더 길었습니다. 저탄수화물 식이는 인슐린과 IGF-1을 줄여 종양 성장을 제한할 수 있습니다. 그러나 증거가 결정적이지 않으며, 식단 변경은 의료 팀과 조율해야 합니다.

간으로 전이된 유방암에 대해 두 번째 의견을 구해야 하며, 어떤 사항을 물어봐야 합니까?

유방암의 간 전이는 중위 생존 기간이 18~24개월이고 치료 옵션이 제한되어 있어 중대한 질환이므로, 두 번째 의견은 가치가 있습니다. 이 리뷰는 단식 모방 다이어트와 같은 식이 개입이 화학요법 및 호르몬 요법을 향상시킬 수 있음을 강조하지만, 표준 식단 지침은 존재하지 않습니다. 두 번째 의견을 통해 진단을 확인하고 영상 및 병리 결과를 검토하며, 혈당 조절과 같이 결과에 영향을 미칠 수 있는 대사 요인을 치료 계획에 고려하는지 탐색할 수 있습니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가의 두 번째 의견을 제공합니다.

출처 정보

Original Article Title: Liver Metastatic Breast Cancer- Epidemiology, Dietary Interventions, and Related Metabolism

DOI: 10.3390/nu14122376

Authors: Qianying Zuo, Nicole Hwajin Park, Jenna Kathryn Lee, and Zeynep Madak Erdogan

Journal: Nutrients, 2022, Volume 14, Issue 12, Article 2376

DOI: 10.3390/nu14122376

Publication Date: June 8, 2022

Affiliations: Department of Food Science and Human Nutrition, University of Illinois at Urbana-Champaign; Department of Neuroscience, Northwestern University; Division of Nutritional Sciences, University of Illinois at Urbana-Champaign; Cancer Center at Illinois; Beckman Institute for Advanced Science and Technology; Carl R. Woese Institute of Genomic Biology; Department of Biomedical and Translational Sciences, Carle-Illinois College of Medicine.

이 환자 친화적 기사는 동료 검토된 연구를 기반으로 합니다. 원본 기사는 크리에이티브 커먼즈 저작자표시(CC BY) 라이선스 하에 공개 접근 리뷰로 출판되었습니다.