본 리뷰는 면역치료, 특히 면역관문억제제가 유방암 치료를 어떻게 변화시키고 있는지 살펴봅니다. 주요 결과에 따르면, 펨브롤리주맙을 화학요법에 추가하면 삼중음성 유방암(TNBC) 환자의 예후가 크게 개선됩니다. 조기 단계에서는 병리학적 완전 관해율을 51%에서 65%로 높였고, 진행성 PD-L1 양성 사례에서는 생존 기간을 연장했습니다(전체 생존기간 23개월 대 16개월). 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암의 경우 면역치료 병용이 반응률을 높였지만 효과는 다양했습니다. PD-L1 상태와 같은 생체표지자가 치료 성공을 예측하는 데 중요하지만, 환자 선별을 개선하기 위한 연구는 여전히 진행 중입니다.

유방암 면역치료: 현재 치료와 미래 방향

목차

• 서론
• 면역치료의 작용 원리
• 면역치료의 현재 현황
• 삼중음성 유방암(TNBC): 개요
• 조기 단계 TNBC에서의 면역치료
• 수술 및 화학요법 후 면역치료
• 진행성 TNBC에서의 면역치료
• HR 양성, HER2 음성 유방암에서의 면역치료
• 연구 방법: 연구 수행 방식
• 주요 결과: 결과 요약
• 임상적 의의: 환자에게 의미하는 바
• 연구의 한계
• 환자 권고사항

서론

유방암은 전 세계적으로 가장 흔한 암 중 하나이며, 미국에서는 암 사망 원인 2위를 차지합니다. 치료가 발전했음에도 재발과 다양한 치료 반응이 여전히 문제입니다. 유방암은 하위 유형으로 분류됩니다: 호르몬 수용체 양성(HR+), HER2 양성, 그리고 에스트로겐, 프로게스테론, HER2 수용체가 없는 삼중음성 유방암(TNBC). TNBC는 특히 공격적이며, 전체 유방암의 15-20%를 차지하고 생존율이 낮습니다(1-3기 5년 생존율 64%). 전통적으로 '면역학적으로 냉감'하다고(면역치료에 덜 반응함) 여겨졌지만, 최근 임상 시험에서 면역치료—특히 면역관문억제제(ICIs)—가 특정 환자에게 상당한 도움이 될 수 있음이 입증되었습니다. 펨브롤리주맙은 화학요법과 병용 시 조기 및 진행성 TNBC에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 이 리뷰는 면역치료의 작용 원리, 혜택을 보는 환자군, 그리고 PD-L1과 같은 생체표지자의 역할을 탐구합니다.

면역치료의 작용 원리

면역치료는 면역 체계가 암 세포를 인식하고 파괴하도록 돕습니다. 유방암에 사용되는 주요 유형은 관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제 등)와 HER2 표적 항체입니다. 암 세포는 종종 '관문' 단백질(PD-1/PD-L1)을 이용해 탐지를 회피하는데, 이는 면역 세포에 '브레이크' 역할을 합니다. 암 세포의 PD-L1이 T 세포(일종의 면역 세포)의 PD-1에 결합하면 T 세포를 비활성화합니다. 관문억제제는 이 결합을 차단해 '브레이크를 해제'하고 T 세포가 종양을 공격할 수 있게 합니다. 예를 들어, 펨브롤리주맙은 PD-1을 차단하고, 아테졸리주맙은 PD-L1을 차단합니다. 면역치료를 화학요법과 결합하면 효과가 증강됩니다: 화학요법은 암 세포를 죽여 종양 단백질을 방출시키고 면역 체계를 자극하며, 면역치료는 T 세포를 활성화해 남은 암 세포를 표적으로 합니다. 그러나 이 면역 활성화는 자가면역 반응(갑상선 문제나 발진 등)과 같은 부작용을 일으킬 수 있으며, 시험에서 환자의 7-23%에서 발생했습니다.

면역치료의 현재 현황

관문억제제에는 세 가지 범주가 있습니다: PD-1 억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙), PD-L1 억제제(아테졸리주맙, 두르발루맙), 그리고 CTLA-4 억제제(이필리무맙). 아테졸리주맙이 시험 결과로 인해 철회된 후, 현재 펨브롤리주맙만이 유방암(특히 TNBC)에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 모든 환자가 동등하게 반응하는 것은 아닙니다—생체표지자에 따라 TNBC 환자의 약 40-60%가 혜택을 봅니다. 연구는 환자 선별을 개선하고 면역치료를 다른 하위 유형으로 확대하는 데 초점을 맞추고 있습니다.

삼중음성 유방암(TNBC): 개요

TNBC는 공격적이며, 호르몬 요법에 반응하지 않아 치료 옵션이 제한적입니다. 유방암의 15-20%를 차지하며 재발률이 높습니다(2/3기에서 3년 내 30-35%). 면역치료는 더 높은 종양 돌연변이 부하(TMB) 때문에 다른 하위 유형보다 TNBC에서 더 잘 작동합니다—더 많은 유전적 돌연변이는 종양을 면역 체계에 더 잘 노출시킵니다. 펨브롤리주맙과 화학요법의 병용은 이제 조기 단계 고위험 TNBC와 진행성 PD-L1 양성 TNBC의 표준 치료법입니다. 주요 시험은 면역치료가 암 진행이나 이전 치료로 면역 체계가 약화되기 전인 질병 초기에 가장 효과적임을 보여줍니다.

조기 단계 TNBC에서의 면역치료

조기 단계 TNBC(2-3기)의 경우, 수술 전(신보조 요법) 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가하면 결과가 크게 개선됩니다. KEYNOTE-522 시험(1,174명 환자)에서 펨브롤리주맙 + 화학요법을 받은 환자는 65%의 병리학적 완전 관해율(pCR)을 보였습니다—치료 후 감지 가능한 암이 없음을 의미—반면 화학요법 단독은 51%였습니다. 5년 후, 펨브롤리주맙 환자의 81.3%가 암 없이 생존했으며, 사용하지 않은 경우는 72.3%로, 재발 위험을 37% 감소시켰습니다. 다른 시험에서도 유사한 이점이 나타났습니다:

• IMpassion031 (333명 환자): 아테졸리주맙 + 화학요법이 pCR을 58%로 증가시켰으며, 비교군은 41%였습니다.
• I-SPY2 (114명 환자): 펨브롤리주맙 + 화학요법이 60% pCR을 달성했으며, 비교군은 20%였습니다.

더 높은 pCR은 더 나은 장기 생존과 관련이 있습니다. 1,496명의 TNBC 환자에 대한 메타분석은 면역치료가 pCR율을 높인다는 것을 확인했습니다. 그러나 면역 관련 부작용은 환자의 9-82%에서 발생했습니다(3등급 이상이 7-23%).

수술 및 화학요법 후 면역치료

신보조 화학요법 후 잔여 암이 있는 환자는 재발 위험이 높습니다(pCR인 경우 90% 대비 5년 생존율 57%). 수술 후 면역치료(보조 요법)는 남은 암 세포를 제거하는 것을 목표로 합니다. KEYNOTE-522에서 보조 펨브롤리주맙은 생존을 개선했으며, 특히 중등도 잔여 질환이 있는 환자에서 두드러졌습니다. 그러나 ALEXANDRA 시험(화학요법 후 아테졸리주맙)은 이점을 보이지 않았습니다—면역치료 사용 시 재발률 12.8% 대비 사용하지 않았을 때 11.4%. 이는 펨브롤리주맙이 수술 후 특정 시나리오에서만 효과적임을 시사하며, 맞춤형 접근의 필요성을 강조합니다.

진행성 TNBC에서의 면역치료

전이성 TNBC(mTNBC)의 경우, 면역치료는 PD-L1 양성 환자의 생존을 연장합니다. 주요 시험은 다음과 같습니다:

• KEYNOTE-355 (847명 환자): 펨브롤리주맙 + 화학요법이 PD-L1 양성 환자(CPS ≥10)에서 중위 생존 기간을 23개월로 개선했으며, 비교군은 16개월이었습니다. 무진행 생존기간(암이 악화되지 않은 시간)은 9.7개월로 증가했으며, 비교군은 5.6개월이었습니다.
• IMpassion130 (943명 환자): 아테졸리주맙 + 화학요법이 PD-L1 양성 환자에서 무진행 생존기간을 7.5개월로 연장했으며, 비교군은 5.3개월이었습니다. 전체 생존기간은 더 높은 경향을 보였으나(25.4개월 대 17.9개월) 통계적으로 유의하지 않았습니다.

반대로, IMpassion131(902명 환자)은 아테졸리주맙 + 파클리탁셀의 이점을 보이지 않았습니다. 반응은 PD-L1 상태에 크게 의존합니다—진행성 TNBC 환자의 40-50%만이 PD-L1 양성입니다. 부작용(3등급 이상)은 환자의 5-7.5%에서 발생했습니다.

HR 양성, HER2 음성 유방암에서의 면역치료

HR+/HER2- 유방암(사례의 65%)은 일반적으로 면역 세포 침윤이 낮아 면역치료에 덜 반응합니다. 그러나 고위험 하위 유형(예: 높은 Ki-67 지수)은 혜택을 볼 수 있습니다. 최근 시험은 다음을 보여줍니다:

• KEYNOTE-756 (1,278명 환자): 신보조 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가하면 pCR율이 24.3%로 증가했으며, 비교군은 15.6%였습니다. 이점은 에스트로겐 수용체 발현이 낮은 환자(ER 1-9%)에서 가장 강했으며, pCR이 59%로 급증했고 비교군은 30.2%였습니다.
• CheckMate 7FL (521명 환자): 니볼루맙 + 화학요법이 pCR을 24.5%로 개선했으며, 비교군은 13.8%였고, 특히 PD-L1 양성 환자에서 두드러졌습니다(44.3% 대 20.2%).

3-4등급 부작용은 환자의 32-52.5%에서 발생했습니다. 유망하지만, 면역치료는 아직 임상 시험 외부에서 HR+ 유방암의 표준 치료법은 아닙니다.

연구 방법: 연구 수행 방식

이 리뷰는 2024년까지 발표된 주요 2/3상 임상 시험 데이터를 분석했습니다. KEYNOTE-522(조기 TNBC), KEYNOTE-355(진행성 TNBC), KEYNOTE-756(HR+ 유방암)과 같은 시험은 면역치료-약물 병용 치료를 위약 또는 표준 화학요법과 비교했습니다. 연구에는 300-1,200명 이상의 환자가 포함되었으며, pCR(병리학적 완전 관해), 전체 생존기간(OS), 무진행 생존기간(PFS), 부작용과 같은 결과를 추적했습니다. 생체표지자(PD-L1, TMB)는 종양 조직 검사를 사용하여 평가되었습니다. 결과는 통계적으로 검증되었습니다—예를 들어, 1.0 미만의 위험비(HR)는 치료 이점을 나타내며, p-value <0.05는 유의성을 확인합니다.

주요 결과: 결과 요약

• 조기 TNBC: 펨브롤리주맙 + 화학요법은 pCR율을 14-40% 증가시키고(KEYNOTE-522에서 65% 대 51%) 5년 암 무병 생존율을 9% 증가시킵니다(81.3% 대 72.3%).
• 진행성 TNBC: 펨브롤리주맙 + 화학요법은 PD-L1 양성 환자에서 생존 기간을 7개월 연장합니다(23개월 대 16개월).
• HR+ 유방암: 면역치료는 pCR을 8.5-10.7% 증가시키지만 이점은 고위험 하위 군으로 제한됩니다.
• 생체표지자 중요성: PD-L1 양성 환자(CPS ≥10 또는 종양 침윤 림프구 사용)가 가장 잘 반응합니다. 높은 종양 돌연변이 부하를 가진 TNBC 환자도 개선된 반응을 보입니다.
• 안전성: 3등급 이상 면역 관련 부작용은 시험 전반에 걸쳐 환자의 5-23%에서 발생했습니다.

임상적 의의: 환자에게 의미하는 바

TNBC 환자의 경우, 펨브롤리주맙과 화학요법의 병용은 이제 표준 옵션입니다. 고위험 종양(2/3기)을 가진 조기 단계 환자는 재발 위험을 37% 감소시키는 신보조 펨브롤리주맙 + 화학요법에 대해 논의해야 합니다. PD-L1 양성 종양(약 40-50%)을 가진 진행성 TNBC 환자는 1차 치료로 펨브롤리주맙 + 화학요법으로 더 오래 생존할 수 있습니다. HR+ 환자의 경우, 면역치료는 낮은 호르몬 수용체 수치나 공격적 특징을 가진 고위험 사례에서 부상하고 있지만, 아직 일상적이지는 않습니다. 모든 환자는 자격을 결정하기 위해 PD-L1 검사(생검 통해)를 받아야 합니다. 면역치료를 시작하는 환자는 피로, 발진, 갑상선 문제와 같은 자가면역 부작용에 대한 모니터링이 필요합니다.

연구의 한계

주요 미해결 질문이 남아 있습니다: 면역치료는 PD-L1 음성 TNBC 환자에게 도움이 되지 않으며, PD-L1 이상의 생체표지자(예: 종양 돌연변이 부하)는 검증이 필요합니다. HR+ 유방암에서의 이점은 적당하고 하위 군으로 제한됩니다. 화학-면역치료 후 초기 재발(6개월 이내)은 연구되지 않았으며, 새로운 병용 치료에 대한 장기 생존 데이터는 제한적입니다. 수술 후 보조 면역치료는 일관되지 않은 결과를 보입니다—일부 시험(KEYNOTE-522)에서는 효과적이지만 다른 시험(ALEXANDRA)에서는 그렇지 않습니다. 마지막으로, I-SPY2에서 관찰된 부신 기능 부전과 같은 부작용은 신중한 관리가 필요합니다.

환자 권고사항

1. 생체표지자 검사에 대해 논의하십시오: 삼중 음성 유방암(TNBC) 또는 고위험 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암인 경우 PD-L1 검사(CPS 점수)를 요청하십시오.
2. TNBC에 대한 면역치료를 고려하십시오: 적합한 경우, 펨브롤리주맙과 화학요법 병용은 조기 또는 PD-L1 양성 진행성 TNBC에서 가장 강력한 생존 이점을 제공합니다.
3. 임상시험에 대해 문의하십시오: PD-L1 음성 TNBC 또는 HR+ 질환을 위한 시험을 탐색하십시오—새로운 병용 요법(예: 면역치료제 + 표적치료제)이 연구 중입니다.
4. 부작용을 모니터링하십시오: 치료 중 지속적인 피로, 기침 또는 발진과 같은 증상을 즉시 보고하십시오.
5. 수술 후 관리를 맞춤화하십시오: 신보조요법 후 잔류암이 남아 있는 경우, 종양 전문의와 펨브롤리주맙 사용을 논의하십시오.