이 의학 연구에 대한 종합적 검토 결과, LDL 콜레스테롤 수치를 15-20 mg/dL까지 극단적으로 낮추는 것이 안전할 뿐만 아니라, 기존 치료 목표를 넘어 심혈관 위험을 현저히 감소시킨다는 사실이 확인되었습니다. 10만 명 이상의 환자를 대상으로 한 대규모 연구들에서 LDL을 이처럼 전례 없이 낮은 수준으로 조절했을 때 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망률이 20-65% 감소한 반면, 심각한 부작용은 증가하지 않았습니다. PCSK9 억제제와 인클리시란 같은 신약의 개발로 고위험 심혈관 질환 환자들도 이제 이러한 초저 LDL 수치를 달성할 수 있게 되었습니다.

LDL 콜레스테롤은 얼마나 낮아질 수 있을까? 극도로 낮은 수치의 안전성과 이점

목차

• 서론: LDL 콜레스테롤의 중요성
• LDL 대사와 동맥경화증: 기초
• 일반적인 LDL 강하 약물
• 저 LDL에 대한 역사적 관점
• 저 LDL과 극저 LDL의 정의
• 극저 LDL이 현재 가능한 이유
• 연구 결과: 극저 LDL의 유망한 결과
• 안전성 우려 사항 해소
• 향후 방향 및 진행 중인 연구
• 환자에게 주는 의미
• 연구의 한계
• 환자 권고 사항
• 출처 정보

서론: LDL 콜레스테롤의 중요성

고콜레스테롤, 특히 LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤 수치 상승은 오랫동안 심장 질환의 주요 위험 인자로 알려져 왔습니다. 관상동맥질환은 미국에서 매년 약 40만 명의 사망을 일으키는 주요 사인으로, 고콜레스테롤 수치와 밀접한 관련이 있습니다.

약 7,350만 명의 미국 성인이 높은 LDL 콜레스테롤 수치를 보입니다. 현재 지침은 최고 위험군 환자들에게 LDL 목표치를 70 mg/dL로 설정할 것을 권장합니다. 그러나 고강도 스타틴 요법으로 이 목표를 달성하더라도 상당한 심혈관 위험이 남아 있는데, 이를 '잔여 위험'이라고 부릅니다.

과거 스타틴 단독 요법으로 LDL을 더 낮추려는 시도는 고용량에서의 부작용 증가로 제한되었습니다. 그러나 PCSK9 억제제 같은 최신 의학 발전으로 LDL을 15 mg/dL까지 낮추는 것이 가능해지면서, 최적의 심장 보호를 위해 어느 수준까지 목표를 설정해야 하는지에 대한 중요한 질문이 제기되고 있습니다.

LDL 대사와 동맥경화증: 기초

LDL 콜레스테롤은 동맥경화증(동맥에 플라크가 쌓이는 현상)의 가장 중요한 단일 지표입니다. 이상적인 LDL 대사는 특히 당뇨병 환자에서 치명적일 수 있는 관상동맥질환을 초래합니다.

동맥경화증은 LDL이 중심 역할을 하는 복잡한 과정입니다. LDL은 내피 손상(혈관 내막 손상)을 유발해 지방 스트라이크의 진행과 형성을 촉진합니다. 동맥경화증은 주로 중간 및 대형 동맥에 영향을 미치며, 변형된 평활근, 폼 세포, 내피 세포, 백혈구 및 지질 축적이 특징입니다.

연구에 따르면 지질 관련 염증이 동맥경화증의 핵심 매개체일 수 있습니다. 플라크 형성은 낮은 내피 스트레스를 받는 지역에서 더 잘 발생합니다. 플라크가 동맥 내강으로 성장하면 개구부가 좁아지면서 스트레스가 증가해 결국 플라크 불안정화에 기여합니다.

일반적인 LDL 강하 약물

여러 종류의 약물이 LDL 콜레스테롤을 낮추는 데 도움이 됩니다:

• 스타틴: 콜레스테롤 생합성의 속도 조절 효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제합니다. 스타틴은 LDL-C와 중성지방을 낮추면서 HDL을 약간 높입니다. 이상지질혈증 치료의 표준이지만 간 손상, 근육통, 제2형 당뇨병 발병 위험 증가를 일으킬 수 있습니다.
• 에제티미브: 소장에서 담즙산의 흡수를 방해해 LDL을 낮추고 HDL을 약간 높이며, 중성지방을 다소 감소시킵니다. 근육통과 복통을 유발할 수 있습니다.
• PCSK9 억제제: 프로프로테인 컨버타제 서브틸리신/켁신 타입 9(PCSK9)는 간에서 LDL 수용체의 분해를 촉진합니다. 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙은 PCSK9을 표적으로 하는 단클론성 항체로, LDL 수용체 분해를 방지합니다. 부작용으로 비인두염, 주사 부위 반응, 독감 유사 증상, 근육 통증이 있을 수 있습니다.

피브레이트, 담즙산 결합 수지, 나이아신 같은 다른 약물들도 LDL-콜레스테롤 강하에 사용됩니다.

저 LDL에 대한 역사적 관점

저베타지단백혈증 및 PCSK9 돌연변이 같은 유전적 상태를 가진 사람들은 자연적으로 낮은 LDL 수치로 인해 관상동맥질환으로부터 선천적 보호를 받아 동맥경화증 발생률이 낮습니다. PCSK9이 완전히 결핍된 환자들은 부작용 없이 15 mg/dL 범위의 LDL-C 수치를 보인 것으로 보고되었습니다.

인류학적 증거에 따르면 약 1만 년 전, 주로 견과류, 과일, 채소 및 야생 동물 고기를 섭취한 수렵채집민 조상들은 평균 콜레스테롤 수치가 50-75 mg/dL로 동맥경화증이 없었습니다. 농업 혁명 이후 현대인은 가공 식품, 정제 설탕 및 탄수화물에 의존하게 되었습니다.

오늘날 우리가 섭취하는 고기조차 가공된 곡물과 옥수수를 먹여 오메가-3 지방산이 부족한 동물에서 나옵니다. 이 비교적 짧은 기간 동안 유전적 적응에 충분한 시간 없이 대규모 식이 변화가 발생해 평균 혈청 콜레스테롤 수치가 약 220-230 mg/dL로 상승했습니다.

저 LDL과 극저 LDL의 정의

LDL-C 수치가 50 mg/dL 미만인 경우 저 LDL로, 20 mg/dL 미만인 경우 극저 LDL로 간주됩니다. 강력한 지질 강하 치료는 중등도 치료에 비해 동맥경화증의 진행을 멈추는 것으로 나타났습니다.

연구에 따르면 동맥경화성 플라크의 퇴행은 LDL 수치가 2.5 mmol/l(약 97 mg/dL) 미만에서 발생합니다. GLAGOV 시험에서는 기준 스타틴 치료를 받는 환자들에게 에볼로쿠맙을 투여한 후 76주 후 플라스보 대비 64.3%의 환자에서 플라크 퇴행이 나타났습니다(플라스보군 47.3%).

우려와 달리, 극도로 낮은 LDL 수치는 뇌 기능에 영향을 미치지 않습니다. 뇌의 콜레스테롤 조절은 말초 콜레스테롤과 별개이기 때문입니다. 혈액-뇌 장벽은 순환 콜레스테롤에 불투과적이어서 뇌는 혈중 콜레스테롤이 아닌 자체 콜레스테롤 생산에 의존합니다.

극저 LDL이 현재 가능한 이유

대부분의 스타틴 시험은 평균 31%의 상대적 위험 감소를 보여주었는데, 이는 상대적 위험의 69%가 남아 있음을 의미합니다. 스타틴 사용이 보편화됐음에도 불구하고, 심혈관 질환과 뇌졸중은 전 세계 사망의 25%를 차지해 잔여 위험 해결의 필요성을 보여줍니다.

콜레스테롤 치료 시험가(CTT) 메타분석에 따르면 LDL-콜레스테롤 수치 1 mmol/l 감소는 주요 심혈관 사건 위험을 꾸준히 20-25% 감소시키고, 총 사망률은 12% 감소시킨다고 보고했습니다.

PROVE IT-TIMI 연구는 LDL-C를 62 mg/dL로 낮추었음에도 22.4%의 잔여 심혈관 위험이 있음을 지적했습니다. 최근 PCSK9 억제제들은 현재 목표치 미만의 LDL 수치 달성을 위한 유망한 대안으로 부상했습니다. 스타틴 단독 요법은 간세포의 LDL 수용체와 함께 평균 25-35% PCSK9을 상향 조절해 스타틴의 유익한 효과를 상쇄합니다. PCSK9 억제제들은 스타틴과 병용 시 이 상쇄 효과를 완화합니다.

연구 결과: 극저 LDL의 유망한 결과

다수의 시험들이 권장 수치보다 낮은 LDL 수준의 결과를 조사했으며 유망한 결과를 보였습니다:

• TNT 시험: 하강하는 LDL 수준에서 주요 심혈관 사건의 매우 유의미한 감소를 보여주었으며, 낮은 LDL 수준에서 복합 심혈관 종점이 22% 감소하고 심장 사망이 20% 감소했습니다.
• IMPROVE-IT 시험: 급성 관상동맥증후군을 가진 18,144명의 참가자들에게 심바스타틴(40mg) 더하기 에제티미브(10mg) 또는 심바스타틴(40mg) 더하기 플라스보를 할당했습니다. 7년 후, 심바스타틴-에제티미브 군에서 복합 심혈관 사건률이 유의하게 낮았습니다(32.7% 대 34.7%).
• JUPITER 시험: LDL-C가 50 mg/dL 미만으로 달성된 로수바스타틴 치료 환자와 그렇지 않은 환자의 임상 결과를 비교했습니다. 연구는 LDL-C <50 mg/dL를 달성한 군에서 주요 심혈관 사건이 65% 감소하고, 나머지 코호트에서는 44% 감소함을 보여주었습니다.

2007년 연구에 따르면 스타틴은 기준 수준에서 복용하는 환자뿐만 아니라 LDL-C가 40 mg/dL 미만인 환자에서도 생존율을 향상시켰으며, 간 효소 수치 상승, 악성 종양 또는 횡문근융해증 위험 증가 없이 나타났습니다.

안전성 우려 사항 해소

과거 임상 시험들은 극도로 낮은 LDL-C와 함께 출혈성 뇌졸중, 치매, 우울증, 혈뇨(소변에 피) 및 암을 포함한 이상 사건 발생률 증가를 보고했습니다. 그러나 최근 연구는 안심시키는 데이터를 제공합니다:

15년간의 인구 기반 연구인 Dallas Heart Study(n = 12,887)는 PCSK9 돌연변이가 현저히 낮은 LDL 수치와 연관됨을 발견했습니다. PCSK9 돌연변이를 가진 사람들은 출혈성 뇌졸중이나 암 증가 없이 낮은 관상동맥질환 발생률을 보였습니다(흑인 환자에서 88% 감소, 백인 환자에서 47% 감소).

Boekholdt 등의 메타분석은 매우 낮은 LDL 수치를 가진 사람들이 중등도 낮은 수치를 가진 사람들에 비해 출혈성 뇌졸중 위험이 증가한다고 보고했습니다. 그러나 절대적인 숫자는 낮았고, 통계적 검정력은 명확한 결론을 내리기에 불충분했습니다. 뇌혈관 사건의 현저히 낮은 위험은 출혈성 뇌졸중의 잠재적 가능성을 능가했습니다.

에볼로쿠맙의 3상 시험은 12주 동안 중앙값 LDL 수치가 26-36 mg/dL임에도 불구하고 이상 사건 증가를 보이지 않았습니다. FOURIER 시험은 에볼로쿠맙으로 기준값 92 mg/dL에서 30 mg/dL로 LDL의 현저한 감소를 보였으며, 주요 이상 사건의 큰 증가 없이 주요 심혈관 사건의 유의미한 감소를 나타냈습니다.

향후 방향 및 진행 중인 연구

저 및 극저 LDL-C 수준이 널리 지지되지만, 장기적 효과에 대한 우려는 추가 탐구가 필요합니다. 약리학적으로 유도된 낮은 LDL 수준에 장기간 노출의 장단점 뒤에 있는 메커니즘은 아직 밝혀져야 합니다.

LDL 강하 시험들 사이의 공통된 발견은 LDL 강하 시작과 위험 감소에 관한 완전한 임상적 이점 출현 사이의 시간 차이였으며, 이는 LDL-C 강하와 심혈관 위험 감소 사이의 연결을 이해하는 데 또 다른 간극을 제시합니다.

스타틴 단독 요법으로 LDL을 매우 낮은 수준으로 낮추는 것은 일부 환자에서 안전성 문제를 제기합니다. PCSK9 억제제가 해결책으로 부상했지만, 비용 효율성은 여전히 의문시됩니다. PCSK9 억제제의 면역원성 효과는 경미한 주사 부위 반응부터 과민증 및 약효 상실에 이르기까지 다양하며, 이에 대한 추가 검토가 필요합니다.

PCSK9을 표적으로 하는 siRNA(소형 간섭 RNA)를 포함한 치료 전략이 주목받고 있습니다. RNA 간섭을 통해 PCSK9을 억제하는 새로운 치료제인 인클리시란은 ORION-1 2상 임상시험에서 9개월 동안 단 2회 투약으로 LDL을 평균 51% 감소시키는 고무적인 결과를 보였습니다.

환자에게 주는 의미

이 연구는 고위험 심혈관 질환 환자들에게 현재 목표치보다 훨씬 낮은 LDL 수준을 달성하는 것이 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관계 사망에 대한 상당한 추가 보호 효과를 제공할 수 있음을 시사합니다. LDL 수치를 15-30 mg/dL 정도로 안전하게 낮출 수 있다는 것은 콜레스테롤 치료에서 패러다임 전환을 의미합니다.

가족성 고콜레스테롤혈증, 확립된 심혈관 질환 또는 다중 위험인자를 가진 환자들은 의료진과 더 적극적인 LDL 목표치에 대해 논의하는 것이 도움이 될 수 있습니다. PCSK9 억제제와 같은 신약 및 인클리시란과 같은 차세대 치료제의 개발은 고용량 스타틴을 견디지 못하거나 추가적인 LDL 감소가 필요한 환자들에게 새로운 선택지를 제공합니다.

다수의 대규모 연구에서 나온 안전성 데이터는 매우 낮은 LDL 수준을 달성하는 것이 과거의 극단적으로 낮은 콜레스테롤에 대한 우려와는 달리 중대한 부작용이나 건강 위험을 초래하지 않는 것으로 보임을 알려주어 환자들에게 안심감을 줍니다.

연구의 한계

극히 낮은 LDL 수준을 지지하는 증거가 설득력 있지만, 몇 가지 한계를 인정해야 합니다. 대부분의 연구의 추적 관찰 기간이 비교적 짧아(보통 1-5년), 20 mg/dL 미만의 LDL 수준을 수십 년간 유지할 때의 장기적 영향은 여전히 알려지지 않았습니다.

많은 연구가 PCSK9 억제제를 제조하는 제약회사들의 자금 지원을 받았으며, 이는 잠재적 편향을 초래할 수 있습니다. 신약의 비용은 많은 환자에게 여전히 매우 높아 실제 현장 적용성을 제한하고 있습니다.

또한, 대부분의 연구가 고위험군에 집중되어 있어, 위험이 낮은 개인에서 극히 낮은 LDL의 이점은 덜 명확합니다. 위험 감소를 유지하기 위한 PCSK9 억제제 치료의 최적 기간도 아직 확립되지 않았습니다.

환자 권고 사항

이 종합적 증거 검토를 바탕으로, 환자들은 다음 사항을 고려해야 합니다:

1. 의료진과 본인의 개인적인 심혈관 위험도를 논의하여 더 적극적인 LDL 목표치가 적합한지 확인하십시오
2. 확립된 심장 질환이나 매우 높은 위험도를 가진 경우, 스타틴과 새로운 약물을 포함한 병용 요법에 대해 문의하십시오
3. 콜레스테롤 약물의 부작용에 대해 주저 없이 논의하십시오—기존 스타틴을 견디지 못하는 경우 새로운 선택지가 있을 수 있습니다
4. 식이조절, 운동, 금연을 포함한 생활습관 개선은 약물 사용 여부와 관계없이 심혈관 건강의 기초가 됨을 기억하십시오
5. 콜레스테롤 치료 분야는 빠르게 진화하고 있으므로 새로운 발전 동향에 대해 정보를 얻으십시오

환자들은 자신의 특정 위험 프로필, 약물 내성 및 개인적인 선호도에 기반하여 치료를 개별화하기 위해 의료진과 긴밀히 협력해야 합니다.

출처 정보

원문 제목: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

저자: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

게재지: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

참고: 본 환자 친화적 글은 동료 검토를 거친 연구에 기반하여 작성되었으며, 교육 수준이 높은 환자들이 이해할 수 있도록 원본 과학적 내용을 충실히 반영하는 것을 목표로 합니다.