이 포괄적인 연구는 노화된 줄기세포가 어떻게 암 전구세포로 발전하여 결국 백혈병과 같은 혈액암을 일으키는지 밝혀냅니다. 연구진은 혈액 줄기세포의 특정 돌연변이가 면역 체계를 회피하고 세포 사멸에 저항하는 '암전구 줄기세포'를 생성하며, 염증이 이 위험한 변이 과정을 가속화한다는 사실을 발견했습니다. 본 연구는 암 발생을 촉진하는 주요 유전자 변화와 염증 과정을 규명함으로써, 완전한 암이 발병하기 전 조기 차단을 위한 잠재적 전략을 제시합니다.
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노화된 줄기세포가 암으로 이어지는 과정
목차
- 서론: 줄기세포와 암의 수수께끼
- 줄기세포의 이해와 신체 내 역할
- 전암성 줄기세포의 발생과 진화 과정
- 혈액암과 백혈병의 특이적 기전
- 암 발생에서의 유전적 변화 순서
- 염증과 노화가 암 위험을 가속화하는 방식
- 암 예방과 치료에 대한 임상적 함의
- 이 과정에 대해 아직 밝혀지지 않은 점
- 환자와 향후 연구를 위한 권고사항
- 출처 정보
서론: 줄기세포와 암의 수수께끼
줄기세포는 인간 생물학에서 가장 매력적이면서도 신비로운 측면 중 하나입니다. 마치 존재에 대한 고대의 철학적 질문처럼, 줄기세포는 일생 동안 잠재력을 발현하지 않은 채 휴면 상태로 남거나 다른 세포 유형으로 분화하여 줄기세포의 성질을 완전히 잃을 수도 있습니다.
줄기세포의 가장 독특한 특성은 분화 없이 분열할 수 있는 능력, 즉 자가 재생(self-renewal)입니다. 이를 통해 조직 내 모든 세포를 지속적으로 생성하면서 동시에 줄기세포 풀을 유지할 수 있습니다. 그러나 노화 과정 중이나 환경적 스트레스에 반응하여 이 자가 재생 과정이 조절을 벗어나면 암 발생으로 이어질 수 있습니다.
신체 내 모든 세포는 돌연변이를 겪을 수 있지만, 자가 재생 능력이 없으면 암의 근원이 될 수 없습니다. 연구에 따르면 전암성 줄기세포는 정상적인 조직 균형을 파괴하는 돌연변이된 조직 줄기세포에서 비롯되며, 이는 특히 백혈병 전 단계인 골수 이상형성증과 관련된 조혈 줄기세포에서 두드러지게 관찰됩니다.
줄기세포의 이해와 신체 내 역할
줄기세포는 우리 몸의 모든 조직을 이루는 기초 세포입니다. 조혈 줄기세포(HSCs)만이 이식 수혜자에서 일생 동안 조혈 기능을 재생할 수 있습니다. 이러한 놀라운 세포들은 골수 세포 약 10만 개 중 1개 정도만을 차지하며, 골수와 혈액 사이를 서서히 순환합니다.
연구에 따르면 출생 후 존재하는 HSCs에는 최소한 두 가지 주요 유형이 있습니다: 초기 생애에서 우세한 균형형 및 림프구 편향 HSCs와 노년기에 더 흔한 골수계 편향 HSCs입니다. 노화 과정은 클론성 조혈(clonal hematopoiesis)이라는 메커니즘을 통해 조기에 체성 DNA 돌연변이를 축적함으로써 HSCs의 노화를 가속화합니다.
세포 분열 사이에 HSCs는 DNA 가닥 절단을 유발하는 돌연변이를 축적할 수 있습니다. 이러한 세포들이 세포 주기에 들어가면 대부분의 DNA 복구 시스템이 활성화되며, 복제 단계로의 진입은 세포 주기 시작 후 약 30시간 후에 발생합니다. 노화된 생쥐의 HSCs에서 더 높게 발현되는 유전자들은 종종 인간 백혈병 발생과 관련된 동일한 유전자들입니다.
전암성 줄기세포의 발생과 진화 과정
전암성 줄기세포는 세포 자체의 내재적 요인과 환경으로부터의 외재적 요인이 복합적으로 작용하는 과정을 통해 발생합니다. 이러한 세포들은 확장된 전구세포 군을 생성하며 악성 변형과 면역 회피를 겪어, 악성 줄기세포의 전파를 촉진합니다.
골수증식성 종양과 골수이형성증후군(혈액 장애의 일종)에서 백혈병 전 줄기세포는 몇 가지 위험한 능력을 획득합니다:
- 세포사멸(프로그램된 세포 죽음)에 대한 저항성
- 장수 보장
- 선천적 및 적응적 면역 반응 회피
이러한 변화는 궁극적으로 자가 재생 능력을 가진 백혈병 줄기세포의 생성으로 이어지며, 이들은 부분적으로 보호적인 미세환경에서 휴면 상태가 되어 이차성 급성 골수성 백혈병(AML)에서 치료 저항을 일으킵니다. 암 줄기세포가 치료 저항을 주도하기 때문에, 전암성 줄기세포로부터의 생성 과정을 차단하는 것이 지속적인 관해를 달성하기 위한 효과적인 전략이 될 수 있습니다.
혈액암과 백혈병의 특이적 기전
이 연구는 특정 혈액암이 어떻게 발생하는지에 대한 상세한 통찰을 제공합니다. 만성 골수성 백혈병(CML)에서 백혈병 전 세포는 줄기세포 환경에서 염증성 사이토카인의 상향 조절 속에 HSC 단계에서 발생합니다. 새롭게 나타나는 골수계 모세포 위기 세포들은 과립구-단핵구 전구세포 단계에서 클론의 딸세포들입니다.
이러한 세포들은 일반적으로 β-카테닌(자가 재생 촉진제)이 핵으로 이동되었고 GSK3β(글리코겐 합성효소 키나제 3 베타)의 엑손 8 키나제 도메인이 오류 접합되었습니다. 이 오류 접합은 인산화되지 않은 β-카테닌이 핵으로 들어가 자가 재생을 유도하는 전사 인자로 작용하도록 합니다.
인간 백혈병 전 골수계 전구세포의 자가 재생 능력을 가진 백혈병 줄기세포로의 악성 재프로그래밍은 생존 촉진 접합 조절 이상과 염증성 사이토카인에 의한 RNA 편집 효소 ADAR1p150의 활성화로 가속화됩니다. 구체적으로, ADAR1p150의 과발현은 자가 재생을 조절하는 마이크로RNA 생합성과 종양 억제 기능을 감소시키면서 세포 주기 이동을 변경합니다.
골수이형성증후군에서 대부분의 HSCs는 하나의 세포에서 유래된 단일 클론에 속하며, 일부는 질병을 유발하는 염색체 이상을 가지고 있습니다. 전구세포 단계에서 이러한 세포들은 혈구 전구세포의 탐식 제거로 이어지는 "먹어라" 신호를 발현하여 골수 부전 장애를 유발합니다.
암 발생에서의 유전적 변화 순서
이 연구는 암 발생에서 돌연변이의 순서가 무작위가 아니라는 것을 보여주는데, 돌연변이 과정 자체는 무작위적임에도 불구하고 그렇습니다. 조사된 30건 이상의 AML 사례에서, 크로마틴 개폐를 조절하는 후생유전학적 조절자들이 성공적인 HSC 클론을 시작했습니다.
백혈병 전 클론을 백혈병 줄기세포로 추진한 최종 사건들은 다음과 같은 고전적인 암유전자들이었습니다:
- NRAS 돌연변이
- KRAS 돌연변이
- FLT3-ITD 돌연변이
이러한 암유전자들은 거의 항상 최후에 획득된 돌연변이들이었으며, 백혈병 전 HSC 클론이 하위의 다능성 전구세포 또는 과립구-대식세포 전구세포 백혈병 줄기세포로 전이되는 것과 관련이 있었습니다. 클론들은 또한 항탐식성 CD47을 상향 조절하고 탐식 촉진성 칼레티쿨린 신호에 대응하며, 이는 영구적인 후생유전학적 변화로 보입니다.
CD47 상향 조절은 전암 발달 후기에 발생하며 클론들을 프로그램된 세포 제거로부터 "구제"합니다. 이러한 "먹지 마라" 신호의 상향 조절은 단일 조직 줄기세포가 유전적 및 후생유전학적 변화를 겪고 클론적으로 확장되어 혈액학적 암에 기여할 수 있게 합니다.
염증과 노화가 암 위험을 가속화하는 방식
방사선 및 독성 노출에 의한 DNA 손상 외에도, "염증성 노화(inflammaging)"가 클론성 조혈과 전암성 줄기세포 생성을 초래할 수 있습니다. 만성 염증은 오랫동안 가속화된 조직 노화, 특히 조혈 계통에서와 연관되어 왔습니다.
염증성 노화는 지속적인 염증성 사이토카인 신호 전달에 의해 유도되는 과정으로, 가속화된 줄기세포 노화와 전암성 줄기세포 생성을 촉진합니다. HSCs 및 기타 조직 특이적 줄기세포에서 염증성 노화의 환경적 및 미세환경적 동인들은 전암성 줄기세포 생성의 주요 요인으로 부상했습니다.
노화는 암 감시에 영향을 미치는 여러 면역 변화와 관련이 있습니다:
- 호중구 호흡 폭발 감소
- 톨-유사 수용체의 대식세포 생산 감소
- 케모카인과 사이토카인 생산 감소
- T세포 증식 능력 감소
- 자연살해세포 활성 감소
그러나 면역의 다른 측면들은 노화와 함께 증가하는데, 이는 젊은 개인에 비해 노년기 개인의 혈액 세포들에 의한 염증성 사이토카인 생산 증가로 입증됩니다. 만성 면역 활성화는 TNF-α, 인터페론, 인터루킨 1 및 6을 포함한 염증성 사이토카인에 의해 주도되는 전신적 신호 전달과 관련이 있습니다.
암 예방과 치료에 대한 임상적 함의
이 연구는 암 예방과 치료 전략에 중요한 함의를 가집니다. 암 줄기세포가 치료 저항을 부양하기 때문에, 전암성 줄기세포로부터 암 줄기세포 생성 과정을 차단하는 것이 지속적인 관해를 유도하기 위한 효과적인 전략이 될 수 있습니다.
성공적인 차단 전략은 기능적으로 정의된 줄기세포를 가진 조직들이 전암성 줄기세포 클론을 형성하는지 여부를 결정하고, 다양한 조직에서 전암성 줄기세포 진화를 주도하는 클론적 계층 구조를 이해하며, 완전히 침습성 암으로 변형되지 않은 클론들에 의해 발생하는 질병들을 탐색하는 데 달려 있을 것입니다.
ADAR1과 APOBEC3와 같이 전암 발달에 관여하는 특정 효소들과 경로들의 확인은 치료적 개입을 위한 잠재적 표적을 제공합니다. 연구에 따르면 20가지 다른 암에서 ADAR1이 면역 회피와 치료 저항과 연관되어 있습니다.
배아 발달 기간 동안 활성인 또 다른 유전자 ROR1도 암 줄기세포 자가 재생과 치료 후 초기 재발과 연관되어 있으며, 만성 림프구성 백혈병 세포에서 높은 발현은 불량한 예후를 초래합니다.
이 과정에 대해 아직 밝혀지지 않은 점
이러한 중요한 발견들에도 불구하고, 중요한 질문들은 여전히 답변되지 않고 있습니다. 고령 및 전신적 염증과 관련된 기전들이 전암성 줄기세포의 생성과 그들의 악성 변형을 어떻게 조절하는지는 많은 인간 암에서 여전히 신비로움에 싸여 있습니다.
줄기세포 염증성 노화가 조직 항상성 상실과 전암 발달에 미치는 역할은 명확하게 규명되지 않았습니다. 숙주 면역 반응이 조직 항상성에 관여하는 줄기세포와 다른 세포들을 보호하기 위해 진화했지만, 만성 면역 활성화의 암 발달에서의 정확한 역할은 추가 조사가 필요합니다.
또한, HSCs에서 프로그램된 세포 제거 회피가 어떻게 발생하는지와 유사한 과정들이 다른 조직 줄기세포에서 발생하여 혈액 장애 이상의 다른 암들과 질병들을 유발하는지 이해하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.
환자와 향후 연구를 위한 권고사항
환자들에게 이 연구는 만성 염증 관리와 개별 암 위험 요인 이해의 중요성을, 특히 노화함에 따라 강조합니다. 더 많은 연구가 필요하지만, 전반적인 건강 유지와 생활 방식 요인을 통한 염증 과정 감소가 암 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구자들과 임상의들을 위해 몇 가지 우선순위들이 제시됩니다:
- 완전한 변형 발생 전 전암성 줄기세포를 탐지하는 더 나은 방법 개발
- 암 진화를 주도하는 ADAR1 및 APOBEC3와 같은 특정 효소들을 표적으로 하는 중재법 창출
- 전암 세포들의 면역 회피 능력을 다루는 면역요법 접근법 탐구
- 악성 변형을 예방하기 위해 줄기세포 환경을 어떻게 조절할지 조사
이 발견들은 또한 개인의 특정 돌연변이 순서와 염증 환경을 고려하는 맞춤형 의학 접근법들이 줄기세포 돌연변이에서 기원하는 암들을 예방하고 치료하는 데 특히 효과적일 수 있음을 시사합니다.
출처 정보
원문 제목: 줄기세포 노화와 암 전구병변으로의 진행 경로
저자: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D. 및 Irving L. Weissman, M.D.
출처: The New England Journal of Medicine, 2023년 10월 5일
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
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