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본 문서는 비알코올성 지방간염(NASH) 환자의 간 섬유화를 대상으로 한 최신 실험적 치료법을 소개합니다. 연구진은 지방 대사, 염증, 섬유화 형성 과정을 표적으로 삼은 20종 이상의 약물을 개발 중이며, 여러 후보 물질이 임상 시험에서 유의미한 결과를 보여주고 있습니다. 대표적인 진전으로는 FXR 작용제인 오베티콜산(obeticholic acid, 섬유화 개선율 23.1%로 위약 대비 두 배 증가)과 FGF-21 유사체(간 지방량 5.2–6.8% 감소)가 있습니다. 아직 FDA 승인을 받은 약물은 없으나, 다수의 후보물질이 3상 임상 시험 단계에 진입해 있으며 3년 내 사용 가능해질 전망입니다.
NASH에서 간 섬유화에 대한 신규 치료법: 최신 연구 동향
목차
서론 및 배경: NASH 섬유화의 중요성
과거 수십 년간 B형 및 C형 간염(HBV/HCV)이 간 섬유화와 간경변증, 이식을 필요로 하는 주요 원인이었습니다. 하지만 현재는 HBV를 장기간 억제하거나 HCV를 완치할 수 있는 강력한 항바이러스제가 개발되면서, 이들 바이러스성 간염은 더 이상 가장 큰 위협이 아닙니다. 대신 비알코올성 지방간질환(NAFLD)이 북미와 유럽에서 간경변증의 가장 흔한 원인으로 부상했습니다.
NAFLD는 전 세계 수백만 명에게 영향을 미치며, 그중 상당수는 비알코올성 지방간염(NASH)이라는 더 심각한 단계로 진행됩니다. NASH에서는 간에 지방이 쌓이면서 염증과 손상을 일으키고, 이어 섬유화(흉터 형성)가 발생합니다. 섬유화가 진행되면 간경변증으로 악화되어 건강한 간 조직이 흉터 조직으로 대체되며, 간부전과 간암(간세포암종, HCC) 발생 위험이急剧히 높아집니다. 주목할 점은, NASH가 현재 가장 빠르게 증가하는 간 이식 원인이라는 사실입니다.
섬유화는 손상된 간세포가 간성상세포(HSCs)를 활성화시키면서 시작됩니다. HSCs는 정상적으로 비타민 A를 저장하지만, 활성화되면 간에서 흉터를 생성하는 주요 세포로 변합니다. 이 과정에는 다음과 같은 복잡한 신호 전달 물질들이 관여합니다:
- 변형 성장 인자-베타 1 (TGFβ1)
- 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)
- 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)
손상된 간세포는 HSCs를 추가로 활성화하는 염증 신호를 분비하며, 유리 콜레스테롤 같은 독성 지방과 고인슐린血症도 촉진 요인으로 작용합니다. 아직 항섬유화 약물은 승인되지 않았지만, 이러한 기전 연구를 바탕으로 20개 이상의 약물 표적이 확인되어 현재 임상 시험 중입니다.
의사의 섬유화 진단 방법
과거에는 간 생검이 섬유화 진단의 ‘금표준’으로 여겨졌습니다. 하지만 생검에는 다음과 같은 한계가 있습니다:
- 표본 오차: 간 조직의 극히 일부(약 1/50,000)만 검사하므로 병변을 놓칠 수 있음
- 침습적 위험: 통증, 출혈, 매우 드물게 사망(0.01–0.1% 확률) 가능성
- 실용적 제약: 임상 시험 중 반복 시행이 어려움(보통 2–3회 미만)
현재는 비침습적 방법이 생검을 빠르게 대체하고 있습니다:
-
혈액 검사:
- ELF 검사(흉터 관련 단백질 측정)
- NAFLD 섬유화 점수(연령, BMI, 혈당, 간 효소 수치 활용)
- FIB-4 지수(연령, ALT, AST, 혈소판 수로 위험도 계산) — 진행성 섬유화 배제 정확도 90%
-
영상 검사:
- 일과성 탄성도 검사(FibroScan®): 간 강성도 측정, 비만 환자에서 정확도 낮음
- MR 탄성도 검사: FibroScan®보다 특이도 높음, 섬유화 배제에 우수
- MRI-PDFF: 간 내 지방 함량 정확하게 정량화
이러한 비침습적 방법은 임상 시험에서 치료 반응을 모니터링하는 데 중요하게 쓰입니다. 다만 검증 연구가 진행 중인 만큼, FDA 승인을 위한 3상 시험에서는 아직 완전히 생검을 대체하지는 못하고 있습니다.
개발 중인 실험적 치료법
현재 30개 이상의 약물이 NASH 섬유화 치료를 목표로 임상 시험 중이며, 크게 세 가지 접근법으로 나뉩니다:
- 대사 조절제: 지방 대사 및 인슐린 저항성 표적 (12종 이상 시험 중)
- 항염증제: 간 염증 완화 (8종 이상 시험 중)
- 직접 항섬유화제: 흉터 생성 세포 차단 (10종 이상 시험 중)
바이러스성 간염 치료에서 볼 수 있듯, 간 손상이 중단되면 섬유화도 어느 정도 회복될 수 있습니다. 이는 NASH의 대사적 문제를 해결하는 치료가 흉터 역전에도 도움을 줄 수 있음을 시사합니다.
대사 표적 치료제
이들 약물은 NASH의 근본 원인인 인슐린 저항성과 비정상적 지방 대사를 조절합니다:
FXR 작용제: 콜레스테롤과 담즙산 대사를 조절하는 파네소이드 X 수용체를 활성화합니다. 대표주자 오베티콜산(OCA)은 REGENERATE 3상 시험(NCT02548351)에서 다음과 같은 결과를 보였습니다:
- 섬유화 개선 환자 비율: 위약군 11.9% 대비 23.1%
- NASH 해소 종착점은 달성하지 못함
- 현재 NASH 간경변증 대상 REVERSE 시험 진행 중(NCT03439254)
다른 FXR 작용제 후보로는 EDP-305(2상, NCT03421431)와 트로피펙소르(세니크리비록과 병용 평가 중)가 있습니다.
갑상선 호르몬 수용체 작용제: 지방 대사 촉진. 레스메티롬(MGL-3196)은 2,000명 규모의 MAESTRO-NASH 3상 시험 중입니다(NCT03900429). VK2809는 2상 시험(NCT02927184)에서 MRI 기준 간 지방 12.5% 절대 감소율을 보였습니다.
FGF-21 유사체: 인슐린 민감성 개선 및 직접적 항섬유화 효과. 페그벨페르민은 현저한 효능을 나타냈습니다:
- 10mg 용량: 위약 대비 간 지방 –6.8% vs –1.3% (p=0.0004)
- 20mg 용량: –5.2% vs –1.3% (p=0.008)
BIO89-100 (NCT04048135)과 에프룩시페르민 (NCT03976401) 등 두 가지 FGF-21 유사체도 2상 시험 중입니다.
PPAR 작용제: 다양한 경로로 지방/콜레스테롤 대사 조절:
- 사로글리타자르(PPARα/γ): 2상 시험 EVIDENCES IV (NCT03061721)
- 라니브라노르(PPARα/γ/δ): 2상 시험 (NCT03008070)
- 셀라델파르(PPARδ): 2상 시험 (NCT03551522)
GLP-1 수용체 작용제: 당뇨병 치료제인 세마글루타이드는 2상 시험(NCT02970942)에서 NASH 해소에 탁월한 효과를 보였습니다:
- 0.4mg 용량에서 위약군 17% 대비 59% 해소율 (p<0.001)
- 섬유화 개선은 유의미하게 나타나지 않음
기타 대사 조절제:
- 아람콜(지방 대사 조절): 3상 시험 (NCT04104321)
- HTD1801(지질 조절): 2상 시험 (NCT03656744)
- 이코사부테이트(개조 지방산): 동물 실험에서 섬유화 감소, 현재 2상 시험 중 (NCT04052516)
항염증 및 항섬유화 치료제
이들은 염증과 HSC 활성화를 직접적으로 표적으로 합니다:
VAP-1 억제제: 염증 촉진 단백질인 혈관 접착 분자-1 차단. BI 1467335는 2상 시험(NCT03166735)에서 ALT 감소를 2차 종착점으로 평가 중입니다.
줄기세포 치료: Hepastem(간 유래 줄기세포)은 HSCs 비활성화 가능성. 개방형 안전성 시험 진행 중(NCT03963921).
갈렉틴-3 억제제: 섬유화 유발 단백질 표적. 벨라펙틴(GR-MD-02)은 2상 시험에서 다음과 같은 결과를 보였습니다:
- 비간경변군에서 섬유화 38% 감소 vs 간경변군 6.39% 악화 (p=0.02)
- 현재 3상 NAVIGATE 시험 모집 중(NCT04365868)
ASK-1 억제제: 세포 사멸 촉진 키나제(apoptosis signal-regulating kinase 1) 차단. 셀론세르티브는 2/3상 STELLAR 시험에서 복합적인 결과를 나타냈습니다.
CCR2/5 길항제: 세니크리비록은 염증 세포 유인 수용체 차단. 트로피펙소르와 병용하여 2상 시험 중(NCT03517540).
출처 정보
원문 제목: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
저자: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
게재지: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329–338
참고: 본 문서는 원본 연구의 모든 데이터를 보존하되, 의학 용어와 환자 관련 정보를 쉽게 풀어서 설명한 환자 맞춤형 자료입니다.