This comprehensive review addresses the optimal sequencing of treatments for metastatic breast cancer, focusing on three key areas: the ideal timing for endocrine therapy and CDK4/6 inhibitors, treatment options after these agents fail, and the strategic use of potent antibody-drug conjugates (ADCs). According to key findings from the SONIA trial, initiating endocrine therapy alone and reserving CDK4/6 inhibitors for later lines may be effective for some patients, offering comparable long-term disease control while reducing side effects and costs. The review also highlights the importance of biomarker testing—particularly ESR1 mutation analysis—in guiding the selection of novel oral therapies, and explores how the growing array of ADC options is reshaping the treatment landscape across all breast cancer subtypes.
전이성 유방암 치료 순서 결정: 환자를 위한 안내서
목차
- 서론: 치료 순서 결정의 어려움
- CDK4/6 억제제 시기: 1차 치료 대 2차 치료 전략
- SONIA 연구: CDK4/6 억제제 순서 결정에 대한 심층 분석
- CDK4/6 억제 후 치료 순서 결정
- 경구용 SERD 및 새로운 내분비 치료 옵션
- 항체-약물 접합체(ADC) 순서 최적화
- 환자에게 의미하는 바: 임상적 함의
- 현재 연구의 한계 이해
- 환자를 위한 실행 가능한 권고사항
- 출처 정보
서론: 치료 순서 결정의 어려움
전이성 유방암(MBC)의 최적 치료 순서를 결정하는 것은 현대 종양학에서 가장 복잡한 과제 중 하나입니다. 이 과정은 임상 시험 결과, 실제 환자 경험, 개별 환자 요인을 신중히 종합하여 맞춤형 치료 계획을 수립해야 합니다.
새로운 약물과 치료 조합이 빠르게 도입되면서 의사들은 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하며 향후 치료 옵션을 보존하기 위해 치료 순서에 관한 중요한 결정을 내려야 합니다. 이 포괄적인 리뷰는 최신 연구 결과를 실용적인 통찰력으로 전환하여 환자들이 자신의 치료 옵션을 이해하는 데 도움을 줍니다.
본 문서는 세 가지 주요 영역에 초점을 맞춥니다: 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 질환에서 흔히 사용되는 사이클린 의존성 키나제 4 및 6 억제제(CDK4/6i) 사용 후의 순서 결정 과제, 모든 유방암 아형에 적용되는 강력한 신약인 항체-약물 접합체(ADC)의 전략적 활용, HER2 양성 질환에 대한 진화하는 치료 접근법입니다.
CDK4/6 억제제 시기: 1차 치료 대 2차 치료 전략
에스트로겐 수용체 양성, HER2 음성(ER+ HER2-) 전이성 유방암 환자의 경우, 주요 질문은 내분비 치료와 함께 CDK4/6 억제제를 언제 시작할지입니다. 사용 가능한 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립 세 가지입니다.
대규모 3상 임상 시험에서 이러한 약물들이 1차 및 2차 치료 설정 모두에서 무진행 생존기간(PFS - 암이 악화되기까지의 시간)을 개선시킨다는 것이 입증되었습니다. 그러나 전체 생존기간(OS) 이점은 약물마다 다릅니다:
- 리보시클립은 아로마타제 억제제(AI) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(MONALEESA-2, MONALEESA-7 시험)와 풀베스트란트(MONALEESA-3 시험)와 병용 시 유의미한 전체 생존기간 개선을 보였습니다
- 아베ма시클립은 풀베스트란트와 병용 시 전체 생존기간 이점을 보였습니다(MONARCH-2 시험)
- 아베마시클립과 AI 병용(MONARCH-3 시험) 또는 팔보시클립과 레트로졸(PALOMA-2 시험) 또는 풀베스트란트(PALOMA-3 시험) 병용 시 전체 생존기간 이점은 관찰되지 않았습니다
이러한 상이한 생존 결과는 세 가지 CDK4/6 억제제의 효과가 동등한지에 대한 의문을 제기합니다. ER+ HER2- MBC 환자 9,146명을 대상으로 한 대규모 미국 실제 환자 연구에서 1차 치료로 AI와 CDK4/6 억제제를 병용한 경우 세 약물 간 전체 생존기간에 유의미한 차이가 없었습니다.
대부분의 치료 지침이 1차 치료로 CDK4/6 억제제와 내분비 치료 병용을 권장하지만, 일부 환자는 초기에 내분비 치료 단독으로도 지속적인 질병 조절을 경험할 수 있습니다. 이는 CDK4/6 억제제를 나중에 사용하기 위해 보류하는 것이 일부 환자에게 합리적인 전략일 수 있는지에 대한 중요한 질문으로 이어졌습니다.
SONIA 연구: CDK4/6 억제제 순서 결정에 대한 심층 분석
SONIA 연구(3상, 1,050명 환자)는 모든 환자에게 즉각적인 CDK4/6 억제제 시작이 필요한지 직접적으로 다루었습니다. 이 연구에는 MBC에 대한 이전 전신 치료를 받지 않았고 내장 기관 위기가 없는 폐경 전 및 폐경 후 ER+ HER2- 전이성 유방암 여성이 포함되었습니다.
환자들은 두 전략 중 하나에 무작위로 배정되었습니다:
- 1차 치료에서 CDK4/6 억제제와 아로마타제 억제제 병용, 이후 진행 시 풀베스트란트
- 초기에 아로ма타제 억제제 단독, 이후 2차 치료에서 CDK4/6 억제제와 풀베스트란트 병용
주요 종점은 2차 치료 진행 시까지의 시간을 측정하는 무진행 생존기간 2(PFS2)였습니다.
중앙 추적 관찰 기간 37.3개월 후 결과는 다음과 같았습니다:
- CDK4/6i 선행 군에서 중앙 PFS2는 31.0개월
- 2차 치료 군에서 중앙 PFS2는 26.8개월
- 위험비는 0.87(95% CI, 0.74~1.03), p-값 0.10
이 연구는 CDK4/6 억제제를 먼저 시작하는 것이 우월하다는 것을 입증하지 못했습니다. 그러나 2차 치료 전략은 비열등성(열등하지 않음)으로 판단되었으며, 95% 신뢰구간 상한(1.35)이 비열등성 마진(1.54) 내에 있었습니다.
SONIA 연구의 중요한 추가 발견사항:
- 두 군 간 삶의 질은 유사했습니다
- CDK4/6i 후행 전략에서 더 적은 이상반응이 발생했습니다
- 2차 치료 접근법과 관련된 치료 비용이 더 낮았습니다
팔보시클립이 주로 사용된 CDK4/6 억제제였지만(두 전략 모두 91%), 1차 및 2차 치료 주요 시험에서 CDK4/6 억제제 간 유사한 PFS는 약물 분포가 다르더라도 진행률이 달라지지 않을 것임을 시사합니다.
SONIA 연구는 특히 미국과 같은 민간 보험 기반 시스템에서 전반적인 표준 진료를 크게 바꾸지 않았습니다. 이는 모든 환자에게 초기 내분비 치료 단독 요법을 지원하면서 CDK4/6 억제제를 2차 치료로 보류하는 것을 지지하지 않기 때문입니다. 그러나 이러한 결과는 국가 의료 시스템에서 고가 치료의 우선순위 설정과 배분에 도움이 될 수 있으며, CDK4/6 억제제가 우려될 수 있는 선택된 허약한 환자에서 내분비 치료 단독 사용을 정당화할 수 있습니다.
CDK4/6 억제 후 치료 순서 결정
1차 치료로 CDK4/6 억제제와 내분비 치료 후 암이 진행되는 환자의 경우 최적의 치료 순서는 여전히 불분명합니다. 여러 시험에서 진행 후 CDK4/6 억제를 계속하는 것이 유익한지 조사되었습니다:
MAINTAIN 시험(2상, 120명 환자): 이전 CDK4/6i 및 내분비 치료 중 진행된 환자를 리보시클립 또는 위약군에 무작위 배정하고 내분비 치료를 전환했습니다. 리보시클립 군에서 중앙 무진행 생존기간이 유의미하게 개선되었습니다(5.29 vs. 2.76개월, HR 0.57, 95% CI 0.39~0.95, p=0.006). 12개월 시점에서 PFS율은 리보시클립군 24.6%, 위약군 7.4%였습니다.
PACE 시험(2상, 220명 환자): 이 연구는 CDK4/6 억제제 진행 후 팔보시클립을 계속하는 것의 이점을 발견하지 못했습니다. 중앙 PFS는 실험군 4.6개월, 대조군 4.8개월이었습니다(HR 1.11, 95% CI 0.79~1.55, p=0.62).
PALMIRA 시험(2상, 198명 환자): 1차 치료 팔보시클립과 내분비 치료 진행 후 다른 내분비 치료와 함께 팔보시클립을 계속하는 것이 내분비 치료 단독에 비해 PFS를 개선시키지 못했습니다.
postMONARCH 시험(3상, 368명 환자): 환자들은 MBC에서 CDK4/6 억제제와 AI 병용 후 진행하거나 보조 CDK4/6i와 내분비 치료 중/후 재발한 후 풀베스트란트와 아베마시클립 또는 위약을 받았습니다. 연구자 평가 6개월 PFS는 50% 대 37%였으며, 중앙 PFS는 실험군 6.0개월, 대조군 5.3개월이었습니다(HR 0.73, 95% CI 0.57~0.95, p=0.02).
탐색적 바이오마커 분석에서 ESR1 및 PIK3CA 돌연변이가 일부 시험에서는 CDK4/6 억제제 병용 치료의 이점 감소와 연관되었지만 다른 시험에서는 결과 개선과 연관되어, 진행 후 치료 결정의 복잡성을 강조합니다.
경구용 SERD 및 새로운 내분비 치료 옵션
CDK4/6 억제제 치료 후 진행하는 환자의 경우, 치료는 주로 유전자 검사에 의해 안내됩니다. 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD) 엘라세스트란트는 EMERALD 시험(3상, 477명 환자)을 기반으로 최소 한 번의 이전 내분비 치료 후 ESR1 돌연변이 ER+ HER2- 전이성 유방암에 승인되었습니다.
EMERALD의 주요 결과:
- 6개월 PFS 개선: 연구자의 내분비 치료 선택 대비 41% vs. 19%
- 12개월 PFS 개선: 26.8% vs. 8.2%
- 중앙 PFS: 3.8 vs. 1.9개월 (HR 0.55, 95% CI 0.39~0.77, p=0.0005)
- 순환 종양 DNA로 검출 가능한 ESR1 돌연변이가 없는 환자에서는 우월한 PFS 이점 없음
그러나 중앙 PFS 개선 정도가 미미하고(2개월 미만), 최종 분석에서 전체 생존기간 이점이 부족하며, 차선의 대조군 선택으로 인해 이점의 규모에 대한 의문이 제기되었습니다.
여러 다른 경구용 SERD가 임상 시험에서 조사되고 있습니다:
- EMBER-3 시험(3상, 874명 환자): 임루네스트란트, 표준 내분비 치료, 또는 임루네스트란트와 아베마시클립 병용 평가
- SERENA-2 시험(2상, 240명 환자): 카미제스트란트 대 풀베스트란트 시험
- AMEERA-3 시험(2상, 290명 환자): 암세네스트란트 대 풀베스트란트 또는 AI 연구
- acelERA 시험(2상, 303명 환자): 기레데스트란트 대 풀베스트란트 또는 AI 조사
이러한 발전은 기존 내분비 치료와 CDK4/6 억제제 병용에서 1차 치료 또는 이전 CDK4/6 억제제 진행 후 경구용 SERD와의 병용으로의 미래 전환을 의미할 수 있습니다.
항체-약물 접합체(ADC) 순서 최적화
항체-약물 접합체(ADC)는 모든 아형의 전이성 유방암 치료에 혁명을 일으켰습니다. 이러한 강력한 약물은 표적 항체와 강력한 화학요법 페이로드를 결합하여 건강한 조직을 보호하면서 종양 세포에 암 살상 물질을 정확하게 전달할 수 있게 합니다.
현재 ADC 옵션:
- 전이성 삼중 음성 유방암(mTNBC)용: 사시투주맵 고비테칸(SG) 및 HER2-low 질환용 트라스투주맵 데룩스테칸(T-DXd)
- HER2 비과발현 ER+ MBC용: 다토포타맵 데룩스테칸(Dato-DXd)이 위 옵션에 추가됨
사전 치료받은 mTNBC(HER2-0 또는 HER2-low) 환자에서 TROP2 표적 ADC 사시투주맵 고비테칸은 의사 선택 치료 대비 무진행 생존기간과 전체 생존기간 모두에서 유의미한 개선을 보였습니다(최종 분석에서 각각 HR 0.41 및 0.51).
DESTINY-Breast04 시험에 포함된 ER-HER2-low MBC 환자 58명에 대한 탐색적 분석에서 HER2 표적 ADC 트라스투주맵 데룩스테칸이 의사 선택 치료 대비 PFS와 OS 모두에서 수치적 개선을 보였습니다.
ADC 옵션의 증가는 최적의 순서 결정에 대한 기회와 과제를 모두 창출합니다. 어떤 ADC를 언제, 어떤 순서로 사용할지 이해하려면 종양 특성, 이전 치료, 개별 환자 요인을 신중하게 고려해야 합니다.
환자에게 의미하는 바: 임상적 함의
검토된 연구는 전이성 유방암을 가진 환자들에게 몇 가지 중요한 시사점을 제공합니다:
치료 순서는 매우 개인화됩니다: 전이성 유방암 치료에 일률적인 접근법은 없습니다. 치료 결정은 임상 시험 데이터, 실제 세계 증거, 그리고 연령, 전반적인 건강 상태, 특정 종양 특성, 개인적 선호도를 포함한 개별 환자 요인들을 통합해야 합니다.
CDK4/6 억제제 사용 시기는 유연할 수 있습니다: SONIA 시험은 일부 환자들에게 있어 CDK4/6 억제제를 나중으로 미루고 내분비 치료만으로 시작하는 것이 부작용과 비용을 줄이면서 유사한 장기적 질병 조절을 제공할 수 있는 합리적인 전략일 수 있음을 시사합니다.
바이오마커 검사가 중요합니다: 특히 ESR1 돌연변이에 대한 유전체 검사는 CDK4/6 억제제 치료 후 진행 시 치료 선택을 안내할 수 있습니다. ESR1 돌연변이가 있는 환자들은 엘라세스트란트와 같은 특정 표적 치료로부터 이익을 얻을 수 있습니다.
진행 후에도 여러 선택지가 존재합니다: CDK4/6 억제제 치료 후 진행 상황에 대한 치료 영역은 계속 확장되고 있으며, 여러 새로운 약물과 병용 요법들이 임상 시험에서 유망한 결과를 보이고 있습니다.
항체-약물 접합체(ADC)가 치료를 변화시켰습니다: 이러한 강력한 약물들은 유방암 아형 전반에 걸쳐 결과를 개선시켰지만, 최적의 사용 순서는 다학제 팀의 신중한 고려가 필요합니다.
현재 연구의 한계 이해
검토된 연구들이 가치 있는 통찰력을 제공하지만, 몇 가지 한계점을 고려해야 합니다:
시험 설계의 어려움: 많은 연구들이 대조군 선택, 교차 설계, 그리고 이질적인 진행 후 치료로 인한 편향에 직면해 있으며, 이 모두가 전체 생존율과 무진행 생존율과 같은 종점의 해석을 복잡하게 할 수 있습니다2.
변화하는 치료 환경: SONIA와 같은 시험들이 시작된 이후, 카피바세르틱, 알펠리십, 그리고 가장 최근에는 이나볼리십을 포함한 새로운 표적 치료들이 임상 실무에 도입되면서, 최적의 치료 순서 전략이 변화할 가능성이 있습니다.
바이오마커의 한계: 어떤 환자들이 내분비 단일 요법과 병용 요법 중 어느 쪽으로부터 동등하게 이익을 얻을 수 있는지를 식별할 수 있는 강력한 바이오마커의 부재는 여전히 중요한 과제로 남아 있습니다.
일반화 가능성에 대한 우려: 결과 해석은 국제적 연구 현장과 의료 시스템 간의 치료 전/후 접근성 차이로 인해 복잡해질 수 있습니다.
장기 데이터 필요: 많은 새로운 접근법들에 대해 전체 생존 이점과 장기적 부작용을 완전히 이해하기 위해서는 더 긴 추적 관찰이 필요합니다.
환자를 위한 실행 가능한 권고사항
현재 증거에 기반하여, 전이성 유방암 환자와 그들의 의료 팀은 다음 사항들을 고려해야 합니다:
- 모든 치료 순서 옵션에 대해 논의하십시오: 선택된 환자군에 대해 내분비 치료 단독으로 시작하는 가능성을 포함하여, 다양한 치료 순서의 장단점에 대해 귀하의 종양학 팀과 세부적인 대화를 나누십시오.
- 포괄적인 바이오마커 검사를 요청하십시오: CDK4/6 억제제 치료 후 진행 시 치료 결정을 안내하기 위해 ESR1 돌연변이 상태를 포함한 적절한 유전체 검사가 귀하의 종양에 시행되도록 하십시오.
- 임상 시험을 고려하십시오: 새로운 치료 접근법에 대한 접근을 제공하고 지식 발전에 기여할 수 있는 치료 순서 특화 임상 시험에의 참여를 탐색하십시오.
- 효능과 삶의 질의 균형을 유지하십시오: 치료 순서를 결정할 때 치료 효과뿐만 아니라 부작용 프로필과 일상 생활에 미치는 영향에 대해서도 논의하십시오.
- 제2의 의견을 구하십시오: 복잡한 치료 순서 결정에 광범위한 경험을 가지고 최신 치료 옵션에 대한 접근권을 가진 전문 센터들과의 상담을 고려하십시오.
- 새로운 발전에 대해 정보를 유지하십시오: 전이성 유방암 치료 환경은 빠르게 진화하므로, 떠오르는 옵션들에 대해 귀하의 의료 팀과 열린 소통을 유지하십시오.
출처 정보
원문 제목: Decoding Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer: Practical Insights for Optimal Therapy Sequencing
저자: Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO
게재처: American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Issue 3
DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053
게재일: 2025년 5월 14일
이 환자 친화적인 글은 동료 검토를 거친 연구에 기반하여 있으며, 교육받은 환자와 보호자들을 위해 복잡한 과학적 정보를 접근 가능한 내용으로 번역하는 것을 목표로 합니다. 개인 맞춤형 의학적 조언은 항상 귀하의 의료 팀과 상담하십시오.