본 종설은 콜레스테롤 강하제인 스타틴이 유방암 치료에 기여할 가능성을 살펴봅니다. 다양한 실험실 및 임상 연구에 따르면, 스타틴은 유방암 세포의 성장을 억제하고 특히 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 재발 위험을 크게 낮출 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 단순한 콜레스테롤 감소를 넘어, 암 세포 대사 교란 및 호르몬 치료 내성 극복 등 다양한 생물학적 경로를 통해 이루어지는 것으로 추정됩니다. 현재 30건의 임상 시험이 유방암 치료에서 스타틴의 역할을 집중적으로 조사하고 있어, 이는 종양학 연구에서 주목받는 신규 분야로 떠오르고 있습니다.

콜레스테롤 약물이 유방암 치료제가 될 수 있을까? 스타틴의 과학적 근거 탐구

목차

• 서론: 유방암 현황
• 스타틴의 항암 작용 기전
• 스타틴과 유방암 예방
• 스타틴과 유방암 재발 위험
• 스타틴과 호르몬 치료 상호작용
• 가장 큰 혜택을 볼 수 있는 환자 식별
• 현재 및 미래 임상 연구
• 주요 요점 및 향후 방향
• 출처 정보

서론: 유방암 현황

유방암은 전 세계 여성에게 가장 흔하게 진단되는 암으로, 전체 여성 신규 암 사례의 25% 이상을 차지합니다. 지역별 발병률은 동아프리카의 인구 10만 명당 19.3건에서 서유럽의 89.7건까지 큰 차이를 보이며, 전 세계적으로 상당한 부담을 주고 있습니다. 안타깝게도 유방암은 전체 암 사망 원인 중 5위, 여성 암 사망 원인 중에서는 2위를 차지할 정도로 치명적입니다.

유방암 발병률 증가와 함께 전 세계적으로 과체중 및 비만 유병률도 빠르게 늘어났습니다. 이는 과체중이 대사 증후군과 연관되어 유방암을 비롯한 여러 질환의 위험을 높이기 때문에 중요한 연결고리입니다. 과체중이나 비만은 유방암 발병률에 영향을 미칠 뿐 아니라 진단 후 예후도 악화시킵니다. 과체중/비만의 흔한 동반 질환인 고콜레스테롤혈증(높은 콜레스테롤 수치)은 콜레스테롤 대사와 유방암 진행 사이의 중요한 연관성을 보여주며, 이는 연구자들이 적극적으로 탐구하고 있는 분야입니다.

스타틴의 항암 작용 기전

스타틴은 HMG-CoA 환원효소(HMGCR)라는 핵심 효소를 억제하여 작용합니다. 이 효소는 콜레스테롤 생성 경로인 메발론산 경로의 첫 단계를 담당합니다. 이 경로는 콜레스테롤뿐 아니라 세포 기능에 필수적인 스테로이드 호르몬과 이소프레노이드도 생성합니다. 스타틴이 이 경로를 차단하면 항암 효과를 설명할 수 있는 여러 생물학적 변화가 일어납니다.

암 세포는 빠른 성장을 위해 많은 콜레스테롤이 필요합니다. 정상 세포는 콜레스테롤 생산을 엄격히 조절하지만, 암 세포는 종종 이 조절 기능을 상실합니다. 연구에 따르면 HMGCR은 "대사성 암유전자"처럼 작용하여, 그 이상 활성화가 암 발생을 촉진할 수 있습니다. 종양은 정상 조직보다 HMGCR 활성이 높으며, 콜레스테롤 생산을 통제하는 일반적인 피드백 메커니즘에 저항성을 보입니다.

메발론산 경로는 특히 p53 유전자 돌연변이가 있는 종양에서 중요한 역할을 합니다. 실험실 연구에서 p53 돌연변이 유방암 세포는 시바스타틴 처리 후 무질서하고 침습적인 성장 패턴이 역전되었습니다. 스타틴 치료는 종양 성장을 억제하고, 세포 사멸을 유도하며, 더 정상적인 세포 구조를 회복시켰습니다. 이러한 효과는 메발론산 경로 생성물을 추가하면 사라졌습니다.

콜레스테롤 생산 억제 외에도, 스타틴은 게라닐게라닐 피로인산(GGPP)과 파르네실 피로인산(FPP) 같은 중요한 이소프레노이드 생성을 방해합니다. 이러한 화합물은 Ras, Rac, Rho 등 암 촉진 단백질의 기능에 필수적입니다. 따라서 스타틴은 암 세포의 증식, 이동, 혈관 생성(종양에 영양을 공급하는 새로운 혈관 형성)을 저해할 수 있습니다.

스타틴과 유방암 예방

연구자들은 스타틴이 유방암 발생 위험을 낮출 수 있는지 광범위하게 조사해왔습니다. 비만(종종 고콜레스테롤과 동반됨)과 유방암 위험 증가 사이의 연관성을 고려할 때 생물학적 근거는 타당해 보입니다. 하지만 역학 연구 결과는 일관되지 않았습니다.

대규모 전향적 연구인 간호사 건강 연구(Nurse's Health Study)는 스타틴 사용과 침습성 유방암 위험 간의 연관성을 발견하지 못했습니다. 주요 메타분석 역시 예방 효과를 확인하지 못했습니다. 이는 스타틴이 예방 효과가 전혀 없다는 뜻은 아닙니다. 특정 유방암 아형(예: 콜레스테롤 대사에 의존하는 종양)에서는 여전히 효과가 있을 수 있으나, 현재 연구는 이러한 아형별 효과를 감지하도록 설계되지 않았습니다.

향후 연구는 고위험 여성을 대상으로 한 1차 예방 시험에서 스타틴 효과를 탐구하고, 스타틴이 정상 유방 세포와 기질 세포에 미치는 영향을 조사해야 합니다. 이는 유방암 예방에서의 잠재적 역할을 이해하는 데 중요할 것입니다.

스타틴과 유방암 재발 위험

유방암에서 스타틴의 가장 강력한 증거는 생존자의 재발 위험 연구에서 나옵니다. 미국에는 270만 명 이상의 유방암 생존자가 있어, 효과적이고 안전한 예방 치료법 개발은 중요한 공중보건 과제입니다.

다수의 관찰 연구는 진단 후 스타틴 사용이 재발 위험 감소와 연관됨을 시사했습니다:

• Kwan et al. (2008): 재발 33% 감소 (HR = 0.67, 95% CI: 0.39-1.13)
• Ahern et al. (2011): 덴마크 생존자 18,769명에서 재발 27% 감소 (HR = 0.73, 95% CI: 0.60-0.89)
• Chae et al. (2011): 재발 60% 감소 (HR = 0.40, 95% CI: 0.24-0.67)
• Murtola et al. (2014): 재발 46% 감소 (HR = 0.54, 95% CI: 0.44-0.67)
• Smith et al. (2017): 재발 19% 감소 (HR = 0.81, 95% CI: 0.68-0.96)

메타분석 결과, 이러한 연구들을 종합하면 스타틴 사용이 유방암 재발 위험을 약 36% 감소시키는 것과 연관되었습니다(요약 상대 위험 0.64, 95% CI: 0.53-0.79). 추가 메타분석은 스타틴 사용이 더 낮은 유방암 특이 사망률(특히 친지성 스타틴에서) 및 전인적 사망률 감소(친지성 및 친수성 스타틴 모두)와 연관됨을 보여주었습니다.

스타틴과 호르몬 치료 상호작용

이 상호작용은 에스트로겐 수용체 양성 유방암(대부분의 사례를 차지)에서 특히 중요합니다. 호르몬 감수성 유방암 환자(주로 폐경 후 여성)의 일반적인 치료법인 방향화효소 억제제(AIs)는 부작용으로 고콜레스테롤혈증을 유발합니다. 이는 콜레스테롤이 에스트로겐과 유사한 작용을 하는 27-하이드록시콜레스테롤(27HC)로 전환되어 AIs의 효과를 약화시킬 수 있기 때문에 문제가 됩니다.

연구에 따르면 스타틴 치료는 LDL 콜레스테롤과 27HC 수치를 모두 낮춥니다. 대규모 Breast International Group (BIG) 1-98 연구에서, 연구자들은 보조 내분비 치료 중 콜레스테롤 강하제 사용이 여러 중요한 결과를 개선시킴을 발견했습니다:

• 무병 생존율 19% 개선 (HR = 0.79, 95% CI: 0.66-0.95)
• 유방암 무발병 기간 24% 개선 (HR = 0.76, 95% CI: 0.60-0.97)
• 원격 재발 무기간 26% 개선 (HR = 0.74, 95% CI: 0.56-0.97)

이러한 효과는 방향화효소 억제제와 타목시펜 치료 모두에서 나타나, 내분비 치료 중 콜레스테롤 관리가 호르몬 치료 유형에 관계없이 임상적 이점을 제공함을 시사합니다.

가장 큰 혜택을 볼 수 있는 환자 식별

모든 유방암 환자가 스타틴 치료로 동일한 혜택을 보는 것은 아닙니다. 연구자들은 스타틴에 잘 반응할 종양을 예측할 수 있는 생체 표지자를 찾기 위해 노력하고 있습니다. 가장 유망한 표지자는 스타틴의 직접적 표적인 HMGCR입니다.

2상 임상 시험에서, 고용량 아토르바스타틴(일일 80 mg)으로 2주간 수술 전 치료를 받은 HMGCR 발현 종양에서 종양 증식이 특히 감소하였습니다. 이는 HMGCR 수치 측정이 스타틴 치료 효과를 예측하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

기타 잠재적 예측 생체 표지자包括:

• p53 돌연변이 상태
• 메발론산 경로 유전자 발현
• YAP/TAZ 전사 조절자
• CYP27A1 발현 (27HC 생성 효소)

연구에 따르면 높은 CYP27A1 발현(및 높은 27HC 수준)을 가진 노년 여성은 예후가 나쁜倾向를 보여, 이們이 콜레스테롤 강하 치료로 혜택을 볼 수 있는 집단임을 시사합니다.

현재 및 미래 임상 연구

유방암 치료에서 스타틴을 지지하는 증거는 현재 30건 이상의 임상 시험이 진행 중일 정도로 충분히 설득력 있게 성장했습니다. 본 종설 작성 시점에서 clinicaltrials.gov에는 유방암/스타틴 관련 시험이 30건 등록되어 있었습니다.

2016년 10월, 전이성 유방암에서 스타틴을 조사하는 첫 번째 시험이 시작되었습니다(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02958852). 이 시험은 HMGCR 발현이 스타틴 반응 종양을 식별할 수 있는지 테스트하도록 설계되어 맞춤형 치료 접근의 중요한 이정표가 될 것입니다.

추가 연구는 유방암의 스타틴 감수성과 연관된 전사 프로필을 탐구하여 치료 반응을 예측하는 유전자 서명 발견에 기여할 수 있습니다. 궁극적인 목표는 치료 결정을 안내하고 스타틴 치료가 가장 효과적인 환자에게 선택적으로 적용될 수 있는 포괄적인 생체 표지자 패널을 개발하는 것입니다.

주요 요점 및 향후 방향

실험실, 역학 및 임상 연구를 종합하면, 스타틴이 콜레스테롤 강하 효과를 넘어 유방암 치료에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 그 기전은 콜레스테롤 대사 교란, 단백질 프레닐화 방해, 에스트로겐 유사 대사체 감소, 내분비 치료 내성 극복 등 다각적입니다.

가장 일관된 증거는 조기 유방암에서 스타틴이 재발 위험을 약 36% 감소시킬 수 있다는 점을 지지합니다. 특히 내분비 치료와의 상호작용은 매우 유망한데, 호르몬 치료 중 콜레스테롤 관리가 임상 결과를 현저히 개선시키기 때문입니다.

중요한 다음 단계는 보조적 유방암 치료에서 스타틴을 평가하기 위한 무작위 대조 시험을 수행하고, 예측 생체표지자를 시험 설계에 통합하는 것입니다. 진행 중인 번역 연구는 어떤 환자가 스타틴 치료로 가장 큰 혜택을 볼지 식별하여 개인화된 치료로 나아가는 데 기여할 것입니다.

환자에게 이 연구는 특히 내분비 치료를 받는 경우 종양학 팀과 콜레스테롤 관리에 대해 논의하는 중요성을 강조합니다. 비록 스타틴이 아직 유방암의 표준 보조 치료는 아니지만, 증거가 축적됨에 따라 미래에는 포괄적인 치료의 중요한 부분이 될 수 있습니다.

출처 정보

원문 제목: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
저자: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
게재지: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

이 환자 친화적 글은 원본 논문의 동료 검토 연구를 바탕으로 작성되었으며, 교육받은 환자와 돌봄 제공자가 이해하기 쉽도록 중요한 발견, 데이터 및 결론을 모두 포함하고 있습니다.