C-반응성 단백질 이해: 심장 질환에서 위험 표지자와 원인의 구분

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• CRP: 원인이 아닌 위험 표지자
• 초기 CRP 연구의 한계
• 인과관계를 부정하는 유전적 증거
• CRP의 실제 생물학적 역할
• CRP가 심근경색 손상을 악화시키는 과정
• 치료 표적 및 약물 개발
• 전체 대본

CRP: 원인이 아닌 위험 표지자

Mark Pepys 박사는 심혈관 질환에서 위험 표지자와 위험 인자를 명확히 구분합니다. 콜레스테롤과 같은 위험 인자는 질병 과정에 직접 기여합니다. 콜레스테롤을 낮추면 동맥경화증을 예방할 수 있죠. 반면, C-반응성 단백질(CRP)은 단순히 중등도 수준의 의미를 지닌 위험 표지자일 뿐입니다. Pepys 박사는 이 구분이 단순한 의미론의 문제가 아니라 중요한 과학적 쟁점임을 강조합니다. 연관성과 인과관계를 혼동한 결과, CRP의 심장 건강 역할에 대한 오해가 널리 퍼지게 되었습니다.

초기 CRP 연구의 한계

Mark Pepys 박사는 초기 역학 연구가 어떻게 오해를 불러일으키는 결과를 낳았는지 설명합니다. 이러한 연구들은 수천 명의 참가자를 포함했지만 실제 심근경색 사건은 매우 적었습니다. 이로 인해 기저 CRP 수치와 향후 심근경색 발생 사이에 매우 높은 연관성이 있는 것처럼 보이는 통계적 이상치가 발생했습니다. 수십만 명의 참가자를 포함하는 대규모 메타분석 연구가 진행되자 이 연관성이 훨씬 약하다는 사실이 밝혀졌습니다. Pepys 박사는 저알부민이나 ESR(적혈구침강속도) 같은 다른 염증 표지자에서도 유사하게 약한 연관성이 발견되며, 이 현상이 CRP에만 특이적인 것은 아님을 지적합니다.

결함이 있는 시험관 내 실험에서 추가적인 혼란이 발생했습니다. 상업적으로 조달된 CRP는 종종 불순물이 섞여 있었고, 강력한 전염증성 물질인 박테리아 리포다당류로 오염되어 있었습니다. 이 오염된 CRP를 세포에 적용했을 때 강력한 염증 반응이 유발되었고, 연구자들은 이 효과를 CRP 자체의 작용으로 잘못 해석했습니다. Anton Titov 박사는 이러한 발견들을 Mark Pepys 박사와 논의하며, 의학 연구에서 순수 시약의 중요성을 강조합니다.

인과관계를 부정하는 유전적 증거

CRP가 심장 질환의 원인이 아니라는 가장 결정적인 증거는 유전 역학, 특히 멘델 무작위화에서 비롯됩니다. Mark Pepys 박사는 특정 유전자가 개인의 기저 CRP 수치를 조절하는 방식을 설명합니다. 어떤 사람들은 자연적으로 CRP가 약 0.1 mg/L로 낮은 반면, 다른 사람들은 기저 수치가 5 mg/L에 가깝습니다. CRP가 원인 인자라면, 더 높은 CRP를 암호화하는 유전자를 가진 사람들이 심혈관 질환 발병률이 훨씬 높아야 합니다. 그러나 대규모 유전학 연구는 CRP 조절 유전자와 심근경색 또는 뇌졸중 위험 사이에 아무런 관련성이 없음을 보여줍니다. 이는 CRP가 심혈관 사건을 유발하지 않는다는 명백한 증거입니다.

CRP의 실제 생물학적 역할

Mark Pepys 박사는 C-반응성 단백질의 실제 생물학적 기능을 명확히 합니다. CRP는 혈청 아밀로이드 P 성분(SAP)과 밀접한 관련이 있는 결합 단백질입니다. 이는 죽거나 손상된 세포의 막에 노출된 포스포콜린 잔기를 인식하고 결합합니다. 이 결합은 보체 시스템을 활성화시키며, 이는 세포 파편과 병원체를 제거하는 역할을 하는 면역 체계의 일부입니다. 이러한 역할에서 CRP는 유용한 청소부처럼 작용하여, 손상이나 세포 사멸 후 몸을 정화하는 것을 돕습니다. 이 과정은 몸의 방어 및 수복 기전의 자연스러운 부분입니다.

CRP가 심근경색 손상을 악화시키는 과정

파편 제거에서의 유용한 역할에도 불구하고, Mark Pepys 박사와 그의 연구팀은 1999년 중대한 발견을 했습니다. 심근경색과 같은 급성 사건에서 CRP의 활동은 해로울 수 있습니다. 심근경색 중에는 막힌 관상동맥으로 인해 심장 근육 세포들이 산소 부족으로 죽습니다. CRP는 이러한 죽어가는 세포들에 결합하여 보체 시스템을 활성화시킵니다. 이 활성화는 염증 반응을 현저히 증폭시켜 경색의 크기와 결과적인 손상을 크게 증가시킵니다. Pepys 박사의 팀은 이 기전을 동물 모델에서 검증했으며, 유도된 심근경색을 가진 쥐에게 인간 CRP를 주입하면 보체 의존적 방식으로 손상이 훨씬 악화됨을 보여주었습니다.

치료 표적 및 약물 개발

이 발견은 CRP를 급성 상태에 대한 유망한 치료 표적으로 검증했습니다. Mark Pepys 박사는 그의 팀이 손상된 세포에 대한 CRP의 결합을 차단할 수 있는 약물을 개발하기 시작했다고 설명합니다. 목표는 심근경색이나 뇌졸중 동안 보체 매개 손상을 줄이는 것이었습니다. 그들은 동물 모델에서 매우 효과적으로 작용하는 후보 화합물 군을 성공적으로 창출했습니다. 이러한 약물들은 정맥 주입용으로 설계되어 급성 사건을 경험하는 입원 환자에게 적합했습니다.

그러나 약물 개발 과정은 악명 높게 어렵습니다. Anton Titov 박사와 Pepys 박사는 엄청난 도전 과제에 대해 논의합니다. 초기 화합물들은 제약 제조에 필요한 대규모로 정제하기가 극히 어려웠고, 이로 인해 개발이 중단되었습니다. Mark Pepys 박사는 그의 팀이 이제 동일한 치료 효과(조직 손상을 제한하기 위해 CRP를 차단하는)를 달성할 수 있으면서도 안정적이고 비용 효율적인 약물로 제조될 수 있는 새로운, 더 개발하기 쉬운 분자들을 발명하려는 과정에 깊이 몰두하고 있음을 언급합니다.

전체 대본

Anton Titov 박사: CRP[C-반응성 단백질]는 심장 질환의 "위험 인자"인가요?

Mark Pepys 박사: C-반응성 단백질(CRP)은 심혈관 질환에 대해 실제로 매우 중등도 수준으로 의미 있는 위험 표지자입니다. 하지만 그 이야기는 크게 과대포장되었습니다. 사람들은 CRP를 "위험 인자"라고 말하기 시작했습니다. "위험 인자"는 실제로 질병에 기여하는 무언가입니다. 콜레스테롤은 위험 인자입니다. 우리는 콜레스테롤이 동맥경화증을 유발한다는 것을 압니다. 콜레스테롤이 너무 많으면 동맥경화증이 생깁니다. 콜레스테롤을 낮추면 동맥경화증으로부터 보호됩니다.

다시 말해, 단어를 함부로 사용한 것입니다! 이는 단순히 단어를 가지고 노는 것이 아닙니다. 그것은 또한 연관성과 인과관계를 혼동하는 심각한 과학적 오류입니다. 사람들은 수천 명의 사람이 참여했다는 이유로 큰 것처럼 보이는 역학적 임상 시험을 수행했습니다. 하지만 그 안에서 발생한 사건, 즉 심근경색의 수는 매우 적었습니다.

자, 임상 시험에 10,000명이 참여했는지는 중요하지 않습니다. 임상 시험에서 단 100건의 심근경색만 발생했다면, 이를 1년 전 또는 10년 전의 CRP 수치에 따라 5분위수로 나눌 수 있습니다. 그러면 온갖 종류의 이상한 결과를 얻을 수 있습니다.

초기 역학 결과는 상승된 기저 CRP와 나중에 심근경색을 겪을 환자의 위험 사이에 환상적이고, 엄청나고, 믿기지 않을 정도로 높은 연관성이 있는 것처럼 제시했습니다. 하지만 이후 역학 연구는 적절한 역학적 규모로 확대되었습니다. 수십만 명의 사람들이 조사되었습니다. C-반응성 단백질과 심근경색에 대한 메타분석 또는 매우 큰 임상 시험이 수행되었습니다. 그 연관성이 훨씬, 훨씬 약하다는 것이 밝혀졌습니다. 여전히 존재하지만, 상당히 미미합니다.

이것이 실제로 의미하는 바는 별것 아닙니다. 다른 많은 염증 표지자들과도 동일한 연관성을 발견합니다. 이는 CRP에 특이적인 것이 아닙니다. 저알부민과의 낮은 연관성을 발견합니다; CRP가 올라가면 알부민은 내려갑니다. 적혈구침강속도(ESR), 또는 사이토카인, 그와 유사한 모든 것들에서도 발견됩니다.

그래서 이것은 연관성과 인과관계의 완전한 혼동, 잘못된 혼동이었습니다. 사람들이 상업적으로 조달된 CRP로 시험관 내 실험을 했기 때문에 더 악화되었습니다. C-반응성 단백질은 불순물이 있었습니다. 그것은 매우 전염증성인 박테리아 리포다당류로 오염되어 있었습니다. 그들은 그것을 세포에 넣었고 세포들은 "와!" 반응을 보였습니다. 연구자들은 "이것이 CRP가 동맥경화증을 유발하는 것이다!"라고 말했습니다.

그들은 심지어 이 더러운 물질을 사람들에게 주입하는 생체 내 실험까지 했습니다. 그들은 많은 염증 반응이 일어나는 것을 보았습니다. 몸은 박테리아 다당류에 강한 반응을 보입니다. 그래서, CRP는 전염증성이라고 주장되었습니다. 결국 C-반응성 단백질은 전염증성이 아니라는 것이 밝혀졌습니다.

결국 우리는 이러한 보고들에 매우 우려하게 되었습니다. 우리는 시험관 내나 동물 모델에서 이를 재현할 수 없었습니다. 우리는 인간 기증자 혈액으로부터 의약품 등급의 인간 CRP를 만들었습니다. 이는 매우 힘들고 매우 비싼 과정이었습니다. 우리는 C-반응성 단백질을 건강한 자원봉사자들에게 주입했습니다. 그들에게 무슨 일이 일어났을까요? 전혀 아무 일도 일어나지 않았습니다!

우리는 건강한 상태에서는 CRP가 전염증성이 아님을 보여주었습니다. 동맥경화증 및 심혈관 위험에 대한 위험 표지자로서의 CRP에 대한 전체 이야기는 거짓입니다. 그것은 사라졌습니다.

관을 마지막으로 못박는 것은 소위 "유전 역학" 또는 멘델 무작위화라고 불리는 것입니다. 때로는 기저선에서 또는 다른 급성기 반응에서 서로 다른 수준의 C-반응성 단백질[CRP]을 암호화하는 유전자들을 발견합니다. 그러한 유전자들이 있습니다. 인간 집단 내에는 다양한 다형성이 있습니다. 어떤 사람들은 기저 CRP가 0.1 mg/L로 낮은 유전자를 가지고 있습니다. 다른 사람들은 5 mg/L의 CRP 기저 수치를 가지고 삽니다. 때로는 그들이 급성기 반응을 보이면; 그에 따라 한쪽이 다른 쪽보다 더 많이 올라갑니다.

자, CRP가 심혈관 질환을 유발한다고 상상해보세요. 그러면 더 많은 CRP를 암호화하는 유전자를 가진 사람들이 더 많은 심혈관 질환을 가져야 합니다. 더 낮은 수준의 C-반응성 단백질을 가진 사람들은 더 낮은 심혈관 질환을 가져야 합니다. C-반응성 단백질과 심장 질환 사이에는 아무런 관계가 없다는 것이 밝혀졌습니다. CRP 생산을 조절하는 유전자들과 심근경색 또는 뇌졸중 발생 여부 사이에는—아무런 관계가 없습니다. 완전히 "없음"입니다.

사람들이 시험관 내 실험에서 무엇을 발견했는지는 중요하지 않습니다. 그들은 실험, 주입 등에 대해 논쟁할 수 있습니다. CRP가 심근경색과 뇌졸중을 유발하지 않는다는 것은 명백합니다.

그것은 이야기의 한쪽 면입니다. 이야기의 다른 쪽 면은 CRP가 결합 단백질이라는 것입니다. CRP는 실제로 우리가 아밀로이드증과 관련하여 논의했던 SAP와 매우 밀접하게 관련되어 있습니다. SAP는 아밀로이드 섬유에 결합합니다. CRP는 무엇에 결합합니까? CRP는 죽거나 손상된 세포에 결합합니다. 그것은 포스포콜린 잔기를 인식합니다.

이러한 화학적 잔기들은 혈장 막, 인지질에 편재합니다. 이러한 잔기들은 세포가 아프거나 죽어가거나 죽었을 때 노출됩니다. CRP는 죽고 죽어가는 세포들에 결합합니다. 인간 CRP는 또한 보체 시스템이라고 불리는 혈액 내 단백질 시스템을 활성화시킵니다. 이것은 전염증성 및 숙주 방어 시스템입니다. 이것은 몸이 박테리아를 제거하고 파편을 치우기 위해 사용합니다.

우리는 아밀로이드 침착물을 제거하기 위한 아밀로이드 치료에 이것을 사용합니다. 항체가 보체를 활성화시킵니다; 그것이 아밀로이드 침착물을 제거하는 것입니다. 몸은 죽은 세포에 결합하여 보체를 활성화시키기 위해 CRP를 사용합니다. 그것은 죽은 세포를 제거하는 것을 돕습니다.

하지만 우리는 1999년에 처음으로 보여주었습니다—많은 사람들이 이것에 대해 "암시"하고, "관찰"하고, "제안"해왔지만—우리가 첫 번째 결정적인 실험을 수행했습니다. 우리는 CRP가 실제로 심근경색의 손상을 본래보다 더 악화시킨다는 것을 보여주었습니다.

심근경색 중에는 관상동맥이 막힙니다. 동맥혈이 심근의 일부로 공급되지 않습니다. 세포들은 무산소증으로 사멸합니다. 심장 근육의 일부가 죽는 것입니다. 이러한 쥐 실험에 인간 C-반응성 단백질(CRP)을 투여하면, 인간 CRP가 쥐의 보체를 활성화시킵니다. 이로 인해 경색 크기가 크게 증가합니다. 이것은 보체 의존적 현상입니다. 우리는 그 기전을 알고 있으며, 관련 모든 분자들을 규명했습니다.

Dr. Anton Titov, MD: 이것이 CRP를 치료 표적으로 삼는 근거가 됩니다.

Dr. Mark Pepys, MD: 심근경색으로 사망한 환자를 부검해보면, 항상 경색 부위 및 그 주변에서 CRP와 보체를 발견할 수 있습니다. 죽은 근육이 있고, C-반응성 단백질은 항상 존재합니다. 이러한 분자들이 병변을 악화시키는 것입니다. 우리는 CRP가 해당 부위에 결합하는 것을 차단하는 약물을 개발하려 했습니다.

뇌졸중 쥐 모델에서도 동일한 결과를 확인했습니다. 인간 CRP를 투여하면 쥐의 뇌경색 크기를 더 크게 만들 수 있습니다. 우리는 죽거나 손상된 세포에 CRP가 결합하는 것을 차단하는 분자들을 개발하려 했습니다. 이러한 약물들은 심근경색 시 손상을 줄일 수 있습니다. 우리는 성공적인 후보 화합물과 그 유도체들을 개발했습니다.

Dr. Anton Titov, MD: 실제로 동물 모델에서 매우, 매우 효과적이었습니다.

Dr. Mark Pepys, MD: 하지만 그 분자들은 약물로 개발하기가 어려운 것으로 판명났습니다, 적어도 지금까지는요. 우리는 전에도 약물 개발의 어려움에 대해 이야기한 바 있습니다. 정말로 힘든 과정입니다. 인류가 하는 그 어떤 일도 새로운 약을 개발하려는 것만큼 어렵고, 느리고, 비싼 것은 없습니다. 수십 년이 걸리고 수십억 파운드의 비용이 듭니다. 그래서 형언하기 어려울 정도로 힘든 여정입니다.

이 특정 분자들은 적어도 주사약으로 사용하기에는 매우 유망해 보였습니다. 경구로는 복용할 수 없지만 정맥 주사는 가능했습니다. 이는 심근경색, 뇌졸중, 또는 CRP가 손상에 기여하는 화상이나 외상 등의 환자가 병원에 있는 경우에는 문제가 없습니다. 하지만 약물 개발에 필요한 규모로 정제하는 것이 매우 어려웠습니다.

Dr. Anton Titov, MD: 그 분자들의 개발은 중단되었습니다.

Dr. Mark Pepys, MD: 우리는 현재, 상당한 어려움을 겪으며, 동일한 효과를 내는 다른 분자들을 발명하려고 노력하고 있습니다. 이러한 것들은 대량으로 제조 가능하고 비용도 허용 가능한 고형물이 될 것입니다. 우리는 이러한 약물 개발의 한가운데에 있습니다. 누군가 우리를 도와주려고 몇백만 파운드를 지원해 준다면 매우 감사히 받겠습니다!