유방암에서의 면역요법: 현재 치료와 돌파구

목차

• 핵심 사항
• 서론: 면역요법이 중요한 이유
• 면역요법이 암에 작용하는 방법
• 삼중음성 유방암(TNBC)에서의 면역요법
• 호르몬 수용체 양성 유방암에서의 면역요법
• 환자에게 이것이 의미하는 바
• 현재의 과제와 한계
• 환자 권장 사항
• 자주 묻는 질문
• 출처 정보

핵심 사항

• pembrolizumab을 화학요법에 추가하면 삼중음성 유방암 환자의 결과가 개선됩니다.
• 면역요법의 이점은 PD-L1 발현 및 기타 바이오마커에 따라 달라집니다.
• 초기 단계 TNBC의 경우, pembrolizumab과 화학요법 병용 요법은 재발 위험을 37% 감소시킵니다.
• 전이성 TNBC에서 pembrolizumab은 PD-L1 양성 환자에서 생존기간을 약 7개월 연장합니다.
• 면역요법은 고위험 HR+ 유방암에서 병리학적 완전 관해율을 두 배로 높일 수 있습니다.

서론: 면역요법이 중요한 이유

조기 발견 및 치료의 발전에도 불구하고 유방암은 미국에서 암 사망의 두 번째 주요 원인입니다. 발병률은 특히 50세 미만 여성에서 증가하고 있습니다. 전통적인 치료법은 모든 아형에 동등하게 효과적이지 않으며, 여기에는 다음이 포함됩니다:

• HR+/HER2-(호르몬 수용체 양성, HER2 음성): 전체 사례의 65%
• HER2 양성: 비교적 드묾
• 삼중음성 유방암 (TNBC): 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER2 수용체가 없음

TNBC는 특히 공격적이며, 초기 단계 환자에서 3년 이내에 30–35%의 원격 재발률과 5년 생존율 64%를 보입니다. 면역 체계를 활용하여 암과 싸우는 면역치료는 흑색종 및 폐암 치료에 혁명을 일으켰으나 유방암에는 나중에 도입되었습니다. 2021년 pembrolizumab은 삼중음성 유방암을 위한 첫 번째 FDA 승인 면역치료가 되었으며, 화학요법과 함께 사용됩니다. 이 리뷰에서는 이러한 치료가 어떻게 작용하는지, 어떤 환자가 가장 큰 혜택을 받는지, 그리고 현재 치료 방향을 형성하는 주요 임상 시험 결과를 설명합니다.

면역치료가 암에 대항하여 작용하는 방법

면역관문억제제 (ICIs)로 불리는 면역치료제는 암 세포가 면역 세포로부터 "숨는" 데 사용하는 PD-1 또는 PD-L1과 같은 단백질을 차단합니다. 정상적인 경우, 암 세포의 PD-L1이 T세포(일종의 면역 세포)의 PD-1에 결합하면 "끄기" 신호가 전달됩니다. ICIs는 이 결합을 방지하여 T세포가 암 세포를 인식하고 파괴할 수 있게 합니다.

ICIs를 화학요법과 병용하면 효과가 증대됩니다. 화학요법은 암 세포를 사멸시켜 종양 단백질을 방출하며, 이는 면역 체계에 경고를 보냅니다. 그런 다음 ICIs는 남은 암 세포를 공격하도록 T세포를 활성화합니다. 그러나 이러한 활성화는 면역 관련 이상반응 (irAEs)을 유발할 수 있으며, 이는 면역 체계가 건강한 조직을 공격하는 현상입니다. 이는 발진부터 심각한 자가면역 질환에 이르기까지 다양하며, 요법에 따라 환자의 7–82%에서 발생합니다.

주요 ICI 유형은 세 가지입니다:

• PD-1 억제제: nivolumab, pembrolizumab
• PD-L1 억제제: atezolizumab, durvalumab
• CTLA-4 억제제: ipilimumab

삼중음성 유방암 (TNBC)에서의 면역치료

TNBC는 호르몬 치료의 표적이 없으므로, 면역치료가 등장하기 전까지 화학요법이 주요 선택지였습니다. TNBC는 종종 높은 종양 돌연변이 부담(TMB)으로 인해 ICIs에 반응하는데, 이는 면역 세포를 위한 더 많은 표적을 생성합니다. 치료 시작이 빠를수록 혜택이 가장 큽니다.

초기 단계 TNBC

II-III기 TNBC의 경우, 신보강 (수술 전) 화학요법에 pembrolizumab을 추가하는 것이 이제 표준입니다. 주요 임상 시험:

• KEYNOTE-522 (1,174명): Pembrolizumab + 화학요법은 병리학적 완전 관해(pCR)율을 51%에서 65%로 증가시켰습니다. 5년 후 무사건 생존(재발/진행 없음)은 화학요법 단독의 72.3% 대비 81.3%였으며, 이는 위험도 37% 감소를 의미합니다.
• IMpassion031 (333명): Atezolizumab + 화학요법은 pCR을 41%에서 58%로 개선했습니다.
• I-SPY2 (114명): Pembrolizumab + 화학요법은 pCR율을 두 배(60% 대 20%)로 높였습니다.

pCR을 달성한 환자들이 가장 우수한 장기 결과를 보였습니다. 임상 시험 전반에 걸쳐 환자의 9–82%에서 면역 관련 중증 부작용이 발생했습니다.

치료 후 및 전이성 삼중음성 유방암

신보강 요법 후 잔류 질환이 있는 환자의 경우:

• Pembrolizumab은 특히 중등도 잔류 암 환자에서 이점을 보였습니다(3년 생존율 84% vs. 고도 잔류 질환 환자 30%).
• Atezolizumab은 IMpassion030 시험에서 실패했습니다: 화학요법 단독 대비 생존 개선이 없었습니다(무사건 생존율 12.8% vs. 11.4%).

전이성 삼중음성 유방암 환자 대상(시험 간 총 847–943명):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + 화학요법이 PD-L1 양성 환자(CPS ≥10)에서 생존을 개선했습니다: 중앙 전체 생존기간(OS) 23.0 vs. 16.1개월; 무진행 생존기간(PFS) 9.7 vs. 5.6개월.
• IMpassion130: Atezolizumab + 화학요법이 전체 PFS는 연장하지 못했으나(7.2 vs. 5.5개월), PD-L1 양성 하위 집단에서는 OS 이득을 보였습니다(25.4 vs. 17.9개월).
• IMpassion131: Atezolizumab + paclitaxel은 이점을 보이지 않았습니다(PFS 5.7 vs. 5.6개월).

PD-L1 상태가 매우 중요합니다: PD-L1 양성 환자만 일관되게 이득을 봅니다. 중증 면역 관련 이상반응이 환자의 5.3–7.5%에서 발생했습니다.

호르몬 수용체 양성 유방암에서의 면역요법

HR+/HER2- 유방암은 면역원성이 낮지만, 고위험 환자(예: 높은 Ki-67 증식 지수)에게는 이점이 있습니다. 두 가지 주요 시험에서 기대되는 결과가 보고되었습니다:

• KEYNOTE-756 (1,278명): Pembrolizumab + 신보강 화학요법이 병리학적 완전 관해(pCR)율을 2배 증가시켰습니다(24.3% vs. 15.6%). 낮은 에스트로겐 수용체 수치 환자(ER 1–9%)에서 가장 큰 이득을 보였습니다(59% vs. 30.2%). 등급 ≥3 이상반응: 52.5% vs. 46.4%.
• CheckMate 7FL (521명): Nivolumab + 화학요법이 pCR을 13.8%에서 24.5%로 증가시켰습니다. PD-L1 양성 환자(CPS ≥1)가 가장 큰 이득을 보였습니다(44.3% vs. 20.2%). 중증 이상반응: 35% vs. 32%.

이 결과는 면역요법이 공격적인 HR+ 질환에 대한 옵션이 될 수 있음을 시사하지만, 추가 연구가 필요합니다.

환자에게 이것이 의미하는 바

면역요법 병용 요법은 특정 유방암 아형의 치료를 혁신하고 있습니다:

• 초기 단계 삼중음성 유방암: 수술 전 Pembrolizumab과 화학요법은 재발 위험을 37% 감소시키며, 이제 II-III기에서 표준 치료로 자리 잡았습니다.
• 전이성 삼중음성 유방암: Pembrolizumab + 화학요법은 PD-L1 양성 환자의 생존을 거의 7개월 연장시킵니다.
• 고위험 HR+ 질환: 면역요법을 화학요법에 추가하면 pCR율이 2배가 될 수 있습니다.

PD-L1(종양 생검을 통해 검사)과 같은 바이오마커는 잠재적 반응자를 식별하는 데 필수적입니다. "면역-활성" 종양(높은 TIL, TMB 또는 PD-L1)을 가진 환자가 가장 큰 이득을 봅니다.

현재의 과제와 한계

진전이 있었음에도 불구하고 주요 한계가 존재합니다:

• 바이오마커 의존성: PD-L1 양성 삼중음성 유방암(TNBC) 환자만 일관되게 반응합니다. 호르몬 수용체 양성(HR+) 질환에 대한 신뢰할 수 있는 바이오마커는 아직 연구 중입니다.
• 부작용: 면역 관련 이상반응(예: 갑상선 기능 장애, 대장염)은 환자의 최대 82%에서 발생하며 스테로이드 투여 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다.
• 미해결 질문: PD-L1 음성 TNBC에서의 이점, 수술 후 최적의 요법, 그리고 조기 재발(치료 종료 6개월 이내)에 대한 치료법은 아직 명확하지 않습니다.
• 임상 시험의 불일치: 아테졸리주맙은 나브-파클리탁셀(IMpassion130)과 함께 성공했으나 파클리탁셀(IMpassion131)과 함께 실패하여 프로토콜에 대한 민감성을 강조했습니다.

환자 권장 사항

현재 증거에 기반한 권장 사항:

1. 바이오마커 검사 논의: 삼중음성 유방암(TNBC) 또는 고위험 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암으로 진단받은 경우 PD-L1(CPS 점수), 종양 침윤 림프구(TILs), 또는 종양 돌연변이 부담(TMB) 검사를 요청하십시오.
2. 초기 단계 삼중음성 유방암의 경우: 수술 전 펨롤리주맙 및 화학요법에 대해 문의하십시오. 특히 2~3기 환자의 경우 중요합니다.
3. 전이성 삼중음성 유방암의 경우: PD-L1 양성인 경우, 펨롤리주맙 및 화학요법은 일차 치료 옵션입니다.
4. 부작용 모니터링: 발진, 설사, 호흡곤란이 즉시 보고되어야 합니다. 조기 관리는 합병증을 예방합니다.
5. 임상 시험 고려: 내성 사례를 위해 새로운 면역관문억제제(ICI) 조합(예: 항체-약물 접합체와의 조합)이 연구 중입니다.

자주 묻는 질문

유방암의 면역요법이 무엇입니까?

면역요법은 암 세포가 면역 세포로부터 숨기 위해 사용하는 PD-L1과 같은 단백질을 차단하는 면역관문억제제라는 약물을 사용합니다. 이를 통해 T세포가 암 세포를 인식하고 파괴할 수 있습니다. 효과 증대를 위해 종종 화학요법과 병용됩니다. 주요 유형으로는 PD-1 억제제(펨롤리주맙, 니볼루맙)와 PD-L1 억제제(아테졸리주맙, 두르발루맙)가 있습니다.

유방암에서 면역요법의 적응증은 무엇입니까?

적합성은 유방암 아형과 바이오마커 상태에 따라 달라집니다. 삼중음성 유방암의 경우, 면역요법은 초기 단계(2~3기) 및 전이성 PD-L1 양성 질환에 대해 승인되었습니다. 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암의 경우, 높은 Ki-67 증식 지수 또는 낮은 에스트로겐 수용체 발현을 가진 고위험 환자에게 이점이 있을 수 있습니다. PD-L1 바이오마커 검사가 필수적입니다.

왜 유방암은 면역요법 후 재발합니까?

면역요법은 모든 환자에게 효과적이지 않습니다. 이점은 PD-L1 발현과 같은 바이오마커에 의존하며, PD-L1 음성 환자의 경우 반응하지 않을 수 있습니다. 또한 일부 종양은 내성을 발달시키거나 낮은 종양 돌연변이 부담을 가질 수 있습니다. 본 기사에서는 PD-L1 음성 삼중음성 유방암의 경우 이점이 명확하지 않으며, 수술 후 최적의 요법이 여전히 연구 중이라고 언급하고 있습니다.

병리학적 완전 관해(pCR)란 무엇이며, 유방암 치료에서 왜 중요한가요?

병리학적 완전 관해(pCR)는 신보강(수술 전) 치료 후 수술로 제거된 조직에서 암 세포가 발견되지 않는 상태를 의미합니다. 임상 시험에서 화학요법에 면역관문억제제를 추가하면 pCR률이 유의하게 증가했습니다. 예를 들어, 초기 삼중음성 유방암에서 51%에서 65%로 증가했습니다. pCR을 달성하는 것은 재발 위험 감소와 같은 장기적인 결과 개선과 연관되어 있습니다.

유방암 면역요법 치료는 일반적으로 얼마나 지속되나요?

본 글은 면역요법 요법의 정확한 기간을 명시하지 않습니다. 수술 전(신보강) 화학요법에 면역요법을 추가하거나 전이성 질환에 적용하는 데 중점을 둡니다. 초기 삼중음성 유방암의 경우, pembrolizumab는 수술 전 화학요법과 함께 투여되며, PD-L1 양성 전이성 질환의 경우 1차 치료로 화학요법과 병용됩니다. 구체적인 일정에 대해서는 종양내과 전문의와 상담하시기 바랍니다.

유방암 면역요법의 가장 흔한 부작용은 무엇이며, 어떻게 관리하나요?

면역요법은 면역 체계가 건강한 조직을 공격하여 발진부터 중증 자가면역 질환에 이르는 면역 관련 이상반응을 유발할 수 있습니다. 이는 요법에 따라 환자의 7~82%에서 발생합니다. 중증 부작용은 전이성 환자에서 5.3~7.5%, 초기 단계 임상 시험에서는 최대 52.5%에서 보고되었습니다. 관리 방법으로는 스테로이드 사용 또는 치료 중단이 있으며, 환자는 발진, 설사, 호흡 곤란 등의 증상을 즉시 보고해야 합니다.

PD-L1 양성이란 무엇을 의미하며, 면역요법에 왜 중요한가요?

PD-L1은 암 세포 표면의 단백질로, 면역 체계로부터 숨어 있게 하는 역할을 합니다. PD-L1 검사(CPS 점수 사용)는 면역요법에서 혜택을 볼 가능성이 높은 환자를 식별합니다. 전이성 삼중음성 유방암에서는 PD-L1 양성 환자만 일관되게 혜택을 보았습니다. 예를 들어, pembrolizumab는 CPS≥10 환자에서 생존 기간을 약 7개월 연장시켰습니다. 호르몬 수용체 양성(HR+) 질환에서도 PD-L1 양성 환자는 더 큰 혜택을 보았습니다.

삼중음성 유방암 환자는 언제 면역요법에 대한 두 번째 의견을 구해야 하나요?

초기(II-III기) 삼중음성 유방암 환자의 경우, 재발 위험을 37% 감소시킨 것으로 입증된 신보강 화학요법에 pembrolizumab를 추가할지 결정할 때 두 번째 의견을 고려해야 합니다. 전이성 질환의 경우 PD-L1 상태가 양성이면 두 번째 의견이 유용합니다. 이는 pembrolizumab와 화학요법이 CPS≥10 환자에서 생존 기간을 약 7개월 연장시켰기 때문입니다. PD-L1 음성 종양을 가진 환자나 호르몬 수용체 양성(HR+) 질환에 면역요법을 고려하는 환자도 혜택이 명확하지 않으므로 두 번째 의견을 통해 도움을 받을 수 있습니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가의 두 번째 의견을 제공합니다.

출처 정보

Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

이 환자 친화적 기사는 동료 검토된 연구를 기반으로 합니다. 개인별 의학적 조언은 항상 의료진과 상담하시기 바랍니다.