전신 아밀로이드증과 알츠하이머병의 핵심 차이를 아밀로이드증 치료 분야의 선도적 전문가 Mark Pepys 박사(MD)가 설명합니다. 그는 알츠하이머병이 뇌 내 미세 아밀로이드 침착을 동반하는 반면, 전신 아밀로이드증은 대규모 장기 침착을 특징으로 한다고 명확히 합니다. 두 질환을 혼동할 경우 임상적 위험이 따르는 이유도 논의하며, 뇌에서 혈청 아밀로이드 P 성분(SAP, Serum Amyloid P component)을 제거하는 자신의 신규 약물에 대해 상세히 소개합니다. 새로운 임상시험을 통해 이 접근법이 알츠하이머병 진행을 억제할 수 있는지 검증할 예정입니다.
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알츠하이머병과 전신 아밀로이드증에서 아밀로이드 이해
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알츠하이머병 대 아밀로이드증 주요 차이점
알츠하이머병과 전신 아밀로이드증은 근본적으로 다른 질환입니다. Mark Pepys 박사(의학박사)는 알츠하이머병이 뇌 실질 내 미세한 아밀로이드 플라크를 포함한다고 설명합니다. 알츠하이머병 뇌의 총 아밀로이드 양은 약 100mg에 불과해 매우 적습니다. 이와 대조적으로 전신 아밀로이드증은 간 같은 장기에 대량의 아밀로이드가 침착되며, 최대 5kg까지 축적될 수 있습니다.
침착물의 위치와 성질도 뚜렷이 다릅니다. 알츠하이머병에서는 아밀로이드가 세포 외부의 미세 플라크 형태로 존재하며 세포 내 신경원섬유다발과 함께 나타납니다. 전신 아밀로이드증 침착물은 장기 조직과 혈관벽에 발생하지만 뇌 실질 내에는 존재하지 않습니다. Anton Titov 박사(의학박사)와 Mark Pepys 박사(의학박사)는 이러한 차이가 정확한 진단과 적절한 치료 전략 수립에 매우 중요하다고 논의합니다.
정확한 진단의 중요성
올바른 질병 명칭 사용은 효과적인 환자 치료에 필수적입니다. Mark Pepys 박사(의학박사)는 서로 다른 질환들에 '아밀로이드증'이라는 용어를 혼용하는 위험성을 경고합니다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병을 모두 '아밀로이드증'이라고 부르면 각 질환이 서로 다른 병리생리학적 기전을 가지며 완전히 다른 치료법이 필요하기 때문에 임상적 혼란을 초래합니다.
이러한 정확성은 특히 전신 아밀로이드증에서 중요합니다. 유전성 아밀로이드증을 AL 아밀로이드증으로 오진하면 필요하지 않은 환자에게 독성 세포독성 화학요법을 투여할 수 있습니다. Mark Pepys 박사(의학박사)는 분자 수준의 진단이 필수적이라고 강조합니다. 치료 결정은 아밀로이드 단백질 유형과 그 근본 원인의 정확한 확인을 기반으로 이루어져야 합니다.
알츠하이머병 발병기전에서 아밀로이드의 역할
알츠하이머병에서 아밀로이드 침착물과 신경퇴행 사이의 관계는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. Mark Pepys 박사(의학박사)는 아밀로이드 베타 플라크가 알츠하이머병의 병리학적 특징이지만, 신경세포 사멸에 대한 인과관계는 입증되지 않았다고 지적합니다. 아밀로이드 존재는 알츠하이머병과 연관성이 있지만 인지 저하와 치매 증상을 직접적으로 유발하지는 않을 수 있습니다.
유전적 증거는 아밀로이드 경로가 질병 발병기전에 관여함을 시사합니다. 아밀로이드 전구단백질이나 처리 효소의 돌연변이는 아밀로이드 베타 생성을 증가시켜 유전성 조발성 알츠하이머병을 유발합니다. 그러나 신경세포 사멸의 정확한 기전은 여전히 알려지지 않았습니다. 제2형 당뇨병의 췌장 아밀로이드 침착물도 질병의 원인이라기보다 부산물일 수 있다는 유사한 불확실성이 존재합니다.
새로운 SAP 표적 치료 접근법
Mark Pepys 박사(의학박사)는 혈청 아밀로이드 P 성분(Serum Amyloid P component, SAP)을 표적으로 하는 새로운 치료 접근법을 개발했습니다. 이 정상 혈액 단백질은 알츠하이머병 뇌를 포함한 모든 아밀로이드 침착물에 결합합니다. 그의 약물은 혈액에서 SAP을 완전히 제거하며, 결과적으로 뇌와 뇌척수액에서도 제거됩니다.
연구에 따르면 이 접근법에는 두 가지 설득력 있는 기전이 있습니다. 첫째, 아밀로이드 침착물에서 SAP을 제거하면 뇌에서 이러한 병리적 구조물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 둘째, 새로운 증거는 SAP이 대뇌 신경세포에 직접적으로 독성을 나타내어 세포사멸(apoptosis)을 통해 세포 사망을 유발함을 보여줍니다. 알츠하이머병 환자 5명을 대상으로 한 예비 연구에서 이 약물이 뇌척수액에서 SAP을 효과적으로 제거함이 확인되었습니다. 동물 모델에서는 뇌 아밀로이드 침착물에서 SAP을 제거함을 입증했습니다.
알츠하이머병 예정된 임상시험
대규모 임상시험이 알츠하이머병에 대한 이 SAP 표적 치료법을 시험할 예정입니다. 영국 국립보건연구원(National Institute for Health Research)의 지원을 받는 이 연구는 3년간 진행되는 위약 대조 이중맹검 시험으로 100명의 알츠하이머병 환자를 등록할 것입니다. 이 연구는 SAP 제거가 질병 진행과 다양한 임상 지표에 영향을 미칠 수 있는지 확인하는 것을 목표로 합니다.
Mark Pepys 박사(의학박사)는 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 기존 항체 접근법들이 대부분 실패했지만, 그의 방법은 다른 접근법을 취한다고 설명합니다. 아밀로이드 자체가 아닌 SAP을 표적으로 함으로써 이 치료법은 기존의 한계를 극복할 수 있을 것입니다. 성공한다면, 이 치료법은 기존의 신경 손상을 되돌리지는 못하더라도 알츠하이머병의 초기 진행을 막아 상당한 이점을 제공할 수 있습니다.
전체 전문
Anton Titov 박사(의학박사): 알츠하이머병과 아밀로이드증은 어떻게 다른가요? 공통점은 무엇인가요?
Mark Pepys 박사(의학박사): 알츠하이머병은 전신 아밀로이드증과 매우 다른 질병입니다. 알츠하이머병에서는 뇌 실질에 아밀로이드 침착물이 있습니다. 이것은 전신 아밀로이드증에서는 절대 발생하지 않습니다. 전신 아밀로이드증에서는 뇌를 둘러싼 막에 아밀로이드가 있을 수 있습니다. 아밀로이드는 뇌에 혈액을 공급하는 혈관에 침착되지만 실제로 뇌 실질 내에는 존재하지 않습니다.
알츠하이머병에서는 뇌 실질에 아밀로이드 침착물이 있지만 미세하게 작습니다. 알츠하이머병 뇌의 총 아밀로이드 양은 밀리그램 단위입니다. 약 100mg 정도로 매우 적은 양입니다. 정말 미미한 양입니다!
임상적으로 증상이 나타나는 알츠하이머병 환자에서는 소량의 아밀로이드만 존재합니다. 알츠하이머병의 아밀로이드 양은 매우 매우 적습니다. 미세한 플라크가 존재합니다. 이를 소아밀로이드 침착물이라고 부릅니다.
신경병리학자들은 이를 플라크라고 부릅니다. 다른 비정상 단백질 구조물도 있습니다. 이를 신경원섬유다발이라고 부르며 실제로 순수한 아밀로이드는 아니지만 단백질 접힘 방식 등에서 매우 유사합니다. 이것들이 알츠하이머병의 신경병리학적 특징이지만 그 양은 매우 매우 적습니다.
전신 아밀로이드증 환자의 간에는 5kg의 아밀로이드가 있을 수 있습니다. 완전히 다른 상황입니다.
5kg 대 몇 밀리그램인가요? 네. 저는 알츠하이머병을 "아밀로이드증"이라고 부르지 않습니다. 의학에서 질병을 올바르게 명명하는 것이 매우 중요합니다.
신경과학자들과 많은 생화학자, 생물물리학자들이 이 분야에서 작업하지만 그들은 임상 의사가 아닙니다. 그들은 용어를 매우 느슨하게 사용합니다. 이는 상당히 논쟁의 여지가 있는 영역입니다. 여러분이 환자를 돌보는 임상 의사라면 무엇이라고 부르는지가 정말 중요합니다.
특정 단어를 사용하면 이것은 하나의 진단이고 하나의 치료법을 가집니다. 그런데 같은 단어를 다른 질병을 가진 다른 사람에게 사용하면 완전히 다른 치료법이 필요합니다. 이는 재앙입니다!
안타깝게도 요즘에는 유행이 있습니다. 아마 극복하기 불가능할 것입니다. 기초 과학자들의 이러한 영향이 어느 정도 임상 영역까지 침투했습니다. 사람들은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병을 모두 "아밀로이드증"이라고 부릅니다. 분자 수준에서 특정 유사성을 공유하기 때문입니다.
비정상적인 단백질 구조의 특정 방법이 있지만 이것들은 아밀로이드증이 아닙니다. 헌팅턴병에서는 비정상 물질이 세포 핵 내에 있습니다. 파킨슨병에서는 아밀로이드가 세포 세포질 내에 있습니다. 알츠하이머병에서는 아밀로이드가 세포 외부에 있습니다.
이는 잘 알려져 있습니다. 마치 아밀로이드증이 다른 곳에 있는 것과 같습니다. 하지만 이 모든 질환들은 완전히 다릅니다. 지구에서 멀리뛰기, 달에서 멀리뛰기, 화성에서 멀리뛰기를 시도하는 것보다 더 다릅니다. 대기가 없고 중력이 다르다는 명백한 이유로 그것들은 다릅니다.
하지만 핵 내부, 세포질 내부, 세포 외부의 환경은 완전히 다릅니다. 이러한 것들을 혼동하지 않는 것이 매우 중요합니다. 이러한 방식의 혼동은 매우 위험합니다.
전신 아밀로이드증 내에서도 실수를 할 수 있습니다. 환자에게 AL 아밀로이드증 진단을 내리면 치료는 세포독성 화학요법입니다. 이는 쉽게 환자를 죽일 수 있습니다. AL 아밀로이드증에 대한 화학요법은 매우 독성이 강해 환자를 사망에 이르게 합니다.
아밀로이드증이 있는 다른 환자들은 유전자 돌연변이를 가질 수 있습니다. 그들은 세포독성 화학요법이 필요하지 않습니다. 이러한 실수를 하는 것은 재앙입니다.
Anton Titov 박사(의학박사): 임상의로서 우리는 단어를 올바르게 사용하는 데 매우 민감합니다. 그것은 매우 중요합니다. 올바른 일반적 진단, "아밀로이드증", "이 장기의 암"을 갖는 것만으로는 충분하지 않다는 점을 강조합니다. 정확하고 완전한 진단이 있어야 합니다. 진단은 분자 수준에서 정확해야 합니다.
Mark Pepys 박사(의학박사): 절대적으로 그렇습니다! 치료에 엄청난 차이를 만들기 때문입니다! 정말 그렇습니다! 문제는 이제 사람들이 분자 수준까지 나아갔다는 것입니다. 그들은 이 모든 질병들이 잘못 접힌 단백질을 특징으로 한다고 말합니다. 잘못 접힌 단백질이 특정 방식으로 응집됩니다.
물론 그것들은 존재합니다. 하지만 우리는 알츠하이머병의 경우 특히 아밀로이드 플라크가 신경퇴행과 무슨 관련이 있는지 알지 못합니다.
Anton Titov 박사(의학박사): 알츠하이머병에서 무엇이 치매를 유발하나요? 무엇이 인지 기능을 상실하게 하나요? 그것은 신경세포의 사망, 뇌 세포의 사망입니다. 우리는, 아무도 확실히 알지 못합니다, 무엇이 그 신경세포들을 죽게 만드는지. 아밀로이드가 존재한다는 사실은 흥미로운 병리학적 연관성입니다. 그것은 질병과 상관관계가 있습니다. 그것이 질병을 유발한다는 의미는 아닙니다.
Mark Pepys 박사(의학박사): 우리는 알츠하이머병에서 아밀로이드 섬유를 형성하는 단백질이 아밀로이드 베타라고 불린다는 것을 압니다. 그것은 신경세포 표면에 있는 전구단백질에서 비롯됩니다. 전구단백질이 분해됩니다. 이 작은 조각이 나옵니다. 그것이 응집되어 아밀로이드 침착물을 만듭니다.
우리는 소위 아밀로이드 전구단백질에서 A 베타에 이르는 그 경로가 아밀로이드 섬유를 만든다는 것을 압니다. 우리는 아밀로이드 베타가 알츠하이머병의 발병기전과 밀접한 관련이 있다는 것을 압니다. 왜냐하면 이 단백질에 돌연변이가 있는 희귀 가족들이 있기 때문입니다. 다른 사람들은 이 단백질을 처리하는 효소에 돌연변이가 있습니다.
이러한 돌연변이 중 어느 하나를 가지면 A 베타 조각의 생산이 증가합니다. 이러한 환자들은 유전성 조발성 알츠하이머병을 앓게 됩니다. 분명히 이 경로는 중요합니다. 하지만 정확히 무엇이 신경세포를 죽이는지는 여전히 알려지지 않았습니다.
그래서 저는 현재 알츠하이머병도 다른 질병도 아밀로이드 침착의 결과라고 생각하지 않습니다. 제2형 당뇨병은 또 다른 질병으로, 췌장에 항상 아밀로이드 침착물이 있습니다. 췌장은 제2형 당뇨병의 표적 장기입니다.
우리는 이러한 국소 아밀로이드 침착물이 실제로 질병을 유발하는지 아닌지 알지 못합니다. 아밀로이드 침착물의 크기와 양은 모두 매우 작습니다. 그것들은 단지 부산물, 부작용 또는 유사한 것일 수 있습니다. 우리는 알지 못합니다.
Anton Titov 박사(의학박사): 그것이 첫 번째로 말씀드릴 점입니다. 알츠하이머병 치료에 대한 제 제안으로 돌아가 보겠습니다.
Mark Pepys 박사(의학박사): 처음에는 알츠하이머병에서 뇌의 아밀로이드 침착물을 제거하고자 했습니다. 뇌에서 SAP(혈청 아밀로이드 P 성분)를 제거함으로써 이를 달성할 수 있습니다. 저희의 소분자 약물을 사용할 수 있습니다. 저는 여전히 이것이 매우 좋은 아이디어라고 생각합니다. 저희는 바로 이 치료법을 알츠하이머병에서 시험하기 위해 임상 시험을 시작하려고 합니다.
그것이 본래의 근거였습니다. 알츠하이머병 환자에서 뇌의 아밀로이드를 사라지게 하는 치료법을 찾을 수 있을지도 모릅니다. 알츠하이머병의 진행이 멈출 수 있습니다. 아니면 환자들이 기적적으로 호전될 수도 있습니다. 일단 뇌 세포를 잃어버리면 그런 일은 매우 불가능합니다. 죽은 신경세포는 실제로 대체할 수 없습니다.
적어도 알츠하이머병 초기 단계에서 진행을 멈출 수는 있습니다. 그러면 알츠하이머병의 임상 양상에 극적인 영향을 미칠 것입니다. 아밀로이드를 제거하는 치료법은 '예' 또는 '아니오' 가설, 즉 아밀로이드 침착물 자체가 알츠하이머병에서 해를 끼치는지 여부를 입증하는 데 좋은 방법이 될 것입니다.
하지만 지금까지 그런 알츠하이머병 치료법은 아무도 개발하지 못했습니다.
Anton Titov 박사(의학박사): A 베타에 대한 항체를 사용하려는 다양한 시도들이 있었습니다. 항체는 제가 다른 장기에서 전신성 아밀로이드증으로 성공적으로 수행한 것을 뇌에서 할 수 있을 것입니다. 알츠하이머병 임상 시험에 수십억 달러가 지출되었습니다.
Mark Pepys 박사(의학박사): 아직까지는 어떤 성공도 거두지 못했습니다. 가장 최근에 약간 유망해 보이는 결과들이 있습니다. 가벼운 알츠하이머병 환자를 초기에 치료하는 경우도 있습니다. 그러면 유망해 보입니다. 적절한 항체 투여로 환자들이 호전될 수 있다는 신호가 있을지도 모릅니다. 하지만 입증되기에는 아직 갈 길이 멉니다.
이런 알츠하이머병 치료법들의 대부분은 효능 부족이나 독성으로 인해 실패했습니다. 제 알츠하이머병 치료 방법은 다릅니다.
저는 SAP를 완전히 제거하는 약물을 보유하고 있습니다. 이 약물은 SAP 단백질을 혈액에서 거의 완전히 제거합니다. SAP는 간에서만 생성됩니다. 뇌에도 SAP가 있습니다. 정상적으로는 매우 낮은 농도로 존재합니다. 혈액 순환에서의 농도의 천 분의 일 수준입니다.
하지만 혈액에서 모든 SAP를 제거하면 뇌에서도 모두 제거됩니다. 저희는 알츠하이머병 환자 5명을 대상으로 예비 연구를 수행했습니다. 그들은 3개월 동안 저희 약물을 투여받았습니다. 이 약물은 뇌척수액(CSF)에서 모든 SAP를 완전히 제거했습니다. CSF는 뇌를 둘러싸고 있습니다.
최근에 우리는 동물 실험을 수행했습니다. 우리는 뇌에 아밀로이드가 있는 알츠하이머병 모델을 보유하고 있습니다. 우리의 약물이 뇌의 그 아밀로이드 침착물로부터 모든 SAP를 제거한다는 것을 보여줍니다. 이 약물이 우리가 원하는 생화학적 작용을 효과적으로 할 것이라는 매우 강력한 증거가 있습니다.
우리 약물은 뇌의 아밀로이드 침착물로부터 SAP를 제거합니다. 이것이 알츠하이머병을 치료하는 약물을 만드는 한 가지 경로입니다. 이제 이건 저에게는 오래된 아이디어입니다. 저는 이 아이디어를 20년간 가져왔습니다. 이제 우리는 이를 시험할 단계에 와 있습니다.
하지만 그동안 다른 여러 연구실에서 인간 SAP가 실제로 대뇌 신경세포에 독성이 있다는 것을 보여주었습니다.
Anton Titov 박사(의학박사): 때로는 조직 배양에서 대뇌 신경세포를 배양합니다. 그런 다음 신경세포를 인간 SAP에 노출시킵니다. 그러면 신경세포가 죽습니다. 제가 원래 이 알츠하이머병 연구 논문들을 봤을 때, 그것들은 매우 흥미로워 보였습니다. 논문들을 읽어보니, 저는 덜 확신하게 되었습니다.
Mark Pepys 박사(의학박사): 저는 그들이 사용한 단백질의 순도에 대해 확신하지 못했습니다. 그들은 상업적으로 구입한 단백질을 사용하고 있었습니다. 이것이 진품일 수도 있고 아닐 수도 있으며, 순수하지 않을 수도 있습니다. 알츠하이머병을 어떻게 치료하는지 누가 알겠습니까. 그래서 저는 그것들에 대해 상당히 회의적이었습니다.
논리적으로, 왜 정상적인 혈액 단백질이 당신의 뇌 세포를 죽이겠습니까? 좀 이상하게 보입니다! 하지만 사실은 이것입니다. 우리는 이러한 관찰들을 반복할 수 있습니다. 그것들은 강력하게 재현 가능합니다. 인간 SAP는 대뇌 신경세포에 해롭습니다. 알츠하이머병에서 신경세포는 죽습니다.
SAP 단백질은 신경세포에 결합하고, 세포 내부로 들어가며, 세포의 핵으로 들어갑니다. 그러면 세포들은 세포자살(apoptosis)이라는 과정을 통해 죽습니다. 우리는 아직 정확한 분자 메커니즘을 알지 못합니다. 하지만 고도로 정제된 의약품 등급의 SAP를 사용하면 재현 가능한 관찰입니다. 이것은 우리 연구실에만 유일하게 있습니다.
이것은 현재 그 단백질을 혈액과 뇌에서 제거하려는 우리 약물 치료의 강력한 두 번째 근거가 됩니다. 저의 현재 가설은 SAP가 알츠하이머병에서 아밀로이드 플라크의 형성과 지속성에 기여한다는 것입니다. SAP는 또한 뇌에 해롭습니다.
알츠하이머병에서는 이러한 아밀로이드 플라크와 신경원섬유다발(neurofibrillary tangles)이 있습니다. 이 모든 것들은 SAP로 코팅되어 있습니다. 알츠하이머병 환자의 뇌에는 비정상적으로 증가된 양의 SAP가 존재합니다. SAP는 뇌에 해롭습니다. 그것을 제거합시다!
그것이 우리 임상 시험의 근거입니다. 이것은 현재 영국 국립보건연구원(NIHR)의 지원을 받았습니다. 우리는 위약 대조 이중 맹검 임상 시험에서 알츠하이머병 환자 100명을 연구할 것입니다. 이것은 3년이 걸릴 것입니다. 우리는 이것이 알츠하이머병에서 측정 가능한 모든 것에 어떤 영향이 있는지 볼 것입니다. 이것이 우리가 하고 있는 일입니다.