사이토카인 폭풍 이해: 면역 체계가 적이 될 때

목차

• 서론: 사이토카인 폭풍이란 무엇인가?
• 역사적 배경
• 사이토카인 폭풍의 정의
• 임상 양상 및 증상
• 진단 및 검사 소견
• 사이토카인 폭풍의 발생 기전
• 원인 및 유발 요인
• 치료 접근법
• 환자에 대한 임상적 의의
• 제한점과 과제
• 환자 권고사항
• 출처 정보

서론: 사이토카인 폭풍이란 무엇인가?

COVID-19 팬데믹은 균형 잡힌 면역 반응의 중요성과 이 체계가 통제를 벗어날 때 발생하는 파괴적 결과를 부각시켰습니다. 사이토카인 폭풍은 가장 위험한 면역 체계 기능 장애 중 하나로, 신체가 사이토카인이라고 불리는 염증성 단백질을 과도하게 생산하여 광범위한 염증과 장기 손상을 초래하는 생명을 위협하는 상태입니다.

이 포괄적인 종설은 이러한 위험한 면역 반응에 대한 이해의 중요한 이정표를 기록합니다. 키메릭 항원 수용체 T세포 치료(면역 세포를 유전자 조작하여 암을 공격하게 하는 암 치료법) 후 발생하는 사이토카인 폭풍이 처음 보고된 지 10년, 골수 이식 후 유사한 증후군을 설명하기 위해 이 용어가 처음 사용된 지 27년이 되었습니다.

이후 '사이토카인 방출 증후군'이라는 용어는 약물 muromonab-CD3(OKT3) 치료 후 발생한 유사한 상태를 설명하기 위해 도입되었습니다. 사이토카인 폭풍과 사이토카인 방출 증후군 모두 순환 사이토카인 수치 상승과 면역 세포의 과활성을 특징으로 하는 위험한 전신 염증 상태를 의미하며, 다양한 치료, 감염, 암, 자가면역 질환 및 유전적 장애에 의해 유발될 수 있습니다.

역사적 배경

역사적으로, 현재 사이토카인 폭풍이라고 부르는 상태는 이전에 패혈증과 같은 심각한 감염 후 및 Coley 독소(박테리아 추출물을 사용한 초기 암 치료법)와 같은 초기 면역요법 후 발생한 인플루엔자 유사 증후군으로 알려졌습니다.

흑사병(Yersinia pestis 감염으로 인한)과 같은 역사적 팬데믹도 폐의 폐포 대식세포가 과도한 사이토카인을 생산하게 하여 사이토카인 폭풍 유사 증후군을 유발했습니다. 의학 역사가들은 과도한 면역 반응이 1918-1919년 인플루엔자 팬데믹의 치사율에 크게 기여했을 것으로 추정합니다.

연구자들은 1918년 팬데믹에서 재구성된 H1N1 바이러스가 일반적인 인플루엔자 A 바이러스 참조 균주에 비해 생쥐에서 훨씬 더 많은 폐 염증을 유발한다는 사실을 발견했습니다. 병원체 자체뿐만 아니라 병원체에 대한 면역 반응이 다기관 손상을 일으킬 수 있다는 이 인식은 면역 체계를 조절하고 특정 사이토카인을 표적으로 하는 약물 연구로 이어졌습니다.

사이토카인 폭풍을 진정시키기 위한 최초의 표적 치료법 중 하나는 1990년대에 특발성 다중성 캐슬만병(림프절 과성장을 포함하는 희귀 질환) 치료를 위해 개발된 항-인터루킨-6 수용체 단클론항체인 토실리주맙이었습니다. 이후 패혈증, 원발성 및 이차성 혈구탐식성 림프조직구증(HLH), 자가염증성 질환, COVID-19를 포함한 많은 다른 상태들이 사이토카인 폭풍의 원인으로 확인되고 면역 지향적 치료로 치료되어 왔습니다.

사이토카인 폭풍의 정의

사이토카인 폭풍 또는 사이토카인 방출 증후군에 대한 단일 정의는 보편적으로 받아들여지지 않으며, 이러한 상태가 적절한 염증 반응과 어떻게 다른지에 대해 의견 차이가 있습니다. 미국 국립암연구소의 정의(부작용 공통 용어 기준에 기반)는 염증 증후군에 대한 기준이 다른 생리적 상태에도 적용될 수 있기 때문에 너무 광범위한 것으로 간주됩니다.

미국 이식 및 세포 치료 학회의 정의는 의인성(의사에 의해 유발된) 사이토카인 폭풍 원인에만 지나치게 특정적으로 초점을 맞추고 있습니다. 사이토카인 폭풍은 병원체가 없지만 사이토카인 수치가 상승한 상태에서 더 쉽게 확인할 수 있지만, 심각한 감염에 대한 정상 반응과 조절 장애 반응 사이의 경계는 종종 모호하게 남아 있습니다.

이는 특정 사이토카인이 감염 퇴치에 도움이 되기도 하고 환자에게 해로울 수도 있기 때문에 특히 복잡합니다. 이러한 염증 매개체들 간의 복잡한 상호작용은 정상과 조절 장애 면역 반응을 구별하는 것을 더욱 어렵게 만듭니다.

저자들은 사이토카인 폭풍을 확인하기 위한 세 가지 필수 기준을 제안합니다: (1) 순환 사이토카인 수치 상승, (2) 급성 전신 염증 증상, (3) 병원체에 대한 정상 반응에서 예상되는 것 이상의 염증으로 인한 이차적 장기 기능 장애(병원체가 존재하는 경우), 또는 사이토카인에 의한 모든 장기 기능 장애(병원체가 없는 경우).

임상 양상 및 증상

사이토카인 폭풍은 일반적 증상, 전신적 염증, 및 적절히 치료되지 않으면 다기관 부전으로 진행될 수 있는 다기관 기능 장애를 특징으로 하는 여러 면역 조절 장애를 포괄하는 용어입니다. 사이토카인 폭풍의 발병 시기와 지속 기간은 원인과 시행된 치료에 따라 다양합니다.

초기 유발 요인은 다를 수 있지만, 사이토카인 폭풍의 후기 임상 양상은 수렴하는 경향이 있고 종종 중복됩니다. 거의 모든 사이토카인 폭풍 환자에서 발열이 발생하며, 중증 경우 매우 높을 수 있습니다. 환자는 또한 다음과 같은 증상을 경험할 수 있습니다:

• 피로와 극심한 권태
• 식욕 부진
• 두통
• 피부 발진
• 설사
• 관절통
• 근육통
• 신경정신과적 증상

이러한 증상은 사이토카인 유도 조직 손상, 급성기 생리적 변화, 또는 면역 세포 매개 반응에 직접적으로 기인할 수 있습니다. 사례는 다음과 같은 심각한 합병증으로 빠르게 진행될 수 있습니다:

혈관 폐쇄 또는 치명적 출혈을 동반한 파종성 혈관내 응고, 호흡 곤란, 저산소증, 저혈압, 혈액 응고 시스템 불균형, 혈관확장성 쇼크, 및 사망. 많은 환자들이 기침과 빠른 호흡을 포함하는 호흡기 증상을 보이며, 이는 호흡기 곤란 증후군(ARDS)로 진행될 수 있고, 호흡 보조 장치를 이용한 기계적 환기가 필요할 수 있는 저산소증을 동반합니다.

극심한 염증, 혈액 응고 문제, 및 낮은 혈소판 수의 조합은 사이토카인 폭풍 환자에서 자발적 출혈의 높은 위험에 처하게 합니다. 중증 경우, 신부전, 급성 간 손상 또는 담즙 정체(담즙 흐름 감소), 및 스트레스 관련 또는 타코츠보 유사 심근병증(일종의 심근 약화)도 발생할 수 있습니다.

신기능 장애, 내피 세포 사멸, 및 급성기 저알부민 혈증의 조합은 모세관 누출 증후군과 전신성 부종(전신부종)으로 이어질 수 있습니다—이는 고용량 인터루킨-2로 치료받은 암 환자에서 보이는 변화와 유사합니다. T세포 면역요법과 관련된 신경 독성은 면역 효과기 세포 관련 신경 독성 증후군 또는 사이토카인 방출 증후군 관련 뇌병증이라고 불립니다. 이러한 신경학적 효과는 종종 지연되어 사이토카인 폭풍 시작 후 몇 일 후에 발생합니다.

진단 및 검사 소견

사이토카인 폭풍의 검사 소견은 다양하며 기저 원인에 영향을 받습니다. C-반응성 단백(CRP)과 같은 비특이적 염증 표지자는 보편적으로 상승하며 중증도와 상관관계가 있습니다. 많은 환자들이 높은 중성지방 수치와 다양한 혈구 수 이상을 보입니다, 예를 들어:

• 백혈구 증가증 또는 백혈구 감소증
• 빈혈(적혈구 감소)
• 혈소판 감소증
• 페리틴 및 D-이합체 수치 상승

순환 세포 수의 변화는 사이토카인 유도 생산 변화와 골수로부터의 세포 동원, 면역 매개 파괴, 및 케모카인 유도 이동 간의 복잡한 상호작용 결과일 가능성이 높습니다. 혈청 염증성 사이토카인 수치의 현저한 상승이 일반적으로 존재합니다, 포함하여:

인터페론-γ(또는 인터페론-γ에 의해 유도되는 케모카인인 CXCL9 및 CXCL10), 인터루킨-6, 인터루킨-10, 및 가용성 인터루킨-2 수용체 알파(T세포 활성화 표지자). 높게 상승된 혈청 인터루킨-6 수치는 CAR T세포 치료 유도 사이토카인 폭풍 및 여러 다른 사이토카인 폭풍 장애에서 발견됩니다.

사이토카인 폭풍이 의심되는 환자를 평가하는 접근법은 세 가지 주요 목표를 달성해야 합니다: 기저 장애 확인(사이토카인 폭풍을 모방할 수 있는 상태를 배제하면서), 중증도 설정, 및 임상 경과 결정. 모든 의심 사례에서 감염에 대한 완전한 검사를 수행해야 하며, 신장 및 간 기능의 검사 평가도 함께 이루어져야 합니다.

질병 활동도와 상관관계가 있으므로 CRP 및 페리틴과 같은 염증성 급성기 생체표지자 측정 및 혈구 수 검사를 시행해야 합니다. 호흡기 평가가 필요하다면 동맥혈 가스 측정을 수행해야 합니다. 사이토카인 프로필은 기준값으로부터의 추세를 결정하는 데 도움이 될 수 있지만, 이러한 결과는 일반적으로 즉각적인 치료 결정을 안내하기에 충분히 빠르게 이용 가능하지 않습니다.

사이토카인 폭풍의 기저 특정 장애를 확립하는 것은 어려울 수 있습니다. 사이토카인 폭풍은 배제 진단이 아니며 많은 장애를 포괄할 수 있습니다. 예를 들어, 환자는 패혈증과 사이토카인 폭풍을 동시에 가질 수 있습니다. CAR T세포 치료와 같은 의인성 원인에 의한 사이토카인 폭풍과 전신 감염에 의한 사이토카인 폭풍을 구별하는 것이 특히 중요합니다, 왜냐하면 면역억제 치료는 혈류 감염 환자에게 사용될 경우 해로울 수 있기 때문입니다.

불행히도, 임상 양상만으로 패혈증에 의한 사이토카인 폭풍과 CAR T세포 치료에 의한 사이토카인 폭풍을 구별하는 것은 어렵습니다. 혈청 사이토카인 수치—가장 두드러지게 인터페론-γ—는 종종 CAR T세포 치료에 의한 사이토카인 폭풍 환자에서 패혈증 유도 사이토카인 폭풍 환자보다 더 높게 상승되어 있으며, 후자는 종종 순환 인터루킨-1β, 프로칼시토닌, 및 내피 손상 표지자의 더 높은 수치를 보입니다.

따라서, 감염을 배제하고 혈청 사이토카인을 측정하기 위한 검사 조합은 사이토카인 폭풍의 원인을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나, CAR T세포 치료 및 다른 비감염성 원인도 감염과 함께 발생할 수 있으며, 치료 중 감염이 발생할 수 있으므로 감염에 대한 지속적 모니터링이 필수적입니다. 사이토카인 폭풍을 고려할 때 배제해야 할 상태로는 아나필락시스 및 미생물 감염에 대한 생리적 반응이 있습니다.

사이토카인 폭풍의 중증도를 예측하고 평가하는 데 사용되는 등급 시스템은 원인에 따라 다릅니다. 당단백 130(gp130), 인터페론-γ, 및 인터루킨-1-수용체 길항제(IL1RA)를 포함한 혈청 생체표지자는 CAR T세포 치료 유도 사이토카인 폭풍의 중증도를 예측하는 데 사용될 수 있으며, 현재 중증도를 평가하기 위해 별도의 등급 척도가 사용됩니다.

HScore와 MS score는 HLH(혈구탐식림프조직구증, hemophagocytic lymphohistiocytosis) 관련 사이토카인 폭풍을 분류하는 데 사용되며, HLH-2004 가이드라인이 치료를 안내합니다. 다른 원인에 의한 사이토카인 폭풍 등급 평가에는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)의 면역계 장애 항목이 사용됩니다.

사이토카인 폭풍의 발생 기전

염증은 다세포 생물이 진화시킨 생물학적 메커니즘으로, 선천적 및 적응적 면역 반응을 활성화하여 침습적 병원체를 억제하고 손상을 해결합니다. 면역계는 외부 침입자를 인식하고, 병원체 부담에 비례하여 반응한 후 균형(항상성)으로 회복되도록 설계되었습니다.

이 반응은 병원체를 제거하기에 충분한 사이토카인을 생산하는 것과 과도한 사이토카인이 심각한 이차 손상을 일으키는 과염증 반응을 피하는 것 사이의 세심한 균형을 요구합니다. 사이토카인은 항미생물 효과 세포를 조율하고, 면역 반응을 지시, 증폭, 해결하는 조절 신호를 제공하는 데 핵심적인 역할을 합니다.

사이토카인은 일반적으로 짧은 반감기를 가져 림프 조직과 염증 부위 외부에서 효과를 발휘하지 못합니다. 일반적으로 병리적인 것으로 간주되지만, 지속적인 사이토카인 생산으로 순환 수치가 상승하는 것은 특정 광범위 감염을 적절히 통제하기 위해 때때로 필요할 수 있습니다. 증가된 수준에서 사이토카인은 전신적 효과를 가지며 주요 장기 시스템에 이차 손상을 일으킬 수 있습니다.

사이토카인 폭풍에서의 면역 과활성은 부적절한 촉발 또는 위험 감지로 발생할 수 있으며, 병원체가 없이 반응이 시작됩니다(부적절한 인플라마솜 활성화와 관련된 유전적 장애 또는 특발성 다중성 캐슬만병에서와 같이). 또한 과도한 효과기 면역 세포 활성화(CAR T-세포 치료로 인한 사이토카인 폭풍에서와 같이), 압도적인 병원체 부담(패혈증에서와 같이), 또는 통제되지 않은 감염과 장기간의 면역 활성화(엡스타인-바 바이러스 관련 HLH에서와 같이)와 관련된 부적절하거나 비효율적인 반응 강도에서 비롯될 수 있습니다.

또 다른 기전은 면역 반응을 해결하고 항상성으로 회복하지 못하는 것입니다(일차성 HLH에서와 같이). 이러한 각 상태에서 일반적으로 과염증과 염증성 사이토카인 및 가용성 매개체의 과생성을 방지하는 부정적 피드백 메커니즘이 실패합니다. 과도한 사이토카인 생산은 과염증과 다장기 부전으로 이어집니다.

조절 세포 유형, IL1RA와 같은 전염증성 사이토카인에 대한 디코이 수용체, 및 인터루킨-10과 같은 항염증성 사이토카인은 염증성 세포 군집을 상쇄하고 면역 과활성을 방지하는 데 중요합니다.

저자들은 사이토카인 폭풍이 면역 반응의 즉각적인 이익보다 클 수 있는 이차 손상을 일으키는 면역 반응을 수반한다고 강조합니다. 따라서, 큰 병원체 부담에 대한 활발한 염증 반응은 과도한 이차 장기 기능 장애가 발생하지 않는다면 감염 통제에 적합할 수 있습니다.

암 관련 HLH 또는 특발성 다중성 캐슬만병에서 유사하게 높은 사이토카인 수치는 면역 반응을 요구하는 병원체가 관여하지 않기 때문에 사이토카인 폭풍의 병리적 상태로 간주되며, 환자들은 사이토카인 중화 및 기타 항염증제 치료로 이익을 얻습니다.

원인과 유발 요인

사이토카인 폭풍은 여러 범주에 속하는 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다:

• 의인성 원인: CAR T-세포 치료, blinatumomab(이중특이적 T-세포 겸입 면역요법), 기타 T-세포 겸입 면역요법, 및 유전자 치료를 포함한 의사에 의해 유발된 원인
• 병원체 유발 요인: 세균성 패혈증, 엡스타인-바 바이러스 관련 HLH, 및 COVID-19를 포함한 감염
• 단일유전자 및 자가면역 장애: 자가염증성 장애 및 일차성 또는 이차성 HLH와 같은 유전적 및 자가면역 질환
• 암: 특정 악성종양은 사이토카인 폭풍 증후군을 유발할 수 있습니다

사이토카인 폭풍을 주도하는 세포에는 적응 T 세포(CD4+, CD8+)와 선천적 항원제시 세포(대식세포, 수지상세포)가 포함됩니다. 이러한 세포들은 일반적으로 면역 반응을 조절하는 데 도움이 되지만 사이토카인 폭풍 동안 조절되지 않는 다양한 경로와 신호 메커니즘을 통해 과활성화될 수 있습니다.

치료 접근법

사이토카인 폭풍에 대한 치료 접근법은 과염증 반응의 다양한 측면을 표적으로 합니다. 여러 표적 치료법이 개발되었으며 그 중 포함하여:

• Tocilizumab: 항-인터루킨-6 수용체 항체
• Emapalumab: 항-인터페론-γ 항체
• Anakinra: 인터루킨-1 수용체 길항제
• Infliximab: 종양괴사인자 억제제
• Siltuximab: 항-인터루킨-6 항체
• JAK 억제제: Janus kinase 경로를 차단하는 약물
• 글루코코르티코이드: 광범위한 항염증 스테로이드
• Sirolimus: 면역 반응을 조절하는 mTOR 억제제

이러한 치료법은 MAPK, NF-κB, JAK-STAT3, 및 mTOR 경로를 포함한 과도한 면역 활성화에 관여하는 특정 신호 경로를 차단하여 작용합니다. 치료 선택은 사이토카인 폭풍의 근본 원인, 관여하는 특정 사이토카인, 및 환자의 전반적인 상태에 따라 달라집니다.

환자에 대한 임상적 의미

환자들에게 사이토카인 폭풍의 가능성을 인식하는 것은 예후와 치료에 중요한 의미를 가지므로 중요합니다. 사이토카인 폭풍에 취약할 수 있는 상태에는 특정 암, 자가면역 장애, 유전적 면역 상태, 및 특정 면역요법을 받는 환자들이 포함됩니다.

COVID-19 팬데믹은 특히 사이토카인 폭풍의 중요성을 부각시켰는데, 많은 중증 COVID-19 사례가 이 과염증 반응을 수반하기 때문입니다. 환자와 의료 제공자는 사이토카인 폭풍의 징후와 증상, 특히 유발 요인이 있는 상황에서 이를 인지해야 합니다.

사이토카인 폭풍은 신속하게 다장기 부전과 사망으로 진행될 수 있으므로 조기 인식과 적절한 치료가 중요합니다. 사이토카인 표적 치료로 개선된 결과는 과도한 사이토카인의 병리적 역할을 지지하고 사이토카인 폭풍의 진단을 확인하는 데 도움이 됩니다.

제한점과 과제

사이토카인 폭풍의 진단과 치료에는 여러 과제가 남아 있습니다. 순환 사이토카인 수치는 사이토카인의 반감기가 짧고, 순환 수치가 국소 조직 수치를 정확히 반영하지 않을 수 있으며, 이러한 측정이 전 세계적으로 쉽게 이용 가능하지 않을 수 있어 측정이 어려울 수 있습니다.

저자들은 정상 범위 이상의 사이토카인 수치 상승에 대한 특정 임계값을 제안하지 않으며, 이용 가능한 증거가 부족함을 고려하여 특정 사이토카인 패널을 권장하거나 수치가 상승해야 하는 특정 사이토카인을 나열하지 않습니다. 이는 다학제 컨소시엄의 체계적 평가로 이익을 얻을 수 있는 미래 연구의 중요한 분야를 나타냅니다.

또 다른 제한점은 사이토카인 표적 치료에 대한 반응 부족이 반드시 사이토카인 폭풍을 배제하는 것은 아니라는 점인데, 이는 근본적인 상태가 역할을 할 가능성, 다른 사이토카인이 질병을 주도할 가능성, 또는 치료 시기가 차선일 가능성이 있기 때문입니다.

중증 감염에 대한 적절한 염증 반응과 병리적 사이토카인 폭풍을 구별하는 것은 특히 이러한 상태 사이에 일부 중복이 존재하기 때문에 여전히 어렵습니다. 이 어려움은 더 나은 진단 도구와 더 명확한 분류 기준의 필요성을 강조합니다.

환자 권고사항

사이토카인 폭풍 위험이 있거나 우려되는 증상을 경험하는 환자들을 위해 이 연구에서 몇 가지 권고사항이 도출됩니다:

1. 즉각적인 의료 조치를 구하십시오 고열과 함께 호흡 곤란, 혼동, 심한 피로, 또는 다양한 장기 시스템을 영향을 미치는 다중 증상이 발생하는 경우, 특히 사이토카인 폭풍에 취약할 수 있는 기저 질환이 있거나 치료를 받고 있는 경우.
2. 의료 제공자에게 알리십시오 최근 치료, 특히 면역요법이나 새로운 약물에 대해, 이력이 정확한 진단에 중요하기 때문입니다.
3. 사이토카인 폭풍이 빠르게 발전할 수 있음을 인지하십시오, 따라서 우려되는 증상이 나타나면 시의적절한 의료 평가가 필수적입니다.
4. 진단 검사가 염증 표지자 혈액 검사, 장기 기능 검사, 및 가능한 감염 선별 검사를 포함할 가능성이 있음을 이해하십시오.
5. 치료 접근법이 크게 발전하여 많은 경우 과염증 반응을 특이적으로 다룰 수 있는 표적 치료법이 이용 가능함을 알십시오.

사이토카인 폭풍을 유발할 가능성이 있는 치료(예: CAR T-세포 치료)를 받는 환자들의 경우, 증상을 의료 제공자에게 신속히 보고하고 밀접히 모니터링하는 것이 조기 발견과 치료에 필수적입니다.

출처 정보

원문 제목: Cytokine Storm
저자: David C. Fajgenbaum, MD 및 Carl H. June, MD
게재처: The New England Journal of Medicine, 2020년 12월 3일
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

이 환자 친화적인 글은 원래 The New England Journal of Medicine에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 합니다. 복잡한 의학 정보를 더 접근하기 쉽게 만들기 위해 적응되었으며, 원본 과학 출판물의 모든 필수 사실, 데이터, 및 임상적 의미를 보존합니다.