난소 조직 동결: 젊은 암 환자를 위한 생식력 보존 옵션

목차

• 서론: 젊은 환자에게 중요한 이유
• 암 치료가 생식력에 미치는 영향
• 난소 조직 동결보존이란?
• 난소 조직 동결 적응 대상
• 환자 선정의 구체적 기준
• 동결 기술: 서서히 동결 vs. 초급속 동결
• 이식 방법: 정위 이식 vs. 이위 이식
• 중요한 위험 요인과 안전 고려사항
• 결론 및 주요 포인트
• 출처 정보

서론: 젊은 환자에게 중요한 이유

소아 및 청소년기는 여전히 중요한 건강 문제로, 이 연령대의 상당 부분에 영향을 미칩니다. 현대 치료법으로 특정 암의 생존율이 90%까지 크게 향상되었지만, 이러한 발전에는 대가가 따릅니다: 생식 건강에 대한 손상 효과입니다.

20-39세 성인 중 530명당 1명은 소아암 생존자로 추정됩니다. 특히 북미와 서유럽에서 생존율이 증가함에 따라 소아암 생존자 인구가 크게 증가했습니다. 이로 인해 젊은 환자와 그 가족에게 생식력 보존이 점점 더 중요한 고려 사항이 되었습니다.

항암화학요법과 방사선 치료를 포함한 암 치료는 종종 생식샘 독성을 일으켜 난소 부전과 불임을 초래할 수 있습니다. 이로 인한 호르몬 생성 감소는 고혈압, 심혈관 질환, 골다공증 및 갱년기 증상의 위험을 증가시켜 삶의 질에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

암 치료가 생식력에 미치는 영향

난소는 세포독성 항암제에 특히 취약하며, 이들은 점진적으로 작용하고 비가역적 효과를 가집니다. 이러한 약물은 원시 난포의 세포사멸(프로그램된 세포 사멸)을 유발하는 동시에 항뮐러관 호르몬 수치를 감소시킵니다. 이 과정은 남아있는 온전한 난포를 활성화시켜 결국 난소 내용물의 고갈로 이어집니다.

생식 능력에 대한 최종 효과는 여러 요인에 따라 달라집니다:

• 약물 용량과 항암화학요법 기간
• 특정 약물 유형
• 치료 시 환자 연령

항암화학요법 약물은 난소 독성에 따라 세 가지 위험 범주로 분류됩니다:

고위험 약물: 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부설판, 질소 머스터드, 프로카바진, 니트로소우레아

중등도 위험 약물: 시스플라틴, 카보플라틴, 아드리아마이신, 독소루비신, 악티노마이신 D

저위험 약물: 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 블레오마이신, 메르캅토퓨린

방사선 치료는 원시 난포에 특히 파괴적인 영향을 미쳐 조기 난소 부전, 호르몬 생성 감소 및 자궁 이상을 초래합니다. 골반이나 복부가 조사 범위에 포함될 경우, 사춘기 후 여성에서는 방사선 용량이 ≥10Gy, 사춘기 전 소녀에서는 ≥15Gy에 도달하면 난포 손상이 나타날 수 있습니다.

소아종양학그룹(Children's Oncology Group) 지침에 따르면, 알킬화제의 높은 누적 용량 또는 알킬화제 병용, 특히 복부/골반 또는 뇌/두개골에 대한 방사선 치료와 결합될 경우 난소 호르몬 결핍 및 불임 위험이 크게 증가합니다.

난소 조직 동결보존이란?

난소 조직 동결보존(OTC: Ovarian Tissue Cryopreservation)은 암 치료를 시작하기 전에 난소 조직 조각이나 전체 난소 피질을 외과적으로 제거하는 것을 포함합니다. 이 방법은 특히 사춘기 전 환자에게 몇 가지 뚜렷한 장점을 제공합니다.

다른 생식력 보존 방법과 달리, OTC는 난소 자극을 필요로 하지 않아 항암 치료를 즉시 시작할 수 있습니다. 이는 에스트로겐 민감성 암을 자극할 잠재적 위험을 피하고, 암을 가진 사춘기 전 소녀들에게 유일하게 실행 가능한 옵션을 제공합니다.

이 절차는 난소 피질의 원시 난포를 보존하며, 이들은 성숙 난자에 비해 동결 손상에 대한 저항성이 더 좋습니다. 이 방법은 또한 더 많은 수의 원시 난포를 확보하여 이식편의 수명 동안 생식 가능성을 높이고 여러 번의 체외수정 시도 필요성을 줄입니다.

OTC의 역사적 타임라인은 주목할 만합니다. 이 개념은 1954년 쥐에서 처음 기술되었지만, 이전에 보존된 조직을 이용한 인간 난소 이식은 1999년 Dr. Kutluk Oktay에 의해 처음 수행되었습니다. 서서히 동결 기술을 사용한 동결보존 난소 조직에서의 첫 인간 생존 출산은 2004년 Donnez 등에 의해 보고되었습니다.

2018년 기준으로 360건의 자가 이식이 수행되었으며 성공적인 임신율은 30%에 달했습니다. 난소 조직 동결보존 및 자가 이식 후 130건 이상의 생존 출산이 보고되었으며, 2020년까지 그 수는 200건을 넘어섰습니다. 최근 문헌에 따르면 3개 임상 센터의 60명 여성을 대상으로 한 연구에서 임신율과 생존 출산율이 각각 50%와 41%에 달했습니다.

난소 조직 동결 적응 대상

OTC는 기본적으로 사춘기 전 소녀와 생식샘 독성 암 치료를 받을 청소년을 위한 유일한 생식력 보존 옵션입니다. 2007년 처음 보고된 암 소녀만 포함되었던 경우부터 적응증이 크게 확대되었습니다.

가장 흔한 적응증은 다음과 같습니다:

• 알킬화제 치료
• 동종 및 자가 조혈모세포 이식 전 조건화 치료
• 난소 중심 방사선 치료
• 생식샘 절제술
• 혈액학적 악성종양(백혈병, 골수이형성증후군)
• 림프종
• 골종양
• 신경계 신생물(신경모세포종, 중추신경계 암)
• 육종
• 터너 증후군
• 양성 혈색소병증

동결보존 적응증으로서 악성종양의 상대적 빈도는 67%에서 95%까지 범위입니다. 비악성 질환의 경우 터너 증후군과 양성 혈색소병증이 가장 흔한 적응증입니다.

일반 지침에 아직 포함되지는 않았지만, OTC는 갈락토스혈증과 같이 난소 퇴행을 일으키는 대사 질환을 가진 어린 소녀들에게 도움이 될 수 있습니다. 이러한 환자들은 초기에는 건강한 난포를 유지하지만 보존된 조직으로부터의 생식율에 대한 추가 평가가 필요하여, 이 접근법은 이 환자 군에 대해 실험적입니다.

환자 선정의 구체적 기준

OTC가 상당한 장점을 제공하지만, 이 절차를 권장하기 전에 특정 적합성 기준을 고려해야 합니다. 조기 난소 기능 부전의 위험은 50%를 초과해야 하며, 이는 잔여 난소 조직의 양과 질 그리고 계획된 항암 치료 유형을 기반으로 추정됩니다.

문헌에서는 항암 치료 전 OTC에 적합한 연령 한계를 15세로 제시하지만, 일부 연구에 따르면 급성 백혈병과 같이 즉각적인 치료가 필요한 경우에도 동결보존 전 치료 노출이 최종 결과에 반드시 해를 끼치는 것은 아닙니다.

골반 방사선 치료는 특별한 고려가 필요합니다. 생식 기관은 소아기 동안 직접 방사선 >25Gy에 매우 민감하여 종종 불임으로 이어집니다. 골반 방사선 치료 후 생존 출산은 국소 조사 효과와 방사선 유발 섬유 조직 발달로 인한 이식 조직 거부 가능성으로 인해 매우 어렵습니다.

이식 시 환자 연령은 중요하며, 연령은 성공적인 결과와 반비례 관계에 있습니다. 여성이 나이를 먹음에 따라 원시 난포 수가 감소하기 때문에 35세는 일반적으로 동결보존 기술의 상한선으로 간주됩니다.

추가 적합성 기준은 다음과 같습니다:

• 5년 이상의 기대 생존율
• 전이 부재
• 수술 금기증 없음

동결 기술: 서서히 동결 vs. 초급속 동결

OTC는 난소 조직 조각이나 전체 난소 피질의 외과적 제거를 포함합니다. 제거된 조직의 양은 난소 크기와 조기 난소 기능 부전 위험과 관련이 있습니다. 양쪽 난소를 제거하는 것도 옵션이지만, 난소 생검만으로도 생식력 유지에 충분한 경우가 많습니다.

난소 조직 동결보존에는 세 가지 주요 기술이 사용됩니다:

초급속 동결(Vitrification): 1985년 처음 보고된 이 기술은 높은 농도의 동결보호제와 5000°C/min에 달하는 빠른 냉각 속도를 사용하여 얼음 결정화 없이 유리형태로 세포를 고체화합니다. 효과적이지만, 더 높은 동결보호제 농도가 필요하여 세포 독성 위험을 증가시킵니다.

초고속 동결(Ultra-Rapid Freezing): 이 기술은 초급속 동결보다 적은 양의 동결보호제를 사용하여 샘플 용기를 액체 질소에 직접 노출시키는 것을 포함합니다. 주로 난소 조직 보존보다는 난자와 배아 동결에 사용됩니다.

서서히 동결 기술(Slow-Freezing Technique): 1966년 도입된 이 방법은 프로그램 가능한 동결기를 사용하여 1.5°C/min의 제어된 냉각 속도와 초급속 동결보다 낮은 동결보호제 농도를 사용합니다. 절차에는 여러 시간이 필요하지만 OTC에 가장 일반적으로 사용되고 성공적인 방법을 나타냅니다.

서서히 동결은 전 세계적으로 성공적인 난포 보존 및 이식 후 생존 출산을 위한 선호 기술로 남아 있습니다. 현재 데이터에 따르면, 서서히 동결 및 이식 후 131건의 임신과 75건의 생존 출산이 보고된 반면, 초급속 동결 기술 후에는 단 4건의 출산만 보고되었습니다. 서서히 동결은 또한 이식 후 1-20개월(평균 시간: 3-5개월) 내에 내분비 기능을 성공적으로 회복시킵니다.

이식 방법: 정위 이식 vs. 이위 이식

난소 조직의 재이식은 두 가지 주요 방법으로 달성될 수 있으며, 각각 뚜렷한 장점과 고려 사항이 있습니다.

정위 이식(Orthotopic Transplantation): 이는 난소 조직을 복강 내 남은 난소, 난소와, 또는 넓은 복막 인대에 이식하는 것을 포함합니다. 중요한 장점은 자연 임신을 통한 생존 출산 가능성입니다. 내분비 기능 회복은 95% 이상의 경우에서 발생하며, 이식 후 2-9개월에 시작되어 최대 7년 동안 기능을 유지합니다.

이 기술로 생존 출산율은 최대 41.6%에 달합니다. 그러나 외과적 절차로서 합병증 발생률은 1000건당 2~7.1건 범위입니다. 현재, 생존 출산이 주요 목표일 때 정위 이식이 선택 방법으로 남아 있습니다.

이위 이식(Heterotopic Transplantation): 이 방법은 난소 조직을 복강 외부 위치, 예를 들어 피하 복벽, 복막 아래, 복직근, 또는 팔뚝에 이식합니다. 장점으로는 단순성, 비용 효율성, 덜 침습적인 절차, 그리고 골반 유착으로 인해 정위 이식이 불가능할 때 실행 가능성이 있습니다.

주요 한계는 자연 임신이 불가능하다는 것이며, 체외수정이 여전히 옵션이지만 경험이 매우 제한적입니다. 이위 이식은 자연 내분비 기능 회복이 주요 치료 목표일 때 선호됩니다.

이위 이식을 통한 난소 조직 동결보존(OTC)이 성공적으로 보고되었으며, 10세에 조직을 동결보존한 경우 내분비 기능 회복과 사춘기 발현이 가능했습니다. 경험은 아직 제한적이지만, 난소 기능 회복률, 성공적인 임신 및 생존 출산률은 성인 환자에서 보고된 수치에 근접하는 것으로 보입니다.

중요한 위험 요인과 안전 고려사항

모든 침습적 의료 시술과 마찬가지로, 난소 조직 동결보존은 환자와 가족이 반드시 이해해야 할 특정 위험과 잠재적 합병증을 수반합니다.

가장 중요한 위험은 난소 조직과 함께 악성 세포가 재이식될 가능성입니다. 대부분의 환자가 항암 치료 시작 전에 동결보존을 시행하므로 이 위험은 특히 중요합니다. 위험 수준은 암 종류와 난소 침범 정도에 따라 크게 다릅니다.

저위험 악성종양 (위험도 <0.2%): 초기 유방암(1-3기), 자궁경부 편평세포암, 호지킨 림프종, 윌름스 종양.

중등도 위험 악성종양 (위험도 0.2-11%): 4기 유방암, 유잉 육종, 자궁경부 선암, 비호지킨 림프종.

고위험 악성종양 (위험도 >11%): 백혈병, 신경모세포종, 버킷 림프종. 급성 백혈병 환자는 특히 주의가 필요하며, 혈액에서 악성 세포가 검출될 수 있어 이식 중 재이식 위험이 높아집니다.

악성 세포 재이식 고위험군으로 판단되는 환자는 일반적으로 OTC 및 이후의 이식을 받아서는 안 됩니다. 대안으로, 여러 차례의 항암화학요법 후 난소 조직을 적출하여 난소 내 악성 세포 존재를 줄일 수 있습니다.

백혈병 항암화학요법 후 채취한 난소 조직으로 4건의 생존 출산이 보고되었지만, 항암화학요법이 난소 조직을 손상시켜 이식편의 질과 지속 기간에 부정적 영향을 미칠 위험이 있습니다. 암 세포 이식을 피하기 위해 동결보존 전과 재이식 전에 난소 조직의 철저한 조직학적 분석이 필수적입니다.

현재 검출 방법에는 조직학적 분석, 질병 특이 표지자에 대한 면역조직화학 검사, 형광 제자리 혼성화, 분자학적 방법 등이 포함됩니다. 그러나 이론적으로 완전 관해 상태인 환자에서도 위험은 낮지만 완전히 제거될 수는 없습니다.

결론 및 주요 포인트

난소 조직 동결보존(OTC)은 젊은 암 환자, 특히 기존 난자 동결 방법을 시행할 수 없는 사춘기 전 여아의 생식력 보존에서 중요한 진전을 나타냅니다. 이 시술은 난소 자극이 필요 없고, 수많은 원시 난포를 보존하며, 생식력과 내분비 기능 모두를 회복시킬 수 있는 뚜렷한 장점을 제공합니다.

전 세계적으로 200건 이상의 성공적인 생존 출산이 보고되었고 일부 연구에서 임신율이 50%에 달하는 등, OTC는 임상적으로 효과적임이 입증되었습니다. 미국 생식의학회(ASRM)는 2019년부터 이 방법을 안전하고 임상적으로 인정된 방법으로 승인했습니다.

암 종류, 계획된 치료, 연령, 특정 위험 요인 등을 고려한 환자 선택이 여전히 중요합니다. 악성 세포 재이식이 가장 큰 우려사항이지만, 신중한 선별과 진단 방법의 발전으로 안전성이 계속 개선되고 있습니다.

소아 및 청소년 암 환자의 생존율이 계속 개선됨에 따라, 난소 조직 동결보존과 같은 생식력 보존 옵션은 포괄적인 암 치료와 생존자의 삶의 질에서 점점 더 중요한 역할을 할 것입니다.

출처 정보

원문 제목: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

저자: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

게재지: Children 2022, 9(8), 1256

소속: Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

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