다발성 경화증 자가 조혈모세포 이식: 실제 임상 결과와 환자적 의의

목차

• 서론: 다발성 경화증 줄기세포 치료 이해
• 연구 방법 및 환자 선정
• 치료 전 환자 특성
• 자가 조혈모세포 이식 치료 과정
• 주요 결과: 치료 효과
• 안전성 프로파일 및 이상반응
• 치료 결과에 영향을 미치는 요인
• 환자에게 주는 의의
• 연구의 제한점
• 환자 권고사항
• 출처 정보

서론: 다발성 경화증 줄기세포 치료 이해

자가 조혈모세포 이식(AHSCT)은 면역체계를 재설정하여 신경계에 대한 염증성 공격을 차단하는 다발성 경화증의 유망한 치료법입니다. 이 시술은 환자 자신의 줄기세포를 채취한 뒤, 화학요법으로 기존 면역체계를 억제하고, 다발성 경화증의 자가면역 활동이 없는 새로운 면역체계를 구축하기 위해 줄기세포를 재주입하는 과정으로 이루어집니다.

Neurology에 게재된 본 연구는 이 치료가 엄격한 임상시험이 아닌 실제 임상 현장에서 어떻게 적용되는지 살펴봅니다. 실제 임상 연구는 일반 다발성 경화증 환자 집단을 더 잘 반영하는 다양한 환자를 포함하므로, 이상적인 조건을 벗어난 현실에서의 치료 효과를 파악하는 데 중요한 의미를 가집니다.

연구 방법 및 환자 선정

본 후향적 연구는 2012년부터 2019년까지 런던의 두 의료기관(King's College Hospital 및 Hammersmith Hospital)에서 연속적으로 치료받은 120명의 다발성 경화증 환자를 분석했습니다. 연구진은 치료 후 최소 6개월 이상 추적 관찰이 가능했거나 치료 후 사망한 모든 환자를 포함해 결과를 포괄적으로 확인하고자 했습니다.

AHSCT 적합 후보를 선별하기 위해 엄격한 기준을 적용했습니다. 환자는 McDonald 기준에 따라 다발성 경화증으로 확진되어야 했으며, 18-65세 사이여야 하고, 진단 후 경과 기간이 15년 이하이며, 확장장애지수(EDSS) 점수가 0-6.5 사이여야 했습니다. 특히, 환자는 지난 12개월 이내 MRI에서 확인된 '염증성 활동성 다발성 경화증' 증거를 보여야 했습니다.

재발-완화형 다발성 경화증(RRMS) 환자의 경우, 알렘투주맙, 미톡산트론, 나타리주맙 또는 오크렐리주맙 등 최소 한 가지 이상의 고효능 질병조절치료(DMT) 실패 경험이 추가로 요구되었습니다. 각 사례는 신경과 전문의와 이식 혈액종양내과 전문의가 참여하는 다학제팀의 검토를 거쳐 적절한 환자 선정을 보장했습니다.

치료 전 환자 특성

연구 대상군은 다양한 질병 경과를 보이는 다발성 경화증 환자들로 구성되었습니다. 120명 중 58명(48%)은 재발-완화형, 40명(33%)은 이차 진행형, 22명(18%)은 원발 진행형 다발성 경화증이었습니다. 성별 분포는 여성 58명(48%), 남성 62명(52%)으로 비슷했습니다.

평균 연령은 42.3세였으며, 진단 후 평균 경과 기간은 8.9년이었습니다. 기준선에서의 중앙 EDSS 점수는 6.0으로, 대부분 보행 보조가 필요한 중등도에서 중증 장애를 보였습니다. 특히, 평가 가능한 환자의 90%가 치료 전 12개월 동안 MRI 활동성을 보여 활성 염증성 질환을 확인해 주었습니다.

과거 치료 이력에서 환자들은 AHSCT 전 평균 1.7개의 질병조절치료를 시도했습니다. 재발-완화형 환자는 진행형보다 더 많은 치료(평균 2.3개)를 경험했습니다. 70명(58%)이 최소 한 가지 고효능 질병조절치료를 받았으며, 이중 19명은 알렘투주맙, 58명은 나타리주맙을 사용했습니다.

자가 조혈모세포 이식 치료 과정

치료 과정은 두 기관 모두에서 표준화된 프로토콜을 따랐지만, 세부 절차에서 약간의 차이가 있었습니다. 먼저 사이클로포스파마이드 화학요법과 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 이용해 줄기세포를 동원했습니다. King's College Hospital에서는 대부분의 환자가 2일 동안 사이클로포스파마이드 4g/m²를 투여받은 반면, Hammersmith Hospital에서는 1일 동안 2g/m²를 사용했습니다.

줄기세포 주입 전 조건화 화학요법으로 사이클로포스파마이드(4일간 50 mg/kg)와 생체 내 림프구 제거를 위한 토끼 항-흉선세포 글로불린(rATG)이 적용되었습니다. 채취된 중앙 CD34+ 줄기세포 용량은 King's College에서 7.17 × 10⁶/kg, Hammersmith에서 7.75 × 10⁶/kg이었습니다. 중앙 입원 기간은 22일이었으며, 중성구 회복은 이식 후 중앙 12일째에 이루어졌습니다.

두 기관 간 치료 세부사항에서 뚜렷한 차이가 나타났습니다. King's College Hospital은 더 긴 입원 기간(중앙 26일 대 20일)과 중성구 회복 시간(중앙 13일 대 11일)을 보였는데, 이는 동원 기간 동안 더 높은 사이클로포스파마이드 용량과 관련이 있을 수 있습니다.

주요 결과: 치료 효과

본 연구는 질병 활동성의 여러 측면에서 뚜렷한 효과를 보여주었습니다. 연간 재발률은 이식 전 2년간 0.46 ± 0.57에서 치료 후 추적 관찰 기간 동안 0.08 ± 0.38로 현저히 감소했으며, 통계적으로 유의미했습니다(p < 0.001).

무재발 생존율이 높게 나타났습니다: 전체 환자의 93%가 AHSCT 후 2년 시점에서, 87%가 4년 시점에서 재발 없이 유지되었습니다. 주목할 점은 모든 재발이 재발-완화형 환자에서만 발생했으며, 해당 하위 그룹 내 무재발 생존율은 2년 시점 87%, 4년 시점 77%였습니다.

MRI 결과도 매우 긍정적이었습니다. 참가자의 90%가 치료 후 2년 시점에서 새로운 MRI 병변이 없었고, 85%는 4년 시점에서도 병변이 발견되지 않았습니다. 새로운 T2 병변 감소는 치료 전 12개월과 이식 후 최대 4년까지의 기간을 비교할 때 통계적으로 유의미했습니다(p < 0.0001).

장애 결과는 다발성 경화증 아형에 따라 차이를 보였습니다. 평균 EDSS 점수 변화는 치료 전 12개월 동안 +0.25였으나 치료 후 12개월 동안은 +0.02에 그쳤습니다. 재발-완화형 환자는 EDSS 점수에서 평균 개선(-0.17)을 보인 반면, 진행형 환자는 지속적인 악화(+0.24)를 경험했습니다.

확인된 EDSS 악화로 평가한 장기 장애 결과에서는 전체 환자의 75%가 2년 시점에서 장애 진행 없이 유지되었고, 4년 시점에서는 65%로 감소했습니다. 재발-완화형과 진행형 하위 그룹 간 장애 진행에는 유의미한 차이가 없었습니다.

안전성 프로파일 및 이상반응

안전성 데이터는 상당한 치료 관련 위험을 확인시켜 주었습니다. 치료받은 환자의 거의 90%가 AHSCT 후 최소 한 가지 이상의 초기 합병증을 경험했습니다. 가장 흔한 이상반응은 발열, 감염, 위장관 증상 및 다양한 치료 관련 합병증이었습니다.

안타깝게도, 이식 후 100일 이내에 치료 관련 사망이 3건 발생해 2.5%의 사망률을 기록했습니다. 세 사망 모두 체액 과부하와 심장 또는 호흡 부전 이후에 발생했습니다. 두 명은 원발 진행형 다발성 경화증(58세 및 42세)이었고, 한 명은 재발-완화형(51세)이었으며, 모두 기준선 EDSS 점수가 6.5였습니다.

추가 분석에 따르면, 체액 과부하(부종과 함께 체중이 5% 이상 증가해 추가 이뇨제가 필요한 경우)는 118명 중 78명(66%)에서 발생했으며, 주로 항-흉선세포 글로불린 첫 투약 후 약 3일째 나타났습니다. 기관별 합병증 발생률에서도 차이가 있었는데, King's College Hospital에서 발열, 양성 배양, 호중구감소증, 동원 후 재입원 비율이 더 높았으며, 이는 더 높은 사이클로포스파마이드 용량과 연관될 수 있습니다.

치료 결과에 영향을 미치는 요인

연구진은 치료 성공 또는 실패를 예측할 수 있는 요인을 규명하기 위해 상세한 분석을 수행했습니다. 그 결과, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 재활성화와 단클론성 파라단백혈증(혈액 내 비정상 단백질)이 장애 진행에 부정적인 결과와 연관되었습니다.

통계 분석은 높은 파라단백 수치(>5 g/L)가 4년간 확인된 EDSS 점수 진행과 연관된 유일한 유의미한 변수임을 확인했으며, 오즈비는 1.07(95% 신뢰구간 1.03-1.10, p < 0.001)이었습니다. 흥미롭게도, 파라단백 수치는 재발이나 새로운 MRI 병변을 예측하지 못했는데, 이는 염증 활동성보다 장애 진행과 특별한 관련이 있음을 시사합니다.

바이러스 재활성화는 치료 후 흔했으며, 26건에서 예방 치료가 필요한 거대세포바이러스가 검출되었습니다. 엡스타인-바 바이러스 재활성화는 63명(53%)에서 발생했으며, 주로 이식 후 약 41일째에 나타났고, 대부분 특별한 치료 없이 자연적으로 호전되었습니다.

환자에게 주는 의의

이 실제 임상 연구는 자가 조혈모세포 이식이 다발성 경화증 활동성을 장기간 효과적으로 억제할 수 있다는 강력한 증거를 제시합니다. 높은 무재발율(2년 시점 93%)과 MRI 활동성 억제율(2년 시점 90% 무병변)은 AHSCT가 많은 환자에게 질병 경과를 현저히 개선할 수 있음을 보여줍니다.

다발성 경화증 아형별 차별적인 결과는 치료 결정에 중요한 시사점을 제공합니다. 재발-완화형 환자는 치료 후 장애 점수에서 실제 개선을 보인 반면, 진행형 환자는 잠재적으로 더 느린 속도이지만 지속적인 악화를 경험했습니다. 이는 중재 시기가 중요하며, 상당한 신경퇴행이 발생하기 전인 질병의 염증기 동안 치료를 시행할 때 더 좋은 결과를 기대할 수 있음을 의미합니다.

2.5%의 사망률과 심각한 합병증 발생 가능성을 포함한 상당한 위험 프로파일은 AHSCT가 여전히 숙련된 기관에서 신중한 환자 선정과 관리가 필요한 강력한 치료임을 강조합니다. 환자의 66%에서 관찰된 체액 과부하 합병증은 치료 기간 동안 경계로운 모니터링과 예방 조치의 필요성을 부각시킵니다.

연구의 제한점

본 연구는 결과 해석에 영향을 미치는 몇 가지 중요한 제한점을 가지고 있습니다. 무작위 대조 시험이 아닌 후향적 분석으로서, 증거 수준은 신경학 연구 기준에서 가장 낮은 Class IV에 해당합니다. 대조군이 없다는 점은 결과를 자연적인 질병 변이보다 치료 효과로 단정하기 어렵게 만듭니다.

상대적으로 짧은 중앙 추적 관찰 기간(21개월, 범위 6-85개월)은 4년을 넘어선 장기 결과에 대한 이해를 제한합니다. 또한, 단일 군 설계는 다른 치료나 무치료 환자와의 직접적인 비교를 어렵게 만들어, 새로운 고효능 질병조절치료에 대한 상대적 이점 평가를 제한합니다.

치료 프로토콜과 환자 관리의 기관별 차이는 결과에 영향을 미칠 수 있는 변동성을 초래합니다. 한 기관에서 사용된 더 높은 사이클로포스파마이드 용량은 더 긴 입원 기간과 다른 합병증 양상과 연관된 것으로 보이며, 이는 프로토콜 최적화가 지속적으로 필요함을 시사합니다.

환자 권고사항

본 연구 결과를 바탕으로, 다발성 경화증으로 자가 조혈모세포 이식을 고려하는 환자는 다음 사항을 준수해야 합니다:

1. 경험이 풍부한 센터에서 치료받기 - 신경과 전문의와 이식 혈액종양내과 전문의를 포함한 다학제 팀이 구성된 기관을 선택하세요.
2. 시기 신중히 고려하기 - 재발-완화기 단계에서의 조기 중재가 더 나은 결과와 연관됩니다.
3. 철저한 치료 전 평가받기 - 체액 과부하 가능성과 같은 위험 인자를 평가받으세요.
4. 현실적인 기대 가지기 - 상당한 이점과 2.5%의 사망률을 포함한 중대한 위험을 모두 이해하세요.
5. 장기 추적 관찰에 참여하기 - 4-5년을 넘어선 장기 결과 이해에 기여하세요.

환자는 본 연구 결과를 담당 의료진과 논의하여, 자신의 질병 특성, 이전 치료 이력 및 개인적 위험 감수 수준을 고려해 자가 조혈모세포 이식(AHSCT)이 적합한 치료 옵션인지 판단해야 합니다.

출처 정보

원문 제목: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

저자: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; and Paolo Muraro, MD, PhD on behalf of the London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

게재지: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

본 환자 친화적 문서는 미국신경학회(American Academy of Neurology)의 의학 학술지인 Neurology에 게재된 동료 검토 연구를 바탕으로 작성되었습니다.