저항성 고혈압 치료의 새로운 접근: 알도스테론 합성효소 억제제

목차

• 서론: 저항성 고혈압 이해하기
• 현재 치료의 어려움
• 새로운 접근법: 알도스테론 합성효소 억제
• BaxHTN 임상시험 설계
• BaxHTN 임상시험 주요 결과
• 안전성 프로필과 부작용
• 환자에게 주는 임상적 의미
• 기존 치료법과의 비교
• 연구의 한계
• 향후 방향과 권고사항
• 출처 정보

서론: 저항성 고혈압 이해하기

저항성 고혈압은 여러 약물을 복용해도 혈압이 높게 유지되는 심각한 의학적 상태입니다. 구체적으로, 이뇨제를 포함해 권장 최대 용량의 항고혈압제 3가지 이상을 복용 중인데도 혈압이 140/90 mm Hg 이상인 경우로 정의됩니다. 고혈압 환자의 약 10%가 이 상태에 해당하며, 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관 문제 발생 위험이 현저히 높아집니다.

저항성 고혈압은 전 세계적으로 상당한 부담을 줍니다. 이 환자들은 심각한 건강 합병증에 취약하기 때문입니다. 가성 저항성(잘못된 혈압 측정)과 이차적 원인(고혈압을 유발하는 다른 질환)을 배제한 후, 진정한 저항성 고혈압은 종종 '염분 저류성 저레닌 상태'로 나타납니다. 이는 알도스테론 호르몬의 과도한 생성으로 체내에 나트륨이 과도하게 축적되는 것을 의미합니다.

현재 치료의 어려움

현재 저항성 고혈압 환자들은 주로 스피로놀락톤이나 에플레레논 같은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)를 처방받습니다. 이 약물들은 알도스테론의 작용을 차단합니다. 하지만 여러 한계점으로 사용이 제한적입니다:

• 고칼륨혈증: MRAs는 혈중 칼륨 수치를 위험하게 높일 수 있음
• 신장 질환에서 안전성 감소: 진행성 신장 문제가 있는 환자에서 효과와 안전성이 낮음
• 성호르몬 관련 부작용: 특히 스피로놀락톤으로 인해 호르몬 관련 부작용 발생 가능
• 보상적 증가: MRAs는 체내 알도스테론 생성을 더욱 촉진해 역효과를 낼 수 있음

이러한 한계점은 부작용 없이 혈압을 효과적으로 조절할 수 있는 대체 치료법의 필요성을 시사합니다.

새로운 접근법: 알до스테론 합성효소 억제

알도스테론 합성효소 억제제는 저항성 고혈압 치료에 근본적으로 새로운 접근법을 제시합니다. MRAs가 알도스테론 수용체를 차단하는 방식과 달리, 이 새로운 약물들은 알도스테론 생성 효소를 직접 억제합니다. 이 직접적 접근법은 몇 가지 잠재적 이점을 제공합니다:

초기 개발 시도는 알도스테론 합성효소(CYP11B2)가 코르티솔 생성에 필수적인 11β-하이드록실라제(CYP11B1)와 매우 유사해 어려움을 겪었습니다. 이로 인해 중요한 스트레스 호르몬인 코르티솔이 실수로 억제될 위험이 있었습니다. 그러나 고급 구조 연구를 통해 두 효소의 활성 부위 차이가 규명되었고, 코르티솔에 영향을 주지 않으면서 알도스테론 생성을 선택적으로 억제하는 약물 설계가 가능해졌습니다.

신중한 화학적 최적화를 통해 박스드로스탓과 로룬드로스탓 같은 선택적 알도스테론 합성효소 억제제가 개발되었습니다. 이 약물들은 알도스테론 생성을 직접 억제해 다음과 같은 효과를 냅니다:

• 나트륨과 수분 저류 감소
• 미네랄코르티코이드 수용체 활성 감소
• 신장에서 나트륨 재흡수 제한
• 나트륨뇨(소변을 통한 나트륨 배출) 촉진
• 알도스테론 유발 섬유화, 혈관 손상, 신장 손상 완화
• 코르티솔 관련 효과 회피

BaxHTN 임상시험 설계

BaxHTN 임상시험은 선택적 알도스테론 합성효소 억제제인 박스드로스탓이 조절되지 않거나 저항성 고혈압 성인 환자에서 지속적인 혈압 강하 효과와 안전성을 평가하기 위해 설계된 포괄적 연구였습니다. 이뇨제를 포함해 최소 두 가지 추가 항고혈압제를 복용 중인 환자들이 참여했습니다.

특히, 참가자의 약 90%가 ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제를 복용 중이었고, 거의 모두 이뇨제를, 많은 이들이 칼슘 채널 차단제를 복용 중이어서, 연구는 표준 치료에 박스드로스탓을 추가한 효과를 평가했습니다.

임상시험은 장기간에 걸쳐 네 부분으로 구성되었습니다:

1. Part 1: 박스드로스탓 1mg, 2mg 또는 위약을 비교하는 12주간 무작위 배정, 위약 대조 시험
2. Part 2: 추가 안전성 데이터 수집과 Part 3 진행을 위한 12주간 개방형 단계
3. Part 3: 치료 중단 시 효과를 평가하는 8주간 무작위 중단 단계(32주부터 52주까지)
4. Part 4: 박스드로스탓 2mg 용량에 대한 추가 안전성 데이터 수집을 위한 20주간 개방형 단계

주요 평가 지표는 기준선부터 12주까지의 좌위 수축기 혈압 변화였으며, 약물 효과성을 명확히 측정하는 지표로 사용되었습니다.

BaxHTN 임상시험 주요 결과

BaxHTN 임상시험은 저항성 고혈압 환자에게 의미 있고 임상적으로 중요한 결과를 보였습니다. 12주간의 무작위 배정, 이중 맹검 기간이 끝날 때, 박스드로스탓 투여군은 위약군에 비해 현저한 혈압 강하를 나타냈습니다.

위약 대비 수축기 혈압 변화는 1mg 군에서 -8.7 mm Hg, 2mg 군에서 -9.8 mm Hg였습니다. 이 감소는 모든 치료군에서 평균 기준 혈압 149/87 mm Hg에서 발생했습니다. 이러한 개선은 4주째부터 뚜렷했고 12주까지 유지되며 빠른 시작과 지속적 효과를 입증했습니다.

환자 관점에서 더 중요한 것은, 12주째 조절된 혈압(좌위 수축기 혈압 <130 mm Hg)을 달성한 환자 비율이 다음과 같았다는 점입니다:

• 박스드로스탓 1mg: 39.4%
• 박스드로스탓 2mg: 40.0%
• 위약: 18.7%에 불과

이는 박스드로스탓으로 위약 대비 두 배 이상 많은 환자가 혈압 조절에 성공했음을 의미합니다. 무작위 중단 단계(Part 3)에서는 최소의 반등 효과와 혈압 강하의 점진적 소실만 관찰되어, 나트륨 균형의 생리적 재설정이나 장기적 혈관 효과 가능성을 시사했습니다.

탐색적 분석은 이러한 혈압 개선이 알도스테론 수치 감소와 혈장 레닌 활성 증가와 상관관계가 있음을 확인했으며, 약물의 작용 기전을 지지합니다. 24시간 활동 중 수축기 혈압 감소는 진료실 측정값과 일치하여 하루 종일 일관된 혈압 조절을 나타냈습니다.

안전성 프로필과 부작용

박스드로스탓의 안전성 프로필은 임상적 사용에 중요합니다. BaxHTN 임상시험에서 대부분의 전해질 이상은 치료 시작 2주 이내에 발생했으며, 조기 발견과 관리가 가능함을 시사합니다. 주요 안전성 결과는 다음과 같습니다:

확인된 고칼륨혈증(칼륨 수치 6.0 mmol/L 초과)은 박스드로스탓 1mg 및 2mg 군에서 각각 1.1%에서 발생했으며, 위약군에서는 0%였습니다. 중요한 것은 고칼륨혈증으로 인한 치료 중단이 드물었으며, 이 부작용이 일반적으로 치료 중단 없이 관리될 수 있음을 시사합니다.

저나트륨혈(나트륨 수치 <135 mmol/L)은 박스드로스탓 투여군의 19-23%에서 발생했지만 중재가 필요한 경우는 드물었습니다. 신장 기능 지표인 eGFR의 초기 감소(약 7 ml/분/1.73 m²)가 관찰되었지만, 치료 중단 후 회복되었습니다.

이러한 전해질 변화는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 내 약물 작용 기전에 기반한 예상 패턴을 따랐으며, 초기 변동 후 안정화되었습니다. 이러한 이상 반응의 예측 가능성은 적절한 모니터링과 함께, 특히 1mg 용량에서 유리한 위험-편익 균형을 시사합니다.

환자에게 주는 임상적 의미

BaxHTN 임상시험은 저항성 고혈압 환자에게 세 가지 중요한 메시지를 전달합니다. 첫째, 효능 측면에서 박스드로스탓은 위약 대비 수축기 혈압을 약 9-10 mm Hg 유의하게 낮췄습니다. 이 효과는 스피로놀락톤 및 기타 알도스테론 합성효소 억제제와 유사했지만, 기존 RAAS 차단제와 거의 보편적인 이뇨제 사용 위에서 발생했습니다.

둘째, 안전성 측면에서 이상 생화학적 변화(칼륨, 나트륨, eGFR 변동)는 2주 이내에 나타났으며, 기준선, 1-2주 후, 4주 후 검사실 모니터링으로 관리 가능했습니다. 고칼륨혈증으로 인한 드문 중단은 대부분의 환자가 적절한 모니터링 하에 치료를 계속할 수 있음을 시사합니다.

셋째, 지속성 측면에서 약물 중단 후 적은 혈압 상승은 나트륨 균형이나 혈관 긴장도의 생리적 재설정 가능성을 시사합니다. 더 긴 연구에서 확인된다면, 이는 시간이 지남에 따라 더 안정적인 혈압 조절과 구조 요법 필요성 감소로 이어질 수 있습니다.

기존 치료법과의 비교

현재 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRAs), 특히 스피로놀락톤은 저항성 고혈압 치료 가이드라인에서 권장됩니다. PATHWAY-2 임상시험은 스피로놀락톤이 비소프롤롤과 독사조신에 비해 우월함을 입증했습니다. 그러나 박스드로스탓과 로룬드로스탓 같은 알도스테론 합성효소 억제제는 뚜렷한 이점을 제공합니다.

레닌과 알도스테론 수치를 높이고 비수용체 알도스테론 작용을 놓치는 MRAs와 달리, 알도스테론 합성효소 억제제는 알도스테론 생성을 직접 억제합니다. 이 기전은 기존 RAAS 차단 전략을 보완합니다. 노년층과 비만 또는 만성 신장 질환 환자에서 나트륨 민감성이 흔하기 때문에, 나트륨뇨(나트륨 제거) 효과는 핵심적인 임상적 의미를 가집니다.

알도스테론 유발 나트륨 재흡수를 감소시킴으로써, 알도스테론 합성효소 억제제는 티아자이드 이뇨제, MRAs, SGLT2 억제제, 네프릴리신 억제제 등 심혈관 질환 환자에서 입증된 나트륨뇨 전략을 보강합니다. 총체적으로, 이들은 난치성 고혈압 환자에게 기전적으로 차별화되고 임상적으로 검증된 상승적 옵션을 제공합니다.

연구의 한계

BaxHTN 시험 결과는 유망하지만 몇 가지 제한점이 있습니다. 전해질 변화와 eGFR에 관한 발견은 결론적이라기보다 가설 생성적 성격을 띱니다. 시험 기간이 길었지만 장기 사용에서만 나타날 수 있는 효과를 포착하지 못할 수 있습니다.

연구 대상은 다중 약물 복용 중인 저항성 고혈압 환자에 집중되어 있어, 결과가 덜 심한 고혈압이나 다른 약물 요법을 받는 환자에게 직접 적용되기 어렵습니다. 또한 기존 MRA와의 비교가 직접 대조 방식이 아닌 간접적이어서 효능 직접 비교가 제한적입니다.

마지막으로 안전성 프로필은 관리 가능해 보이지만, 전해질 이상 가능성으로 인해 세심한 모니터링이 필요하며, 이는 실제 임상 현장에서 실질적 어려움을 야기할 수 있습니다.

향후 방향 및 권고사항

알도스테론 합성효소 억제제의 다음 단계에는 정밀의학 접근법에 가장 반응할 가능성이 높은 환자군을 규명하는 것이 포함됩니다. 연구자들은 이 약물이 MRA와 직접 비교했을 때 어떻게 되는지 명확히 하고, 전해질 변화 조기 발견을 위한 표준화된 모니터링 프로토콜을 마련해야 합니다.

지속성 및 실제 심혈관 사건 감소(단순 혈압 강하뿐 아니라)에 대한 장기 데이터는 이 약물들을 치료의 주류로 자리매김하는 데 필수적입니다. 이러한 영역에서의 성공은 알도스테론 합성효소 억제를 유망한 보조 치료에서 난치성 고혈압 치료의 중심 축으로 전환시킬 수 있습니다.

현재 저항성 고혈압으로 고군분투하는 환자들에게 이러한 발전은 더 적은 부작용으로 더 나은 조절을 기대할 수 있는 희망을 줍니다. 언제나처럼 환자들은 자신의 개별 상황에 가장 적합한 접근법을 결정하기 위해 이러한 새로운 치료 옵션을 의료진과 상담해야 합니다.

출처 정보

원문 제목: Aldosterone Synthase Inhibition for Hypertension
저자: Tomasz J. Guzik, M.D., Ph.D. and Maciej Tomaszewski, M.D.
게재처: The New England Journal of Medicine Editorial
게재일: 2025년 8월 30일

본 환자 친화적 글은 동료 검토 연구에 기반하여 고혈압 치료의 새로운 발전에 관한 포괄적 정보를 제공하기 위해 작성되었습니다. 치료 요법을 변경하기 전에 반드시 주치의와 상담하십시오.