콜레스테롤 및 지방 감소 치료의 차세대: 스타틴 외 치료법에 대해 환자가 알아야 할 사항

목차

• 주요 포인트
• 서론: 현재 치료의 한계
• 리포단백질(a): 숨겨진 위험 요인
• 아포리ipoprotein C-III: 중성지방의 주요 조절자
• ANGPTL3: 여러 지질 문제의 새로운 표적
• 오메가-3 지방산: 생선유의 진화하는 역할
• 미래 전망: 다가오는 것들
• 연구 제한 사항
• 환자를 위한 권장 사항
• 자주 묻는 질문
• 소스 정보

주요 포인트

• 스타틴은 LDL 콜레스테롤을 낮추고 주요 혈관 사건을 38.7 mg/dL 감소당 23% 줄이지만, 많은 환자들은 여전히 잔여 위험에 직면해 있습니다.
• Lp(a)는 유전적으로 결정되며 생활 방식의 영향을 거의 받지 않으며, 50 mg/dL 이상의 수치는 상승된 것으로 간주됩니다.
• 멘델리안 무작위화는 상승된 Lp(a)와 중성지방이 심혈관 질환에 대한 독립적인 인과적 위험 요인임을 보여줍니다.
• Lp(a), apoC-III 및 ANGPTL3를 표적으로 하는 실험적 약물들은 초기 시험에서 표적을 50–92% 감소시켰지만, 결과 연구는 아직 완료되지 않았습니다.
• REDUCE-IT 시험은 상승된 중성지방을 가진 고위험 환자에서 하루 4그램의 처방 이코사펜트 에틸이 심혈관 사망률을 25% 낮췄다는 것을 발견했습니다.

서론: 현재 치료의 한계

심장병은 최근 수십 년간 예방 및 치료 분야에서 큰 진전이 있었음에도 불구하고 전 세계적으로 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 주요한 치료 가능한 원인은 혈중 지방의 불균형인 이상지질혈증이며, 표준 접근법은 스타틴이라는 약물을 사용하여 '나쁜' LDL 콜레스테롤을 낮추는 것입니다. 이 전략은 효과가 있습니다: LDL 콜레스테롤이 38.7 mg/dL 감소할 때마다 주요 혈관 사건이 23% 감소합니다. 그러나 심각한 문제가 하나 있습니다: 많은 환자들이 이러한 약물을 복용하고 있음에도 불구하고 여전히 고위험군에 머물러 있다는 점입니다.

최근 유럽의 조사에 따르면 지질 강하제를 복용하는 환자 중 권장 LDL 콜레스테롤 목표치인 70 mg/dL 미만에 도달한 사람은 단 3분의 1에 불과했습니다. 문제의 일부는 환자들이 처방대로 약을 항상 복용하지 않는다는 점입니다. 그러나 복용하는 환자들 사이에서도 상당한 위험이 남아 있습니다. PCSK9 억제제라는 새로운 약물 클래스(주사로 투여)는 스타틴 위에 LDL 콜레스테롤을 51% 추가로 낮추고 심혈관 위험을 15% 감소시킬 수 있지만, 이러한 약물은 비싸서 널리 사용되는 것이 제한됩니다.

이러한 격차로 인해 연구자들은 스타틴이 거의 영향을 미치지 않는 두 가지 다른 위험 요인, 즉 리포단백질(a)(Lp(a)로 알려짐)와 중성지방(TG, 혈중 지방의 일종)에 집중하고 있습니다. 멘델리안 무작위화라는 연구 기술을 사용하여(유전적 정보를 사용하여 인과관계를 결정하는 방법), 과학자들은 둘 다 심혈관 질환에 대한 독립적이고 인과적인 위험 요인임을 입증했습니다. 중요하게는, 이러한 위험은 스타틴 치료로 LDL 콜레스테롤이 잘 조절되어도 지속됩니다.

리포단백질(a): 숨겨진 위험 요인

Lp(a)란 무엇이며 어떻게 작용합니까?

리포단백질(a), 또는 Lp(a)는 LDL 콜레스테롤 입자처럼 보이지만 아포단백질(a)이라는 추가 단백질이 붙어 있는 독특한 입자입니다. 이 단백질은 간에서 LPA 유전자에 의해 생성되며 200에서 800 kDa까지 다양한 크기를 가집니다. 이 단백질의 작은 버전을 가진 사람들은 혈중 Lp(a) 수치가 더 높은 경향이 있습니다.

Lp(a) 수치는 주로 유전적 요인에 의해 결정됩니다. 실제로 LPA 유전자의 변이는 사람들 간의 Lp(a) 수치 차이의 약 91%를 설명합니다. 식습관과 생활 방식 선택은 Lp(a)에 거의 영향을 미치지 않습니다. Lp(a)는 또한 산화 인산리피드(OxPL)의 주요 운반체로, 이는 염증을 자극하고 동맥 내 플라크 축적에 기여하는 분자입니다.

수십 년간의 연구에도 불구하고 과학자들은 Lp(a)가 정확히 어떻게 조립되고, 어떻게 질병을 유발하며, 어떻게 신체에서 제거되는지에 대해 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 그러나 심장병과의 연관성을 보여주는 증거는 강력합니다.

연구 결과: Lp(a)와 심장병 위험

여러 가지 증거가 Lp(a)를 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)과 대동맥 판막 협착증(심장의 주요 판막의 좁아짐)의 위험 요인으로 확인했습니다. 최근 메타분석은 이미 스타틴을 복용하는 환자들에서 Lp(a) 수치와 심혈관 위험 사이에 통계적으로 독립적이고 거의 선형적인 관계가 있음을 발견했습니다. 즉, LDL이 조절되어 있더라도 Lp(a)가 높을수록 위험이 더 높다는 것을 의미합니다.

놀랍게도 Lp(a)는 유사한 콜레스테롤 함량 증가에 대해 LDL 콜레스테롤보다 모든 원인으로 인한 사망과의 연관성이 더 강합니다. 이는 Lp(a)의 유해 효과가 단순히 그 콜레스테롤 함량을 넘어선다는 것을 시사합니다. 연구자들은 Lp(a)를 65.7 mg/dL 감소시키는 것이 LDL 콜레스테롤을 38.7 mg/dL 낮추는 것과 동일한 관상동맥 심장 질환 감소 효과를 가질 것이라고 계산했습니다. 그러나 이러한 추정치는 유전 역학 연구에 기반하므로 주의가 필요합니다.

유럽 죽상동맥경화증 학회의 지침은 Lp(a) 수치를 덴마크 백인 인구의 80백분위수 미만인 50 mg/dL 미만으로 유지할 것을 권장합니다. 증가된 위험의 임계값은 사용되는 검사 및 연구되는 인구 집단에 따라 더 낮을 수 있습니다.

특정 인구 집단은 현저히 높은 Lp(a) 수치를 가집니다:

• 남아시아인과 라틴 아메리카인은 아프리카인, 아랍인, 중국인, 유럽인 및 동남아시아인에 비해 더 높은 Lp(a) 농도와 심장마비 위험 증가를 보입니다.
• 미국 의뢰 검사 기관에서 검사한 531,144명 중 24%의 환자가 리포단백질(a) 수치 50 mg/dL 이상을 보임
• 스페인에서 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 환자 247명 중 46%가 50 mg/dL 이상의 수치를 보임

흥미로운 발견 하나: 스타틴은 실제로 LPA 유전자 발현과 apo(a) 생성을 증가시켜 Lp(a) 수치를 9–20% 증가시킬 수 있습니다. 반면, PCSK9(예: Evolocumab) 또는 apoB(Mipomersen)를 표적으로 하는 약물들은 Lp(a) 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 Evolocumab으로 인한 14%의 Lp(a) 감소는 동맥 벽 염장에 영향을 미치지 않아, 임상적 이점을 위해서는 더 큰 감소가 필요할 가능성이 있음을 시사합니다.

Lp(a)를 표적으로 하는 새로운 약물

간에서 처음부터 apo(a)의 생산을 차단하는 실험적 치료가 개발되고 있습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)라고 불리는 이러한 약물은 피하 주사(피부 아래)로 투여됩니다. 이들은 apo(a) 생성에 대한 유전적 지시를 운반하는 메신저 RNA(mRNA)에 결합하여, 어떤 단백질도 만들어지기 전에 해당 메시지를 파괴함으로써 작용합니다.

이 기술의 새로운 버전인 리간드 접합 ASO는 간 세포에 더 효율적으로 흡수되도록 화학적으로 수정되었습니다. 이 버전인 IONIS-APO(a)-LRX는 원래 제형보다 약 30배 더 강력합니다.

임상 시험 결과는 인상적이었습니다:

• Phase I 시험: Lp(a) 수치가 높은 개인에게 매주 주사했을 때 Lp(a) 수치는 최대 92%까지 용량 의존적으로 감소했으며, 산화된 인산리피드는 72% 감소하고 LDL 콜레스테롤은 20% 감소하며 apoB는 19% 감소했습니다.
• Phase II 시험: 확립된 심혈관 질환과 높은 Lp(a) 수치를 가진 환자 중 매주 20 mg을 투여받은 환자의 98%가 Lp(a) 수치를 50 mg/dL 미만으로 낮추었고, 매월 60 mg을 투여받은 환자의 81%가 동일한 목표를 달성했으며, 안전성 문제는 없었습니다.

Phase III 심혈관 결과 연구가 이제 계획되어 있습니다. 그러나 Lp(a)를 낮추는 것이 실제로 심장마비와 뇌졸중을 감소시킨다는 증거는 아직 없습니다. 이것이 Lp(a)를 치료할 만한 인과적 위험 인자로 검증하기 위한 중요한 다음 단계입니다.

아포리포단백 C-III: 중성지방의 주요 조절자

ApoC-III란 무엇이며 어떤 역할을 합니까?

아포리포단백 C-III(apoC-III)는 주로 간에서, 그리고 장에서는 상대적으로 적게 생산되는 단백질입니다. 혈류에 들어가면 이 단백질은 HDL 콜레스테롤("좋은" 콜레스테롤)과 중성지방이 풍부한 리포단백질(TRLs), 즉 키로미크론, VLDL 및 IDL을 포함한 입자에 결합합니다. 이러한 입자들은 혈액을 통해 지방을 운반합니다.

동물 연구에 따르면 apoC-III는 여러 기전을 통해 중성지방 수치를 높입니다. apoC-III는 일반적으로 중성지방을 분해하는 효소인 리포단백질 리파아제(LPL)와 간 리파아제(HL)를 억제하고, 간의 VLDL 생산을 증가시킵니다. 또한 LDL 수용체에 대한 입자의 결합을 차단하여 혈액에서 중성지방이 풍부한 입자가 제거되는 것을 방해합니다. 지방 대사를 넘어선 실험실 연구에 따르면 apoC-III는 혈관 내피를 구성하는 내피세포를 직접 활성화하고 단핵구의 부착을 촉진하여 죽상동맥경화증의 초기 단계를 유도할 수 있으며, 인슐린 저항성과 췌장 베타 세포 기능에도 역할을 하는 것으로 나타납니다.

ApoC-III와 심장 질환을 연결하는 유전적 증거

apoC-III의 중요성에 대한 유전적 증거는 설득력 있습니다. APOC3 유전자에서 기능 획득(GOF) 돌연변이가 있는 사람들은 신체에서 apoC-III를 과도하게 생산하므로, 돌연변이가 없는 친척들과 비교하여 혈장 중성지방 수치가 32% 더 높습니다. 반면에 apoC-III를 적게 생산하는 기능 상실(LOF) 돌연변이가 있는 사람들은 두 가지 이점을 누립니다: 중성지방이 39% 낮아지고, 심장 질환 위험이 40% 낮아집니다.

더욱 놀라운 점은 혈중 apoC-III가 단지 1 mg/dL 감소하는 것만으로도 연령과 성별을 보정한 후 심혈관 위험이 4% 감소한다는 것입니다.apoC-III 수치가 거의 없는 사람들을 연구한 연구자들은 이러한 사람들이 부분적 결핍이 있는 사람들과 비교하여 중성지방은 약간 더 낮아지고, HDL 콜레스테롤은 현저히 증가하며, LDL 콜레스테롤은 유사하게 유지되는 것을 발견했습니다.

Volanesorsen: 최초의 ApoC-III 약물

apoC-III 생산을 차단하는 주요 전략은 Lp(a)에 사용되는 접근법과 유사한 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 사용하는 것입니다. 선도적인 약물인 Volanesorsen(ISIS 304801로도 알려짐)은 처음에 드문 유전성 질환인 가족성 키로미크로네미아 증후군(FCS)과 가족성 부분 지질영양부전증(FPL)을 치료하기 위해 개발되었습니다. 이 두 질환 모두 위험할 정도로 높은 중성지방 수치를 특징으로 합니다.

300 mg의 매주 주사와 함께 진행된 Phase II 시험에서 Volanesorsen은 극적인 변화를 일으켰습니다:

• apoC-III가 80% 감소했습니다.
• 중성지방이 71% 감소했습니다.
• HDL 콜레스테롤이 46% 증가했습니다.
• 비-HDL 콜레스테롤이 11% 감소했습니다.
• LDL 콜레스테롤이 118% 증가했습니다.

마지막 소견은 놀랍고 우려되는 것입니다. FCS 또는 중증 고중성지방혈증(TG > 500 mg/dL) 환자에서의 Phase III 연구(APPROACH 및 COMPASS)는 매주 300 mg 투여 시 apoC-III가 84% 감소하고 중성지방이 70% 이상 감소함을 보여주었습니다. FCS 환자(기저 LDL이 28.2 mg/dL로 매우 낮음)에서는 LDL 콜레스테롤이 139% 증가했지만, 비-HDL 콜레스테롤은 전반적으로 감소했습니다.

볼레노르센은 인슐린 감수성 개선에도 유망한 가능성을 보여주어 2형 당뇨병에서의 잠재적 사용을 시사합니다. 그러나 이 약물은 FCS 환자에서 혈소판감소증(위험할 정도로 낮은 혈중 혈소판 수) 위험을 증가시키는 것으로 발견되어, 현재 FDA 승인은 진행 중인 임상 시험 결과에 달려 있습니다. 두 연구가 장기적 안전성을 추적하고 있습니다: BROADEN 연구는 1~3년 동안 60명의 FPL 환자를 추적하며 결과는 2019년에 예상되며, APPROACH 오픈 라벨 연구는 65주 동안 FCS 환자를 추적하며 완료는 2020년으로 추정됩니다.

부작용이 적은 제2세대 ApoC-III 약물

차세대 리간드 기반 ASO(ISIS 678354)는 문제되는 LDL 증가 없이 유사한 이점을 보여줍니다. 매주 30 mg 투여를 포함한 Phase I/II 시험에서 환자들은 다음과 같은 결과를 보였습니다:

• apoC-III가 84% 감소
• 중성지방이 71% 감소
• HDL 콜레스테롤이 56% 증가
• LDL 콜레스테롤이 17% 감소

매주 또는 매달 투여하는 다중 용량 군 모두 LDL 콜레스테롤이 감소했습니다. 고중성지방혈증과 확립된 심혈관 질환을 가진 환자를 대상으로 한 Phase II 시험은 올해 완료될 예정입니다.

ANGPTL3: 여러 지질 문제의 새로운 표적

ANGPTL3란 무엇인가?

혈관생성 유사 단백질 3(ANGPTL3)은 거의 간에서만 생산되는 단백질입니다. 이 단백질의 역할은 중성지방이 에너지로 연소되는 근육 조직과 저장되는 지방 조직 사이에서 어떻게 분포될지를 조절하는 것입니다. 이는 혈액 내 지방을 분해하는 두 가지 효소인 리파단백질 리파아제(LPL)와 내피 리파아제(EL)를 억제함으로써 이루어집니다.

흥미롭게도 쥐에서의 연구는 ANGPTL3를 비활성화하면 apoB를 포함하는 리파단백질(해로운 지방 운반 입자)이 순환계에서 제거되는 방식이 변경되지만, 일반적인 LDL 수용체 경로에 직접 관여하지 않는다는 것을 시사합니다. 이는 대부분의 콜레스테롤 강하제가 LDL 수용체를 통해 작용하므로, ANGPTL3가 이러한 약물 adequately 반응하지 않는 환자에게 대안적인 접근법을 제공한다는 점에서 중요합니다.

ANGPTL3에 대한 유전적 증거

인간에서의 완전한 ANGPTL3 결핍은 드물지만 매우 시사적입니다. 이는 세 가지 주요 지질의 수준이 극적으로 감소하는 가족성 복합 저지질혈증이라는 상태를 유발합니다:

• 중성지방이 62% 감소
• LDL 콜레스테롤이 48% 감소
• HDL 콜레스테롤이 46% 감소

기능 상실 돌연변이를 두 개 가진 사람들은 비보유자에 비해 더 높은 LPL 활성, 낮은 유리 지방산 및 증가된 인슐린 감수성을 가지고 있습니다. Dewey와 동료들의 연구에 따르면 246명의 이형접합 보유자(돌연변이 하나 보유)는 58,089명의 비보유자와 비교하여 중성지방이 27% 낮고, LDL 콜레스테롤이 9% 낮으며, HDL 콜레스테롤은 변화가 없고 관상동맥 질환 위험이 41% 감소했습니다. 21가지 다른 기능 상실 변이를 포함하는 19개 연구의 메타분석은 관상동맥 질환 위험이 34% 낮음을 발견했습니다.

ANGPTL3를 표적으로 하는 약물

ANGPTL3를 표적으로 하는 두 가지 유형의 약물이 초기 개발 단계에 있습니다: 혈류에서 단백질을 차단하는 단클론 항체와 간에서 처음부터 이를 생산하지 못하도록 차단하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드입니다. 이러한 접근 방식은 서로 다른 결과를 낳을 수 있는데, 항체는 혈액 내 순환 단백질만 중화하는 반면, ASO는 세포 내 잠재적 기능도 차단하기 때문입니다.

에바낙주맙(단클론 항체): 경증 고중성지방혈증 또는 상승된 LDL 콜레스테롤(100 mg/dL 이상)이 있는 건강한 성인에서 20 mg/kg의 단일 정맥 주사 투여 후 감소된 수치:

• 중성지방 50%
• LDL 콜레스테롤 23%
• HDL 콜레스테롤 최대 18%(대조군 대비 15일 후)

개방형 연구에서 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(출생 시부터 극도로 높은 LDL을 유발하는 중증 유전 질환)이 있는 환자 9명이 에바낙주맙을 투여받아 중성지방 47%, LDL 콜레스테롤 49%, HDL 콜레스테롤 36%의 평균 감소를 달성했습니다. 이는 이 약물이 기능성 LDL 수용체가 없는 환자에서도 효과적임을 입증합니다. 현재 2상 임상시험에서는 최대량 스타틴 요법에도 불구하고 고콜레스테롤혈증이 지속되는 이형접합 FH 환자 및 급성 췌장염 위험이 있는 환자를 모집하고 있습니다.

IONIS-ANGPTL3-LRX(안티센스 올리고뉴클레오타이드): 고중성지방혈증이 있는 건강한 자원봉사자를 대상으로 한 1상 임상시험에서 주 60 mg 투여 결과 다음과 같은 감소가 관찰되었습니다:

• ANGPTL3 단백질 85%
• 중성지방 50%
• LDL 콜레스테롤 33%
• HDL 콜레스테롤 27%

2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 2상 임상시험은 2019년 4월에 완료되었으며, 결과는 기다려지고 있습니다. 전반적으로 두 접근 방식 모두 매우 효과적이며, 최고 용량에서는 ANGPTL3 결핍으로 태어난 사람들의 지질 프로필을 사실상 재현합니다.

오메가-3 지방산: 생기유의 진화하는 역할

오메가-3 지방산의 종류

현재 중증 고중성지방혈증(중성지방 500 mg/dL 이상) 치료용으로 FDA 승인을 받은 오메가-3 지방산(OM3FA) 보충제는 세 가지입니다. 수년간의 연구에서 심혈관 이점에 대해 결정적인 결론이 나오지 않았음에도 불구하고, 오메가-3는 여전히 심장 보호 효과가 있는 것으로 간주됩니다. 현재 연구는 가장 효과적인 용량, 지방산 조합 및 최적의 흡수를 위한 화학적 제형 찾는 데 집중되어 있습니다.

기름진 생선에 주로 함유된 오메가-3 지방산은 다음과 같습니다:

• EPA(에이코사펜타엔산): 가장 많이 연구되었으며, 염증을 감소시키고 콜레스테롤 결정 형성을 억제하며 유해한 지단백질의 산화 성질을 낮추고 플라크 안정성을 증가시킵니다.
• DHA(도코사헥사엔산): EPA와 함께 중성지방을 감소시키며 LDL 및 HDL 콜레스테롤에 다양한 영향을 미칩니다.
• DPA(도코사펜타엔산): DHA와 EPA로 전환될 수 있으며, 쥐에서 심장 건강과 지질 대사에 유익한 효과가 있지만, 순수 DPA는 비싸고 구하기 어렵기 때문에 연구가 덜 진행되었습니다.

중증 고중성지방혈증 치료를 위해 FDA 승인된 오메가-3 처방약 세 가지가 존재합니다:

1. OM3FA 에틸 에스테르(Lovaza/Omtryg): EPA와 DHA를 모두 함유하며, 중성지방을 약 45% 감소시킵니다
2. 이코사펜트 에틸(Vascepa): EPA만 함유하고 있으며, 중성지방을 18–27% 감소시킵니다.
3. 오메가-3 카르복실산(Epanova): EPA, DHA, DPA의 혼합물을 함유하며, 중성지방을 약 31% 감소시킵니다

심혈관 결과에 관한 연구 결과

오메가-3와 심혈관 결과에 대한 증거는 오랫동안 실망스러웠습니다. 77,917명의 참가자를 대상으로 한 대규모 메타분석, ASCEND 연구(당뇨병 환자 15,000명 이상), 그리고 VITAL 연구(25,000명 이상의 참가자가 참여한 일차 예방 시험) 모두 오메가-3 보충제에서 주요 심혈관 이점을 보여주지 못했습니다.

그런데 놀라운 REDUCE-IT 시험이 등장했습니다. 이 연구는 스타틴 요법과 함께 매일 Vascepa(icosapent ethyl) 4g을 복용한 환자들에서 심혈관 사망률이 25% 감소했음을 보여주었습니다. 1년 후, 이 약은 혈장 중성지방을 18% 낮추었고, LDL 콜레스테롤은 단지 3%만 증가했습니다.

이러한 발견에 따라 미국당뇨병협회는 '당뇨병의 의료 관리 표준'을 업데이트하고, 심혈관 위험을 줄이기 위해 ASCVD가 있는 당뇨병 환자 또는 스타틴 복용 중 중성지방이 높은 환자에게 Vascepa를 권장합니다. 중요한 점은 이 성공의 분자적 이유가 아직 명확하지 않으며, 단순히 중성지방을 낮우는 것을 넘어서는 것일 가능성이 높다는 것입니다.

진행 중인 연구

단기 EVAPORATE 시험은 중성지방이 높은(200–499 mg/dL) 스타틴 치료 환자 80명에서 Vascepa를 평가하고 있으며, 9–18개월 동안 저감쇠 플라크 부피(위험한 동맥 플라크의 지표)의 진행을 추적합니다. 서로 다른 오메가-3 제형과 용량(하루 1.8–4g)을 사용하는 여러 장기 시험도 진행 중입니다:

• STRENGTH: 중성지방이 180 mg/dL 이상인 스타틴 환자에서 오메가-3 카르복실산 테스트
• RESPECT-EPA: 안정된 관상동맥 질환이 있는 환자에서 EPA 테스트
• OMEMI: 심장마비를 생존한 환자에서 오메가-3 테스트

첫 번째 장기 시험은 2020년에 완료될 것으로 예상됩니다. 또한 EPA와 DPA를 함유한 MAT9001은 중증 고중성지방혈증에 대해 Phase II 시험 중이며, Vascepa와의 비교 데이터는 2020년 말까지 예상됩니다.

미래 전망: 앞으로의 과제

많은 환자들에게 스타틴—and possibly ezetimibe and bile-acid sequestrants—을 통한 LDL 콜레스테롤 감소는 심혈관 위험을 제거하기에 충분하지 않습니다. PCSK9 억제를 통해 추가적인 LDL 감소가 가능하지만, 현재 승인된 단클론 항체의 높은 비용은 광범위한 사용을 제한합니다. LIB003과 같은 siRNA 기반 약물이나 PCSK9에 대한 ASO(SPC5001)를 포함한 여러 대안이 미래에 relief을 제공할 수 있습니다. 또 다른 실험적 약물인 Bempedoic acid(현재 FDA 승인을 기다리고 있음)는 LDL 콜레스테롤을 최대 21%까지 낮출 수 있으며, 스타틴 위에 더 저렴한 옵션을 제공할 수 있습니다.

HDL 콜레스테롤을 표적으로 하는 치료의 실패는 Lp(a)와 중성지방이 풍부한 지단백질을 치료하는 것으로 초점을 이동시켰습니다. Lp(a)와 중성지방이 인과적 위험 인자임을 지지하는 최근의 유전적 증거, 그리고 단클론 항체와 안티센스 기술의 발전은 잔여 심혈관 위험에 대한 새로운 치료법 개발에서 주요 진전을 이끌었습니다.

주요 과제가 남아 있습니다. apoC-III에 대한 ASO가 LDL 콜레스테롤을 증가시킨다는 초기 우려는 새로운 세대 제형으로 해결된 것으로 보이지만, 낮은 혈소판 수(혈소판감소증)의 위험은 여전히 해결해야 합니다. 주목할 점은 이 부작용이 ASO 기술이 아닌 apoC-III 자체와 관련되어 있다는 것입니다. ANGPTL3 표적화 후 관찰된 HDL 콜레스테롤 감소는 인간 유전학에 따라 예상되었으며, 중요한 점은 유전적 데이터가 이 HDL 감소에도 불구하고 심장병 위험이 감소했음을 보여준다는 것입니다.

ASO와 단클론 항체는 일부 환자가 불편해하는 피하 주사 또는 정맥 투여가 필요합니다. 그러나 이러한 주사 치료는 매일의 경구 약물, 특히 매일의 알약 복용 순응도에 어려움을 겪는 환자들에게 일정한 이점을 제공합니다.

연구 한계

이 리뷰 기사는 초기 단계 연구를 요약한 것이며, 몇 가지 중요한 주의 사항이 적용됩니다. 첫째, 논의된 대부분의 약물은 아직 Phase I, II 또는 초기 Phase III 시험 중입니다—즉, Lp(a), apoC-III 또는 ANGPTL3를 낮추는 것이 실제로 심장마비와 뇌졸중을 줄이는지로 아직 알 수 없습니다. 이러한 표적을 낮추는 유전적 변이와 감소된 위험 사이의 상관관계는 고무적이지만, 생물학은 항상 유전적 예측과 정확히 일치하지는 않습니다.

둘째, Lp(a) 감소와 LDL 감소를 비교한 추정치는 직접적인 임상시험이 아닌 유전역학적 연구에 기반하며, Lp(a)의 실제 콜레스테롤 함량은 측정되지 않고 추정됩니다. 셋째, 여러 약물은 중대한 부작용을 유발합니다—Volanesorsen의 LDL 상승 효과 및 혈소판감소증 위험과 같은 부작용은 임상적 유용성을 제한할 수 있습니다. 마지막으로 논의된 진행 중인 시험들(BROADEN, APPROACH Open Label, REDUCE-IT, EVAPORATE, STRENGTH, RESPECT-EPA, OMEMI)은 2019년부터 2020년 및 그 이후까지 완료 예정일 범위를 가지며, 그들의 결과는 여기에 요약된 결론을 바꿀 수 있습니다.

환자를 위한 권고사항

심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증 또는 조기 심장발작의 가족력이 있는 경우, 이 연구에서 얻은 주요 시사점은 다음과 같습니다:

1. 수치를 파악하십시오. 표준 콜레스테롤 검사들은 항상 Lp(a)를 측정하지는 않습니다. 설명할 수 없는 심장 질환, 가족력 또는 젊은 나이에 스텐트 삽입이나 우회술을 받은 적이 있다면 의사와 상담하여 Lp(a) 수치를 확인해 보십시오. 50 mg/dL 이상의 수치는 상승된 것으로 간주됩니다.
2. 스타틴을 계속 복용하십시오. 스타틴은 치료의 기초를 이루며, LDL을 38.7 mg/dL 낮출 때마다 심장발작과 뇌졸중을 약 23% 감소시킵니다. 새로운 치료제가 개발되고 있다는 이유로 중단하지 마십시오—이들은 대체제가 아닌 보조제입니다.
3. 스타틴으로 충분하지 않다면 PCSK9 억제제를 문의하십시오. 매우 높은 위험군에 속하며 최대량 스타틴 요법에도 불구하고 LDL 콜레스테롤이 목표치보다 높게 유지된다면, PCSK9 억제제는 LDL을 추가로 51% 감소시키고 심혈관 위험을 15% 줄일 수 있습니다.
4. 의사와 중성지방 관리에 대해 논의하십시오. 상승된 중성지방(500 mg/dL 이상)은 췌장염 및 심장 질환의 위험을 증가시킵니다. 높은 중성지방과 확립된 심장 질환 또는 당뇨병이 있다면 처방전 기반 오메가-3 지방산, 특히 REDUCE-IT 시험에서 심혈관 사망률을 25% 감소시킨 것으로 나타난 이코사펜트 에틸(Vascepa)에 대해 문의하십시오.
5. 심장 보호를 위해 시중 판매용 피쉬오일에 의존하지 마십시오. 혜택을 보인 연구들은 하루 4그램의 용량으로 처방전 강도, FDA 승인 오메가-3 제품을 사용했으며, 이는 일반적인 보충제보다 훨씬 높은 용량입니다.
6. 생활습관이 여전히 중요함을 기억하십시오. Lp(a)는 주로 유전적이지만, 중성지방은 식이요법, 운동 및 체중 감량에 반응합니다. 설탕과 정제 탄수화물을 줄이고, 알코올을 제한하며, 신체 활동을 증가시키면 중성지방을 의미 있게 낮출 수 있습니다.
7. 신속한 치료법에 대해 정보를 유지하십시오. Lp(a)(예: AKCEA-APO(a)-LRX), apoC-III 및 ANGPTL3를 표적으로 하는 약물들은 시험에서 표적을 50–92% 감소시키는 등 매우 유망하지만, 아직 일상적인 사용을 위해 FDA 승인되지 않았습니다. 이러한 약물들이 실제로 심장발작과 뇌졸중을 예방하는지 결정할 진행 중인 Phase III 결과 시험의 결과를 주목하십시오.

자주 묻는 질문

리포단백질(a)이란 무엇이며, 왜 그것에 대해 걱정해야 합니까?

리포단백질(a), 또는 Lp(a)는 추가 단백질이 부착된 LDL 콜레스테롤과 유사한 입자입니다. 당신의 Lp(a) 수치는 주로 유전적이며 식이요법에 거의 영향을 받지 않습니다. 높은 Lp(a)는 LDL이 조절되어 있더라도 증가된 심혈관 위험과 연관됩니다. 50 mg/dL 이상의 수치는 상승된 것으로 간주됩니다.

이미 스타틴을 복용 중이라면 중성지방에 대해 걱정할 필요가 없습니까?

네. 스타틴은 LDL 콜레스테롤을 효과적으로 낮추지만, 많은 환자들에게 여전히 상승된 중성지방이 남아 있으며, 이는 심장 질환에 대한 독립적인 인과적 위험 요인입니다. 식이요법, 운동 및 가능한 경우 처방전 기반 오메가-3를 통해 중성지방을 관리하면 위험을 추가로 줄일 수 있지만, 항상 의사와 상의하십시오.

높은 Lp(a)를 위해 개발 중인 새로운 실험적 약물들은 무엇입니까?

안티센스 올리고뉴클레오타이드라고 불리는 실험적 약물들은 간에서 apo(a) 단백질을 만드는 것을 차단합니다. 임상 시험에서 이러한 약물 중 하나는 Phase I 연구에서 Lp(a)를 최대 92%까지 감소시켰으며, 대부분의 환자가 Phase II 시험에서 목표 수치에 도달했습니다. 그러나 이러한 약물들은 아직 FDA 승인되지 않았으며, 장기적 결과 연구가 여전히 필요합니다.

apoC-III란 무엇이며, 왜 그것을 차단하면 중성지방이 감소합니까?

ApoC-III는 지방을 분해하는 효소를 억제하고 간에서 지방 입자의 생산을 증가시킴으로써 중성지방 수치를 높이는 단백질입니다. apoC-III를 감소시키는 유전적 돌연변이가 있는 사람들은 더 낮은 중성지방과 더 낮은 심장 질환 위험을 가집니다. apoC-III를 표적으로 하는 실험적 약물들은 극적인 중성지방 감소를 보였지만, 안전성 우려가 남아 있습니다.

심장 질환 예방에서 오메가-3 지방산의 역할은 무엇입니까?

처방용 오메가-3는 매우 높은 중성지방에 대해 FDA 승인되었습니다. 대부분의 대규모 시험에서는 심혈관 이점이 입증되지 않았으나, REDUCE-IT 시험에서는 고위험 환자에서 icosapent ethyl을 하루 4그램 복용 시 심혈관 사망률이 25% 감소한 것으로 나타났습니다. 처방전 없이 구매할 수 있는 어유는 입증된 대안이 아니며, 연구들은 처방용 강도 제품을 사용했습니다.

콜레스테롤과 심장 위험에 대해 의사에게 어떤 질문을 해야 합니까?

Lp(a) 수치가 측정되었는지, 특히 설명할 수 없는 심장 질환이나 가족력이 있는 경우 확인하십시오. LDL이 여전히 높은 경우 PCSK9 억제제와 같은 비스타틴 약물이 적합한지 물어보십시오. 중성지방 수치가 500 mg/dL를 초과하는 경우 중성지방 관리에 대해 상담하십시오. 새로운 치료법은 대체제가 아닌 보조제이므로 스타틴은 계속 복용하십시오.

스타틴 치료에도 불구하고 Lp(a) 또는 중성지방이 높은 환자는 언제 두 번째 의견을 구해야 합니까?

스타틴 치료에도 불구하고 Lp(a) 또는 중성지방이 상승한 경우, 특히 확립된 심혈관 질환이나 조기 심장 발작의 가족력이 있는 경우 두 번째 의견이 유용합니다. 일반적인 콜레스테롤 검사에서는 Lp(a)를 종종 놓치므로, 전문가는 전체 지질 프로필을 평가하고 antisense oligonucleotides 또는 처방용 오메가-3와 같은 새로운 치료법에 대해 논의할 수 있습니다. 이러한 치료법은 아직 FDA 승인되지 않았으므로, 두 번째 의견은 임상 시험 자격 여부를 명확히 하거나 추가 관리가 필요한지 확인하는 데 도움이 됩니다. Diagnostic Detectives Network는 독립적인 전문가의 두 번째 의견을 제공합니다.

출처 정보

Original article title: The Future of Lipid-Lowering Therapy

Journal: Journal of Clinical Medicine, 2019, Volume 8, Article 1085; published 23 July 2019

DOI: 10.3390/jcm8071085

이 환자 친화적 기사는 동료 검토된 연구를 기반으로 합니다. 교육 목적으로 제공되며 의학적 조언을 대체하지 않습니다. 특정 의학적 상태와 치료 옵션에 대해서는 항상 의료 제공자와 상담하십시오.